抗腫瘤藥物肝損傷機(jī)理及防治演示文稿

抗腫瘤藥物肝損傷機(jī)理及防治演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)（優(yōu)選）抗腫瘤藥物肝損傷機(jī)理及防治當(dāng)前第2頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)3總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第3頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)CompanyLogo發(fā)生機(jī)制免疫介導(dǎo)代謝異常線粒體損傷(三步模型)肝損害當(dāng)前第4頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)免疫介導(dǎo)的肝損害藥物細(xì)胞毒及免疫復(fù)合物細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)激活介導(dǎo)當(dāng)前第5頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)代謝異常引起的肝損害藥物代謝酶的活性↓藥物原形和中間代謝產(chǎn)物↑破壞肝細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)直接毒性作用損傷肝細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞外漏干擾肝細(xì)胞內(nèi)的代謝過程導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積脂肪變性壞死遺傳多態(tài)性肝損傷當(dāng)前第6頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)初始損傷活性代謝產(chǎn)物通過廣泛的機(jī)制引起細(xì)胞應(yīng)激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.與酶、脂類、核酸和其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)底物的積累造成繼發(fā)毒性致肝細(xì)胞損傷結(jié)果線粒體損傷當(dāng)前第7頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白嚴(yán)重細(xì)胞應(yīng)激激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路

死亡受體放大通路間接引起特定的免疫反應(yīng)激活MPT溶酶體通透性增加輕度細(xì)胞應(yīng)激線粒體通透性轉(zhuǎn)換(MPT)當(dāng)前第8頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)MPT允許大量涌入的質(zhì)子通過線粒體內(nèi)膜，終止線粒體ATP的合成內(nèi)膜中釋放細(xì)胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質(zhì)進(jìn)人細(xì)胞質(zhì)線粒體ATP耗竭引起線粒體基質(zhì)擴(kuò)張和外膜通透性增加細(xì)胞壞死或凋亡損害線粒體功能和能源生產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或細(xì)胞壞死當(dāng)前第9頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)10總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第10頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞壞死臨床表現(xiàn)輕者表現(xiàn)重者癥狀類似于病毒性肝炎類似于急性肝炎中間毒性產(chǎn)物肝細(xì)胞壞死與蛋白質(zhì)結(jié)合自身免疫性肝細(xì)胞損傷轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶↑惡心、嘔吐、上腹疼痛、黃疸當(dāng)前第11頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞腫大,胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明（稱胞漿疏松化）當(dāng)前第12頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)進(jìn)一步發(fā)展,肝細(xì)胞腫大呈球形,胞漿幾乎透明,稱氣球樣變當(dāng)前第13頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞壞死高度氣球樣變的肝細(xì)胞最終可發(fā)生溶解壞死當(dāng)前第14頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)實(shí)驗(yàn)研究

葉明霞[1]等報(bào)道環(huán)磷酰胺可致小鼠肝組織廣泛性的中重度水變性、肝竇受擠壓、結(jié)構(gòu)不清、灶狀壞死,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。[1]葉明霞,陶迎紅,周順長(zhǎng).環(huán)磷酰胺致BALB/c小鼠肝損傷的組織學(xué)研究[J].實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué),2008,25(2):7-9.當(dāng)前第15頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)新型鉑類化合物L(fēng)LC-0601與順鉑對(duì)SD大鼠的肝毒性

新型鉑類化合物L(fēng)LC-060170mg/kg、順鉑2mg/kg對(duì)大鼠尾靜脈注射(連續(xù)2天間隔5天,6次)大鼠肝病理組織學(xué)均出現(xiàn)不同程度肝細(xì)胞點(diǎn)灶狀壞死，肝竇內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。[2]王振宇等.新型鉑類化合物L(fēng)LC-0601與順鉑對(duì)SD大鼠的肝毒性[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2011年8月第25卷第4期新研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第16頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞脂肪變性

對(duì)于病因明確的膽汁淤積,因肝細(xì)胞內(nèi)充滿脂肪小泡血清轉(zhuǎn)氨酶升高肝區(qū)脹痛或伴有惡心、嘔吐、疲勞等肝細(xì)胞脂肪變性是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的堆積而引起肝細(xì)胞的壞死病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)當(dāng)前第17頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝細(xì)胞充滿脂質(zhì)，呈空泡狀當(dāng)前第18頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝小葉中央靜脈周圍大部分肝

細(xì)胞排列不規(guī)律，呈空泡狀，胞核被擠至一側(cè)。當(dāng)前第19頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)對(duì)荷瘤小鼠腹腔注射藥物紫杉醇4mg/(kg·d)和環(huán)磷酰胺30mg/(kg·d)肝組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)為脂肪變性連續(xù)5d,停藥后7d,取病理觀察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2004,27(3):17-18.20當(dāng)前第20頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)損傷引起毛細(xì)膽管小葉間膽管膽汁淤積膽汁淤積

堿性磷酸酶臨床表現(xiàn)化療藥物可引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)的細(xì)胞器的損傷,損害毛細(xì)膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起膽汁淤積。當(dāng)前第21頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第22頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)Robinson等報(bào)道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他濱引起的膽汁阻塞導(dǎo)致當(dāng)前第23頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝血管損害血管損害臨床表現(xiàn)病變部位發(fā)病機(jī)制肝靜脈的末梢血管或小葉中央靜脈右上腹痛、門靜脈高壓和腹水化療藥物引起的肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損害導(dǎo)致靜脈硬化和血栓形成不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動(dòng)脈灌注化療時(shí)更易引起當(dāng)前第24頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)肝中央靜脈及肝竇明顯擴(kuò)張,肝細(xì)胞萎縮,肝細(xì)胞索變窄甚至離斷當(dāng)前第25頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)淤血以中央靜脈為中心。中央靜脈及其周圍的肝竇明顯擴(kuò)張，充滿紅細(xì)胞。有的淤血區(qū)連成淤血帶。小葉中央?yún)^(qū)的肝細(xì)胞萎縮、消失，致使肝細(xì)胞索稀疏、離散、紊亂。當(dāng)前第26頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)27總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第27頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)CompanyLogo常用抗腫瘤藥物烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物來(lái)源其他分5類肝臟功能損害當(dāng)前第28頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)CompanyLogo主要藥物其他抗腫瘤藥植物來(lái)源的抗腫瘤藥抗腫瘤抗生素類抗代謝藥烷化劑環(huán)磷酰胺可致轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)吡柔比星有時(shí)會(huì)引起肝功能異常，但不嚴(yán)重放線菌素D可產(chǎn)生肝腫大及肝功能異常。少數(shù)患者接受大劑量絲裂霉素C治療后，出現(xiàn)肝靜脈阻塞綜合征，表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及腹水等。當(dāng)前第29頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)30總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點(diǎn)常用抗腫瘤藥物診斷標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機(jī)制當(dāng)前第30頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)臨床分型ALT＞2～3倍ULN或結(jié)合膽紅素＞2倍ULN或AST、ALP、總膽紅素升高(其中一項(xiàng)必須＞2倍ULN)特征肝損傷型肝細(xì)胞型膽汁淤積型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正?；駻LT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍數(shù)表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之間當(dāng)前第31頁(yè)\共有34頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)凡具備上述①加上②～⑦條中任意兩項(xiàng)即可考慮診斷為抗腫瘤藥物引起的肝損害診斷淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹和瘙癢等過敏現(xiàn)象肝損害大多出現(xiàn)在用藥1～4周內(nèi)肝炎標(biāo)志物陰性周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞＞6%肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象再次給藥后又發(fā)生肝損害符合以下條件時(shí)，認(rèn)為化療藥性肝損害的可能性較大：化療前無(wú)基礎(chǔ)疾病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化指標(biāo)異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重。當(dāng)前第32頁(yè)\共有34頁(yè)\編于