口服藥物的吸收

口服藥物的吸收當前第1頁\共有70頁\編于星期日\20點本章內容第一節(jié)藥物的膜轉運與胃腸道吸收第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學因素第四節(jié)劑型因素對藥物吸收的影響第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設計第六節(jié)口服藥物吸收的評價方法當前第2頁\共有70頁\編于星期日\20點第一節(jié)藥物的膜轉運與胃腸道吸收膜結構與性質（熟悉）藥物的細胞膜轉運機制（掌握）胃腸道的結構與功能（熟悉）當前第3頁\共有70頁\編于星期日\20點重要概念膜轉運：物質通過生物膜的現(xiàn)象，藥物的體內過程伴隨著藥物的膜轉運口服吸收：藥物經(jīng)口服給藥，通過胃腸道粘膜、肝臟而進入體循環(huán)的過程。吸收是藥物產(chǎn)生療效的基礎。當前第4頁\共有70頁\編于星期日\20點（一）細胞膜液態(tài)鑲嵌模型一、生物膜的結構與性質1.基本結構：磷脂雙分子層2.蛋白質分子：嵌入磷脂層，與藥物可逆結合，藥物載體3.糖類：與脂質、蛋白共價結合形成糖脂、糖蛋白當前第5頁\共有70頁\編于星期日\20點（二）生物膜的重要性質

半透性：脂溶性藥物易通過，脂溶性小的藥物不易通過

流動性：脂質雙分子層可流動不對稱性：膜結構中蛋白質分布不對稱當前第6頁\共有70頁\編于星期日\20點（三）膜轉運途徑1.細胞通道轉運:多數(shù)藥物吸收的主要途徑2.細胞旁路轉運：水溶性小分子藥物當前第7頁\共有70頁\編于星期日\20點二、藥物的細胞膜轉運機制（掌握）被動轉運（單純擴散、膜孔轉運）載體媒介轉運（促進擴散、主動轉運）膜動轉運當前第8頁\共有70頁\編于星期日\20點

膜兩側的物質服從濃度梯度即從高濃度一側到低濃度一側的轉運方式。特點：①高濃度到低濃度②不消耗能量

③非解離型脂溶性藥物易通過此方式轉運④大多數(shù)藥物在消化道內的吸收方式（一）被動轉運(passivetransport)當前第9頁\共有70頁\編于星期日\20點被動轉運分為單純擴散和膜孔轉運1.單純擴散絕大多數(shù)有機弱酸和有機弱堿藥物在消化道內的吸收方式。透膜轉運受膜兩側濃度差限制服從Fick擴散定律

dC/dt=DAK/h(CGI-C)當前第10頁\共有70頁\編于星期日\20點2.膜孔轉運：水溶性小分子藥物的吸收通道。0.4-1nm貫穿細胞膜的含水微孔水、乙醇、尿素、糖類當前第11頁\共有70頁\編于星期日\20點1.促進擴散（易化擴散）

(1)概念：指一些物質在細胞膜載體蛋白的幫助下，以物質的濃度梯度為動力，而不需要代謝能量穿膜運輸方式。

(2)特點：高濃度到低濃度；不耗能；轉運快（二）載體媒介轉運(carrier-mediatedtransport)

藥物借助膜上的載體蛋白，透過生物膜被吸收的過程。帶電離子和分子量稍大的水溶性分子，采用該方式轉運。分為促進擴散和主動轉運兩種

當前第12頁\共有70頁\編于星期日\20點易化擴散示意圖載體是一些貫穿脂質雙層的整合蛋白。當它在溶質濃度高的一側與溶質結合后，即引起膜蛋白質的構象變化，把物質轉運到濃度低的另一側，然后與物質分離。轉運中載體蛋白質并不消耗，可以反復使用。許多重要的營養(yǎng)物質如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用該方式進行轉運。當前第13頁\共有70頁\編于星期日\20點

(1)概念：借助載體或酶促系統(tǒng)（如離子泵），藥物從膜低濃度一側向高濃度一側轉運，為主動轉運。

2.主動轉運(activetransport)(2)特點：①逆濃度梯度；②消耗能量；③受代謝抑制劑的影響；④飽和現(xiàn)象；⑤可用米氏方程來描述轉運速率。當前第14頁\共有70頁\編于星期日\20點吸收部位藥物濃度與主動及

被動吸收速率之間關系當前第15頁\共有70頁\編于星期日\20點在哺乳動物的細胞膜上普遍存在的離子泵，如鈉-鉀泵也稱Na＋-K＋-ATP酶。

其他生物泵：鈣泵(也稱Ca２＋-ATP酶)，轉運I-的碘泵，轉運H+的質子泵等

單糖、氨基酸、水溶性維生素、K+、Na+、有機弱酸、弱堿等離子型采用主動轉運。當前第16頁\共有70頁\編于星期日\20點1概念：指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外的轉運過程。

2特點：有出胞和入胞兩種；需要細胞提供能量；對蛋白質和多肽類等高分子藥物的吸收非常重要。（三）膜動轉運(pinocytosis)

膜蛋白可以介導水溶性小分子通過細胞膜，但它卻不能轉運大分子，如蛋白質、多聚核苷酸等。這些大分子物質乃至物質團塊需要借助于細胞膜的“運動”，以出胞或入胞的方式完成跨膜轉運。當前第17頁\共有70頁\編于星期日\20點出胞和入胞細胞外環(huán)境細胞質當前第18頁\共有70頁\編于星期日\20點

入胞是指細胞外大分子物質或物質團塊（如細菌、病毒、異物、大分子營養(yǎng)物質等）借助于與細胞膜形成吞噬泡或吞飲泡的方式進入細胞的過程，并分別稱為吞噬和胞飲偽足吞噬胞飲受體介導的入胞作用當前第19頁\共有70頁\編于星期日\20點

出胞是指細胞內大分子物質以分泌囊泡的形式排出細胞的過程。出胞主要見于細胞分泌活動，如內分泌細胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原顆粒、軸突末梢釋放神經(jīng)遞質分泌物調節(jié)因子刺激信號：激素、神經(jīng)遞質當前第20頁\共有70頁\編于星期日\20點轉運機制轉運載體機體能量濃度梯度轉運物質單純擴散————順有機弱酸或弱堿主動轉運++逆營養(yǎng)物質

促進擴散+——順營養(yǎng)物質膜動轉運——+逆大分子物質藥物通過生物膜的轉運方式當前第21頁\共有70頁\編于星期日\20點三、胃腸道的結構與功能特點

當前第22頁\共有70頁\編于星期日\20點(一)胃柱狀上皮細胞1.特點：有褶壁，但無絨毛；含有胃蛋白酶為主的酶類，鹽酸;pH為1.02.藥物吸收：藥物多被崩解、分散、溶解；吸收有限；弱酸性藥物易吸收，當前第23頁\共有70頁\編于星期日\20點(二)小腸

胃→十二指腸→空腸→回腸→大腸

1.特點：含環(huán)狀褶壁,絨毛,微絨毛,表面積很大。

2.藥物吸收：藥物的主要吸收部位,pH為5.0-7.0,弱堿性藥物吸收的理想環(huán)境。當前第24頁\共有70頁\編于星期日\20點小腸絨毛示意圖絨毛微絨毛當前第25頁\共有70頁\編于星期日\20點（三）大腸比小腸粗而短，有皺紋，但沒絨毛，藥物吸收有限。有直腸給藥和結腸定位給藥。當前第26頁\共有70頁\編于星期日\20點第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素（掌握）循環(huán)系統(tǒng)因素（掌握）疾病因素（掌握）當前第27頁\共有70頁\編于星期日\20點一．消化系統(tǒng)因素（一）胃腸液成分與性質１.消化道各段不同的pH環(huán)境影響弱酸性和弱堿性藥 物的吸收。胃小腸大腸pH為1.0左右，弱酸性藥物pH為5.0－7.0左右，弱堿性藥物pH為8.3－8.4主動轉運的藥物的吸收不受消化道pH變化的影響。當前第28頁\共有70頁\編于星期日\20點2.胃腸液中含有的其它成分影響藥物的吸收

(1)酶類：胃蛋白酶、胰蛋白酶能分解多肽及蛋白質物質。

(2)膽鹽：能增加難溶性藥物的溶解度。

(3)粘多糖-蛋白質復合物：與藥物結合而干擾藥物的吸收。

(4)不流動水層：是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障?？稍谥苿┲屑尤脒m量表面活性劑當前第29頁\共有70頁\編于星期日\20點（二）胃排空與胃空速率

1．概念：胃內容物從胃幽門排入十二指腸的過程。2.胃排空速率決定了藥物到達腸道的速度，對藥物的起效快慢、藥效強弱、持續(xù)時間有顯著影響。如V-B2當前第30頁\共有70頁\編于星期日\20點影響胃空速率的因素

(1)胃內容物體積、粘度和滲透壓

(2)食物的理化性質、組成

(3)藥物的性質當前第31頁\共有70頁\編于星期日\20點（三）腸內運行分節(jié)運動：是以環(huán)行肌為主的節(jié)律性收縮和舒張運動。分節(jié)運動的推進作用很小，它的作用在于使食糜與消化液充分混合，便于進行化學性消化，為吸收創(chuàng)造良好的條件。蠕動：使經(jīng)過分節(jié)運動作用的食糜向前推進一步，到達一個新腸段，再開始分節(jié)運動，可發(fā)生在小腸的任何部位，近端蠕動速度大于遠端。粘膜與絨毛的運動：由粘膜肌層收縮造成，利于藥物充分吸收。

腸運動可促進固體藥物的崩解分散，使腸液與藥物充分混合，利于吸收。當前第32頁\共有70頁\編于星期日\20點（四）食物的影響１.延緩或減少藥物的吸收影響胃空速率，增加粘度，吸收水分，藥物擴散速度減慢，從而延緩或減少吸收。（如對乙酰氨基酚）２.促進藥物的吸收脂肪類食物促進膽汁分泌，膽汁增加難溶性藥物的溶解。如灰黃霉素。改變胃排空速率和內容物pH值當前第33頁\共有70頁\編于星期日\20點（五）胃腸道代謝作用的影響

胃腸道內的腸道菌叢產(chǎn)生的酶和消化酶使藥物發(fā)生代謝降解而失活或產(chǎn)生活性。發(fā)生在腸道內、腸壁、腸細胞內等部位。當前第34頁\共有70頁\編于星期日\20點二、循環(huán)系統(tǒng)因素

（一）消化道周圍血流速度藥物經(jīng)消化道上皮細胞吸收后經(jīng)肝門靜脈進入體循環(huán)，然后經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉運到機體各部位。消化道周圍血流速度越大，藥物吸收越快。當前第35頁\共有70頁\編于星期日\20點（二）肝首過效應

１.什么叫肝首過效應？

胃腸道吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈吸收入肝后，受到肝藥酶的降解而失活，稱為肝首過效應。肝首過效應越大，藥物進入體循環(huán)越少。當前第36頁\共有70頁\編于星期日\20點毛細淋巴管管壁很薄，僅由一層內皮構成，內皮細胞之間有較大的間隙，基膜很薄或不存在。毛細淋巴管通透性較毛細血管大。一些不易經(jīng)毛細血管壁透入血液的大分子物質，如蛋白質、細菌和癌細胞等，都較易進入毛細淋巴管。（三）淋巴循環(huán)當前第37頁\共有70頁\編于星期日\20點藥物進入淋巴循環(huán)無肝首過效應。左鎖骨下靜脈當前第38頁\共有70頁\編于星期日\20點三、疾病因素腹瀉甲狀腺功能亢進或低下胃酸分泌異常門脈高壓當前第39頁\共有70頁\編于星期日\20點第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學因素pH分配學說（掌握）藥物溶出速率（掌握）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（掌握）當前第40頁\共有70頁\編于星期日\20點一、pH分配學說胃腸道內已溶解藥物的吸收受藥物解離狀態(tài)和脂溶性的影響。解離度油/水分配系數(shù)當前第41頁\共有70頁\編于星期日\20點1、解離度大多數(shù)藥物是有機弱酸或有機弱堿性藥物，在體液中部分解離藥物的pKa胃腸道的pH藥物的解離度藥物的吸收藥物的脂溶性當前第42頁\共有70頁\編于星期日\20點對弱酸和弱堿：

當pKa＝pH時，解離型和非解離型藥物各占一半。對弱酸性藥物：

在胃液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。對弱堿性藥物：

在腸液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。

實際上，藥物在小腸內的吸收比pH-分配假說所預測值要高很多。解離型藥物通過生物膜的含水小孔進行吸收是其重要吸收途徑。當前第43頁\共有70頁\編于星期日\20點脂溶性（油／水分配系數(shù)）大的未解離藥物才容易從生物膜吸收。脂溶性太強，藥物吸收速率下降。脂溶性相同的兩種藥物，分子量越小越容易通過。

2.脂溶性當前第44頁\共有70頁\編于星期日\20點綜上所述對于被動擴散方式:解離度脂溶性分子量但是，主動轉運藥物和通過細胞旁路轉運吸收的藥物，與藥物的脂溶性不相關。當前第45頁\共有70頁\編于星期日\20點二、藥物溶出速率對于口服藥物制劑，多數(shù)藥物只有形成分子狀態(tài)才能通過胃腸粘膜壁被吸收至血液發(fā)生治療作用。當藥物溶解至胃腸液中速度<胃腸吸收速度，則藥物溶出過程即成為吸收的限制步驟。

當前第46頁\共有70頁\編于星期日\20點1.相關概念崩解：指藥物溶散成碎粒的過程。溶出：藥物的溶解。溶出速率：一定條件下，單位時間藥物溶解的量。溶出度：指在固定的溶出介質中，藥物從固體制劑中溶出的速度和程度。當前第47頁\共有70頁\編于星期日\20點藥物固體藥物離子體液吸收部位的藥物體內藥物崩解溶出吸收溶出一般崩解比溶出和吸收快得多。2.崩解與溶出過程當前第48頁\共有70頁\編于星期日\20點3.影響溶出的藥物理化性質溶出過程：溶解與擴散P28圖2-9溶出速率描述Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS/h(Cs-C)溶解：Cs擴散：D、h當前第49頁\共有70頁\編于星期日\20點(1)藥物的溶解度溶解度大,溶出速度加快。影響藥物溶解度的因素：①pH值

弱酸性藥物:弱堿性藥物:弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加。弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低。當前第50頁\共有70頁\編于星期日\20點影響藥物溶解度的因素：②多晶型多晶形類型：無定型、亞穩(wěn)定型、穩(wěn)定型溶解度大?。悍€(wěn)定型較小，無定形較大，亞穩(wěn)定型介于兩者之間通常亞穩(wěn)定型常溫下較穩(wěn)定，藥物常制成此晶形。當前第51頁\共有70頁\編于星期日\20點案例：氯霉素棕櫚酸酯P30A型熔點較高（91~93℃），吸收不好，影響療效。B型熔點較低（86~87℃），吸收較好。藥典規(guī)定A型量不得大于10%當前第52頁\共有70頁\編于星期日\20點影響藥物溶解度的因素：③表面活性劑表面活性劑：膽汁成分（膽鹽、卵磷脂、甘油單油酸酯）表面活性劑：形成膠束，以增加難溶性成分的溶解度，最大可提高100倍難溶性成分：灰黃霉素、地高辛等當前第53頁\共有70頁\編于星期日\20點影響藥物溶解度的因素：④溶劑化物溶劑化物：藥物含有溶劑（水、乙醇等）而構成的結晶。水溶性：水合物<無水物<有機溶劑化物案例：氨芐青霉素無水物和三水合物比較，P31/32，圖2-11、2-12⑤溶出體積的影響：溶出體積增加，溶出液中藥物濃度降低，濃度差增加，提高溶出速率當前第54頁\共有70頁\編于星期日\20點(2)藥物的擴散藥物粒徑越小，表面積越大，溶出越快。將難溶性藥物微粉化、固體分散可促進溶出。案例：灰黃霉素(P33圖2-14，微粉與超微粉）潤濕性影響溶劑與固體藥物的接觸面積，表面活性劑（膽酸鹽）可增加其有效接觸面積提高溶出。

①有效表面積：與粒徑大小、潤濕性相關當前第55頁\共有70頁\編于星期日\20點②擴散層厚度：與消化道運動狀態(tài)、消化液性質、藥物制劑性質相關禁食狀態(tài)：胃腸道運動弱，擴散層較厚，不利于擴散溶出；進食狀態(tài)：胃腸道運動增強，擴散層變薄，提高擴散速度，利于藥物溶出吸收消化液性質：pH值、粘度（對藥物擴散層厚度產(chǎn)生影響）當前第56頁\共有70頁\編于星期日\20點三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性影響胃腸道不穩(wěn)定的因素：①pH：青霉素、硝酸甘油②腸上皮細胞、腸道菌叢酶系：多肽、蛋白防止胃腸道不穩(wěn)定的方法制成前藥，包衣等紅霉素紅霉素丙酸酯腸溶衣胃液中降解當前第57頁\共有70頁\編于星期日\20點第四節(jié)劑型因素對藥物吸收的影響劑型對藥物吸收的影響固體制劑的崩解與溶出制劑處方對藥物吸收的影響制備工藝對藥物吸收的影響給藥方式與儲存對藥物吸收的影響當前第58頁\共有70頁\編于星期日\20點一、劑型對藥物吸收的影響硝苯地平不同劑型特點氣霧劑：肺部給藥，起效很快，迅速降壓膜劑：舌下含服，30s即可起效片劑：舌下含服15min起效，持續(xù)作用1h緩釋片：口服，長效，24h透皮制劑：皮膚，長效48h，不良反應小藥物劑型不同，給藥部位不同，吸收途徑不一樣，藥物吸收速度和量不一樣，作用特點不同，適用于不同病情。當前第59頁\共有70頁\編于星期日\20點口服生物利用度高低：

溶液劑>混懸劑>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片1.溶液劑吸收最快，生物利用度最高。影響溶液劑吸收的因素：溶液粘度、溶液滲透壓、形成絡合物、藥物析出沉淀，油溶液劑吸收速度較水溶液劑差。當前第60頁\共有70頁\編于星期日\20點2.乳劑生物利用度較高油相中藥物首先分配到水相中，才能被吸收，分配到水相中的藥物量是影響其吸收的主要因素。3.混懸劑在吸收前藥物顆粒必須溶解，顆粒大小對其吸收影響較大為增加其穩(wěn)定性而加入的附加劑，影響顆粒中藥物的溶解當前第61頁\共有70頁\編于星期日\20點

4.散劑不經(jīng)崩解和分散過程，固體口服劑型中，吸收最快，生物利用度高。影響吸收因素：粒子大小、溶出速度、輔料的疏水性等。當前第62頁\共有70頁\編于星期日\20點3.膠囊劑釋放吸收較片劑快，吸收好。影響吸收因素：顆粒大小、晶形、輔料。4.片劑濕潤膨脹崩解分散溶出影響因素有：顆粒大小、晶形、崩解、溶出度，制備工藝等當前第63頁\共有70頁\編于星期日\20點二、固體制劑的崩解與溶出崩解與溶出的區(qū)別崩解時限檢查《中國藥典》附錄溶出度試驗