神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病多系統(tǒng)萎縮

歷史背景HistoricalbackgroundDejerine&Thomas(1900)報道兩例散發(fā)性O(shè)PCA：進(jìn)行性小腦變性伴帕金森綜合征。

(NouvIconogrSalpet1900;13:330）Shy&Drager(1960)報道1例特發(fā)性直立性低血壓患者的臨床病理：直立性低血壓伴性功能減退、尿失禁、便秘、無汗、虹膜萎縮、眼外肌麻痹、強(qiáng)直、震顫、聯(lián)帶動作消失、束顫、遠(yuǎn)端肌萎縮。

脊髓、延髓、橋腦、中腦、小腦、基底節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)變性。(ArchNeurol1960;2:511)vanderEecken&Adams(1961)報道STN。

(JNeuropatholExpNeurol1960;19:159,PsychiatrNeurol1964;142:219）當(dāng)前第1頁\共有66頁\編于星期四\20點

由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出MSA。

Whatisneededisageneraltermtocoverthiscollectionofover-lappingprogressivepresenilemultisystemdegenerations.Asthecausesofthisgroupofconditionsarestillunknown.Sucageneraltermwouldmerelybeatemporarypracticalconvenience….Whatwewishtoavoidisthemultiplicationofnamesfor“diseaseentities”whichinfactaremerelytheexpressionsofneuronalatrophyinavarietyofoverlappingcombinations.Wethereforeproposetousethetermmultiplesystematrophytocoverthewholegroup.

(JNeurolNeurosurgPsychiatry1969;32:28)當(dāng)前第2頁\共有66頁\編于星期四\20點

患病率和發(fā)病率Prevalence&Incidence缺乏可靠資料，因誤診率高。Gilman在PD專病門診中的10%-20%。帕金森病腦庫中的腦MSA占8-12%。(Quinn&Wenning1996;Rajputetal1991)根據(jù)帕金森病年發(fā)病率20/10萬，患病率187/10萬，推測許多病人未被診斷為MSA。(Kurland1958)當(dāng)前第3頁\共有66頁\編于星期四\20點

多系統(tǒng)萎縮特發(fā)性直立性低血壓(Shy-Dragersyndrome，SDS)橄欖橋腦小腦萎縮(olivo-ponto-cerebellaratrophy，OPCA)紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigraldegeneration，SND)由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出當(dāng)前第4頁\共有66頁\編于星期四\20點多系統(tǒng)萎縮一組原因未明的神經(jīng)系統(tǒng)多部位進(jìn)行性萎縮的變性疾病。當(dāng)前第5頁\共有66頁\編于星期四\20點多系統(tǒng)萎縮的病理主要累及殼核、尾狀核、外側(cè)蒼白球、黑質(zhì)、藍(lán)斑、下橄欖核、小腦、橋腦及脊髓中間外側(cè)柱等區(qū)的神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增生。組織病理學(xué)三大特點：膠質(zhì)細(xì)胞漿內(nèi)和核內(nèi)包涵體；神經(jīng)細(xì)胞漿內(nèi)和核內(nèi)包涵體；神經(jīng)氈絲（NT）。膠質(zhì)細(xì)胞漿內(nèi)包涵體是MSA中高度特征性病理改變，是SND、OPCA和SDS共同的特點。包涵體出現(xiàn)在少突膠質(zhì)細(xì)胞漿內(nèi)，能被對NFT敏感的銀染色法顯示，表現(xiàn)為火焰狀和鐮刀狀，表面上與NFTS相類似。電鏡下，包涵體由隨機(jī)排列的微小管，或者微絲構(gòu)成，同時存在直徑20～40nm的顆粒狀物質(zhì)。

當(dāng)前第6頁\共有66頁\編于星期四\20點

神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)包涵體存在于橋腦神經(jīng)核、腦蓋、丘腦下核、弓形核、下腳、杏仁核、海馬、齒狀筋膜、黑質(zhì)、前橄欖核和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。這種包涵體具有嗜銀性，為園形或微絲狀結(jié)構(gòu)。對遍在蛋白有免疫反應(yīng)。電鏡下為網(wǎng)格狀的顆粒相關(guān)微絲，直徑18～

28nm，與膠質(zhì)細(xì)胞漿內(nèi)包涵體相似。在MSA的病變區(qū)，可看到類似于AD中的神經(jīng)氈絲，這種神經(jīng)軸突的變性與AD中的不同，他們與Tau蛋白無免疫反應(yīng)，而對遍在蛋白有免疫反應(yīng)。多系統(tǒng)萎縮的病理當(dāng)前第7頁\共有66頁\編于星期四\20點MSA的病理胞漿內(nèi)少突神經(jīng)膠質(zhì)包涵體Tau免疫組化Ubiquitin免疫組化當(dāng)前第8頁\共有66頁\編于星期四\20點多系統(tǒng)萎縮MRI質(zhì)子密度像示中間縫、橋腦橫向纖維的腦干信號增加，被蓋部、錐體束和小腦上腳的腦干正常當(dāng)前第9頁\共有66頁\編于星期四\20點多系統(tǒng)萎縮臨床特點隱匿起病，緩慢進(jìn)展；癥狀相似但各有側(cè)重；主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體系癥狀等；缺乏有效治療措施；預(yù)后不佳，多數(shù)患者在起病6.2~9.5年后死亡，死因多為肺部感染、全身衰竭。

當(dāng)前第10頁\共有66頁\編于星期四\20點

多系統(tǒng)萎縮三種疾病的臨床特點比較當(dāng)前第11頁\共有66頁\編于星期四\20點

ICA：idiopathiccerebellarataxiaPAF：pureautonomicfailureMSA的癥狀和體征之間的重疊當(dāng)前第12頁\共有66頁\編于星期四\20點

MSA與帕金森病的鑒別MSA較PD進(jìn)展更快；MSA多為雙側(cè)對稱起病，而PD為單側(cè)起??；MSA患者左旋多巴治療多無效，PD患者對左旋多巴反應(yīng)良好；MSA患者多早期即有括約肌功能障礙，PD患者多在晚期出現(xiàn)。當(dāng)前第13頁\共有66頁\編于星期四\20點特發(fā)性直立性低血壓

（Shy-Drager綜合征）當(dāng)前第14頁\共有66頁\編于星期四\20點Shy-Drager綜合征Shy-Drager綜合征(SDS)由Shy&Drager(1960)首先報道。是一種少見的以進(jìn)行性自主神經(jīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，常伴錐體外系損害和/或小腦、腦干損害癥狀，亦可伴錐體束征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)多系統(tǒng)變性疾病。現(xiàn)主張將該病直接定義為Shy-Drager綜合征或神經(jīng)源性直立性低血壓，它屬于MSAⅡ型。當(dāng)前第15頁\共有66頁\編于星期四\20點依據(jù)Shy-Drager綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同癥狀，在臨床上可分為兩種類型：有共濟(jì)失調(diào)、錐體束征表現(xiàn)者稱為OPCA型；有肌強(qiáng)直、步行障礙表現(xiàn)者稱為帕金森型，其早期表現(xiàn)尤其像PD。分類當(dāng)前第16頁\共有66頁\編于星期四\20點目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性變性疾病。發(fā)病可能與DNA修復(fù)能力下降有關(guān)。免疫遺傳學(xué)研究提示與HLA-AW32有關(guān)。有人提出Shy-Drager綜合征是一種遺傳易感性疾病。病因當(dāng)前第17頁\共有66頁\編于星期四\20點病理改變部位廣泛，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)多部位廣泛的神經(jīng)細(xì)胞變性、脫失和膠質(zhì)細(xì)胞增生。免疫組化及電鏡觀察在少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的細(xì)胞核、胞漿、突觸中存在嗜銀包涵體。包涵體在病變部位都存在，嚴(yán)重處尤多。神經(jīng)病理當(dāng)前第18頁\共有66頁\編于星期四\20點SDS的脊髓病理SDS患者，Luxolfastblue和HE染色示胸髓中間外側(cè)部的容量喪失，神經(jīng)元減少。正常人當(dāng)前第19頁\共有66頁\編于星期四\20點大多于中年后發(fā)病，男性多見。起病隱襲，逐漸進(jìn)展。男性病人多以陽痿為首發(fā)癥狀，女性病人多以閉經(jīng)或直立性眩暈或暈厥為首發(fā)癥狀。病程約為7~8年，最常見死因是吸入性肺炎和心律失常。臨床表現(xiàn)當(dāng)前第20頁\共有66頁\編于星期四\20點直立性低血壓

其它自主神經(jīng)癥狀軀體神經(jīng)癥狀臨床表現(xiàn)當(dāng)前第21頁\共有66頁\編于星期四\20點

臨床表現(xiàn)直立性低血壓：血壓臥位正常，站立下降，眩暈，視物模糊，一過性黑朦，甚至?xí)炟剩砂槌榇?，亦可發(fā)生猝倒。發(fā)作時無心率變化，也無昏厥病人所見的先兆癥狀，如蒼白、出汗、惡心等。歷時數(shù)秒或者1至2分鐘后恢復(fù)。胸腰段脊髓側(cè)角細(xì)胞變性所致。由于正常生理調(diào)節(jié)障礙，血漿中腎上腺素或者去甲腎上腺素沒有相應(yīng)增加，因而缺乏代償性的心率加速和周圍血管收縮，導(dǎo)致回心血量減少，心輸出量減少，腦灌注壓不足而發(fā)生暈厥。當(dāng)前第22頁\共有66頁\編于星期四\20點

其它自主神經(jīng)癥狀：

性功能減退：男性患者幾乎都有、陽痿；女性患者性感缺失、閉經(jīng)。括約肌功能障礙：尿頻、尿急、更多為尿失禁；或排尿費力、淋漓不盡，甚至尿潴留。便秘、腹瀉。發(fā)汗異常：起初多汗，以后少汗或無汗。皮膚溫度異常Horner征骶髓側(cè)角副交感神經(jīng)變性所致臨床表現(xiàn)當(dāng)前第23頁\共有66頁\編于星期四\20點

軀體神經(jīng)癥狀：

言語不清、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳鼾聲、夜間喘鳴步態(tài)不穩(wěn)、眼球震顫肢體乏力、腱反射亢進(jìn)、錐體束征帕金森癥精神癥狀及癡呆肌束震顫及肌肉萎縮

臨床表現(xiàn)當(dāng)前第24頁\共有66頁\編于星期四\20點

SDS自主神經(jīng)與非自主神經(jīng)表現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀

非自主神經(jīng)癥狀體位性低血壓強(qiáng)直竇性心率減低運動遲緩性功能降低震顫神經(jīng)元性膀胱語言障礙嚴(yán)重的便秘其它病理反射無汗情緒不穩(wěn)定口腔干燥Babinski征瞳孔調(diào)節(jié)異常共濟(jì)失調(diào)當(dāng)前第25頁\共有66頁\編于星期四\20點腦電圖、腦脊液等檢查均無特異性改變。MRI顯示殼核T2信號強(qiáng)度明顯降低，小腦和腦干萎縮。腦干誘發(fā)電位（BAEP）顯示Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-波峰間期延長，波Ⅴ幅度下降等。臥立位血壓測定：直立位收縮壓較臥位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，脈壓下降2.67Kpa（20mmHg），而無代償性心率加快有意義。肌電圖：肛門EMG異常。

輔助檢查

當(dāng)前第26頁\共有66頁\編于星期四\20點T2像(箭頭)示殼核區(qū)信號降低，右側(cè)顳葉萎縮，腦室擴(kuò)大。當(dāng)前第27頁\共有66頁\編于星期四\20點發(fā)汗試驗：患者仰臥，皮膚上涂一層含1.5%碘和

10%蓖麻油的淡碘酊液，待干后再涂上一層淀粉，然后通過環(huán)境加熱、口服乙酰水楊酸或肌注1%的毛果壇香堿1ml，不變色或變色較小的區(qū)域為交感神經(jīng)障礙。發(fā)汗試驗明顯異常提示有自主神經(jīng)功能受損，有診斷參考價值。冷壓實驗：雙手通常在浸入冷水中一分鐘內(nèi)即出現(xiàn)血壓升高，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)功能受損。

輔助檢查

當(dāng)前第28頁\共有66頁\編于星期四\20點依據(jù)中老年發(fā)病、隱襲起病、緩慢進(jìn)展、特征性的直立性低血壓，收縮壓較臥位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，伴有自主神經(jīng)障礙（陽萎、兩便障礙、無汗），帕金森癥、錐體束征、小腦功能受損等癥狀，診斷并不困難。診斷

當(dāng)前第29頁\共有66頁\編于星期四\20點當(dāng)出現(xiàn)下列前期癥狀時，也應(yīng)想到SDS的可能：反復(fù)發(fā)作體位性眩暈和暈厥。帕金森病患者對左旋多巴制劑反應(yīng)逐漸變差，而出現(xiàn)小便失禁或尿潴留。男性出現(xiàn)性功能減退。夜間睡眠性呼吸障礙；常有噩夢等。依據(jù)前期癥狀，結(jié)合臥立位血壓測定，MRI、發(fā)汗及冷壓試驗等輔助檢查，了解自主神經(jīng)受損的程度，即可作出診斷。當(dāng)前第30頁\共有66頁\編于星期四\20點OPCA：本病是MSA的一種類型，除有震顫、肌強(qiáng)直等錐體外系癥狀外，部分患者可出現(xiàn)膀胱功能障礙和精神癥狀，但主要表現(xiàn)為①下肢無力，蹣跚步態(tài)而致步行障礙為初發(fā)癥狀；②臨床檢查有小腦性共濟(jì)失調(diào)征，病變末期可產(chǎn)生言語不清和吞咽困難。SND：本病亦是MSA的一種類型，常伴有輕度共濟(jì)失調(diào)，偶可出現(xiàn)舞蹈運動、扭轉(zhuǎn)痙攣，錐體束或延髓癥狀等，病情進(jìn)展較快，通常在起病后的3-7年內(nèi)死亡，對左旋多巴制劑治療無效，MRI表現(xiàn)為T2殼核加權(quán)像高信號。鑒別診斷

當(dāng)前第31頁\共有66頁\編于星期四\20點鼓勵病人適量活動以促進(jìn)靜脈回流；避免使用鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和利尿劑；避免快速、突然的體位改變；取頭低足高臥位睡眠、穿緊身衫褲和彈力襪；增加鈉鹽攝入。治療當(dāng)前第32頁\共有66頁\編于星期四\20點控制直立性低血壓鹽酸去甲麻黃鹼，25mg，每日3-4次，口服；鹽酸哌甲酯（利他林）10-20mg，早、中午各服1次；

9-α氟氫可的松，0.1mg，每日2次，口服，有引起臥位高血壓的危險；

米多君（管通）是一種外周α-腎上腺素能受體激動劑，起始劑量2.5mg，每4h一次，以后逐漸增至每次5mg，每4h一次，口服，副作用有臥位高血壓、頭皮瘙癢、麻刺感、尿急等。其他藥物：咖啡因、吲哚美辛、二氫麥角鹼、心得靜，心得安，滅吐靈等。當(dāng)前第33頁\共有66頁\編于星期四\20點對于伴發(fā)震顫、肌強(qiáng)直等，則需要加用抗帕金森病藥物，但一般補(bǔ)充左旋多巴制劑效果欠佳，另由于多巴胺類藥物對血壓影響較大，故一般采用抗膽堿能藥物。有共濟(jì)失調(diào)癥狀者，在控制血壓后可予以體療。有小便淋漓者可用集尿器、氯酯醒、針灸等。對便秘者，可予大量纖維素飲食，服用輕瀉藥。當(dāng)前第34頁\共有66頁\編于星期四\20點紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigraldegeneration，SND)

當(dāng)前第35頁\共有66頁\編于星期四\20點紋狀體黑質(zhì)變性由Adams(1961)首先提出在臨床和病理學(xué)上具有小腦性共濟(jì)失調(diào)、帕金森綜合征和自主神經(jīng)系統(tǒng)損害。目前尚未發(fā)現(xiàn)該病具有遺傳性，亦缺乏流行病學(xué)資料。當(dāng)前第36頁\共有66頁\編于星期四\20點特征性病理變化是殼核萎縮、顏色變淡，嚴(yán)重的病例殼核出現(xiàn)許多篩孔。蒼白球、黑質(zhì)和藍(lán)斑的變化。70%以上患者有下橄欖核、腦橋核和小腦的Purkinje細(xì)胞等神經(jīng)元減少，腦橋臂萎縮。神經(jīng)病理當(dāng)前第37頁\共有66頁\編于星期四\20點SND的病理HE染色示紋狀體區(qū)在膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)含色素包涵體當(dāng)前第38頁\共有66頁\編于星期四\20點起病年齡45~70歲，平均62歲。病程3~8年，少數(shù)對于左旋多巴治療敏感的患者病程可達(dá)10年。起病隱襲，具有PD的某些臨床特點，但是發(fā)展速度較PD快。臨床表現(xiàn)當(dāng)前第39頁\共有66頁\編于星期四\20點震顫肌強(qiáng)直和運動遲緩?fù)萄屎驼Z言障礙自主神經(jīng)功能障礙小腦性共濟(jì)失調(diào)錐體束征當(dāng)前第40頁\共有66頁\編于星期四\20點常規(guī)血、尿、腦脊液檢查神經(jīng)電生理檢查影像學(xué)：

-MRI：T1像顯示殼核(以及整個豆?fàn)詈?萎縮，T2加權(quán)像顯示殼核信號降低，且降低程度與肌強(qiáng)直程度呈正相關(guān)。

-18F-Dopa-PET：除可見豆?fàn)詈朔派湫院怂財z取減少外，尾狀核的攝取也可明顯降低，這與PD不同。輔助檢查當(dāng)前第41頁\共有66頁\編于星期四\20點57歲健康人59歲SND患者，T1示雙側(cè)殼核體積縮小，側(cè)腦室輕度擴(kuò)大，大腦皮質(zhì)腦回增加，體積縮小。T2像示雙側(cè)殼核、尾狀核信號降低，沿殼核外界裂縫樣高密度。SND的影像學(xué)當(dāng)前第42頁\共有66頁\編于星期四\20點質(zhì)子像T2像63歲SND患者，表現(xiàn)為右側(cè)帕金森癥，為疾病早期，影像學(xué)顯示在左側(cè)殼核后外側(cè)部呈簿帶信號增強(qiáng)(左)和信號降低(右)SND的影像學(xué)當(dāng)前第43頁\共有66頁\編于星期四\20點57歲SND患者，殼核尤其在后外側(cè)部的信號明顯降低SND的影像學(xué)當(dāng)前第44頁\共有66頁\編于星期四\20點根據(jù)患者的肌強(qiáng)直，運動遲緩等帕金森綜合征，構(gòu)音障礙，結(jié)合患者對左旋多巴不敏感的特點，可以考慮本病，MRI示殼核明顯萎縮可做出臨床診斷。確診需要病理學(xué)檢查。需與PD、肝豆?fàn)詈俗冃浴PCA、進(jìn)行性核上性麻痹、Shy-Drager綜合征等疾病鑒別。診斷與鑒別診斷當(dāng)前第45頁\共有66頁\編于星期四\20點無有效治療方法主要為左旋多巴類藥物、多巴胺受體激動劑等，療效不佳。治療當(dāng)前第46頁\共有66頁\編于星期四\20點橄欖體橋腦小腦萎縮癥(olivopontocerebellaratrophy,OPCA)當(dāng)前第47頁\共有66頁\編于星期四\20點主要累及腦橋、小腦中腳、部分小腦皮質(zhì)和橄欖核的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。與Shy-Drager綜合征(SDS)、紋狀體黑質(zhì)變性(SND)合稱多系統(tǒng)萎縮(MSA)，其病因和發(fā)病機(jī)制至今未明。屬常染色體顯性或隱性遺傳病，多具有家族遺傳史，但散發(fā)病例亦不少見。臨床上多以小腦性共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀。OPCA當(dāng)前第48頁\共有66頁\編于星期四\20點Dejerrine(1900)首先描述一組OPCA病例。Greenfield將其分為遺傳型(Menzeltype)和散發(fā)型(Thomastype)兩種類型。在神經(jīng)病理學(xué)分型中，OPCA被歸類于脊髓小腦變性中。在臨床和遺傳學(xué)的分型中，OPCA被歸類于散發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)中。分型當(dāng)前第49頁\共有66頁\編于星期四\20點國內(nèi)根據(jù)OPCA的神經(jīng)病理學(xué)、臨床和遺傳學(xué)表現(xiàn)，將其分為下列幾種類型：

-Menzel型，常染色體顯性遺傳；

-Fickler-Winkler型，常染色體隱性遺傳；

-Schut-haymaker型，常染色體顯性遺傳；

-

伴有視網(wǎng)膜病變者，常染色體顯性遺傳；

-

伴有癡呆、眼肌麻痹、錐體外系體征者，常染色體顯性遺傳；

-

伴有癡呆、眼肌麻痹、錐體外系體征者，常染色體隱性遺傳和散發(fā)型病例。分型當(dāng)前第50頁\共有66頁\編于星期四\20點基因研究：基因位點有兩個：

-SCA-1：位于人6p22-23，D6S274和D6s89之間，編碼ataxin-1蛋白，功能不詳。

-SCA-2：位于人12q23-24.1，D12S84-D12S79

之間。免疫組化：蒲肯野細(xì)胞存在脂質(zhì)過氧化；谷氨酸脫氫酶缺乏。其他研究：細(xì)胞凋亡；神經(jīng)遞質(zhì)異常；能量代謝障礙。

病因及發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第51頁\共有66頁\編于星期四\20點最基本的病理改變?yōu)樵l(fā)性神經(jīng)元變性。病灶主要位于小腦及Essick胚胎細(xì)胞帶分化的區(qū)域，如腦橋、下橄欖、弓形核及橋延核等。主要表現(xiàn)為神經(jīng)元脫失、神經(jīng)纖維脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生。病理當(dāng)前第52頁\共有66頁\編于星期四\20點OPCA的病理ControlOPCAOPCAControl當(dāng)前第53頁\共有66頁\編于星期四\20點OPCA的病理浦肯野和顆粒細(xì)胞丟失伴Bergmann膠質(zhì)增生生物素(Biotin)染色示浦肯野和顆粒細(xì)胞丟失，箭頭示“魚雷”當(dāng)前第54頁\共有66頁\編于星期四\20點多于成年后發(fā)病，嬰兒型、少年型患者較為少見。發(fā)病年齡26~63歲，平均46.4歲左右，男性多于女性。FOPCA多以小腦性共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，而散發(fā)性O(shè)PCA(SOPCA)的首發(fā)癥狀也常為錐體外系癥狀或自主神經(jīng)功能障礙。臨床表現(xiàn)當(dāng)前第55頁\共有66頁\編于星期四\20點小腦癥狀群：為最常見的起始癥狀。小腦以外的癥狀多在疾病較晚期才出現(xiàn)。帕金森癥狀群：多在疾病較晚期出現(xiàn)，以肌強(qiáng)直及運動遲緩占優(yōu)勢，少部分患者以此為起始癥狀。不自主運動智能障礙錐體系體征當(dāng)前第56頁\共有66頁\編于星期四\20點脊髓及周圍神經(jīng)癥狀括約肌功能障礙眼部癥狀吞咽困難

呼吸運動障礙

睡眠障礙

嬰兒型或先天性O(shè)PCA

當(dāng)前第