2022妊娠高血壓病-子癇前期-子癇

2022妊娠高血壓病-子癇前期-子癇每年約有72000名孕婦死于子癇和重度子癇前期,相當于每天有近200名婦女。先兆子癇-子癇是特殊的、直接導致孕產婦死亡的原因，僅次于出血。在發(fā)展中國家婦女死于子癇前期或子癇的風險大約是發(fā)達國家的300倍。引言妊娠高血壓病在臨床上是復雜且具有挑戰(zhàn)性的妊娠并發(fā)癥，在發(fā)達國家和不發(fā)達國家都是重大疾病負擔。它們是全世界孕產婦和圍產期死亡率和發(fā)病率的主要原因。定義子癇前期被定義為一種全身綜合征，其典型特征是妊娠期開始出現(xiàn)的高血壓和蛋白尿。24小時尿中排出300mg蛋白質被定義為明顯的蛋白尿。該綜合征的特征是胎盤灌注不良和可能影響多臟器的系統(tǒng)性疾病。子癇是一種復雜的腦生物節(jié)律紊亂現(xiàn)象，其發(fā)病機制多樣，包括異常的滋養(yǎng)層浸潤導致的血管痙攣、內皮功能障礙和血小板聚集。子癇前期流行病學全球妊娠高血壓病的發(fā)病率大約在5%-10%。在非洲和亞洲，高血壓疾病占孕產婦死亡的9%，而在拉丁美洲和加勒比，這一數字超過了25%。先兆子癇的發(fā)病機制先兆子癇是一種多系統(tǒng)疾病，對母親和胎兒都有重要影響。子癇前期是一種對母親和胎兒都有深遠影響的多系統(tǒng)疾病。胎兒滋養(yǎng)細胞與母體蛻膜（包括母體免疫系統(tǒng)細胞）之間的異常相互作用，導致胎盤浸潤不足和母體血管重塑。因此，先兆子癇的起源最早懷孕階段。子癇前期一般表現(xiàn)在妊娠晚期和分娩后緩解，歸因于胎盤的關鍵作用。因此，先兆子癇的起病于懷孕的最初階段，通常發(fā)病于妊娠晚期且分娩后緩解，胎盤是其發(fā)生的關鍵因素。一般來說，子癇前期被發(fā)生與兩個方面有關:1.首先是胎盤的因素，與著床缺陷或胎盤體積較大有關，如多胎妊娠或葡萄胎；2.第二個部分是母體對胎盤信號的異常反應，是由其基因型和表型決定的，并受到妊娠期生理和代謝變化的影響，也會因內皮功能障礙導致多系統(tǒng)受損。先兆子癇發(fā)病機制多樣，大體可以從以下幾個方面去理解：子宮胎盤病理學：產婦子宮螺旋小動脈未能成功轉換成寬竇。正常妊娠時，滋養(yǎng)層侵犯子宮肌層和蛻膜，將肌小動脈轉化為低阻力竇，將血管供應從高壓-低壓-高壓系統(tǒng)轉化為低壓-高壓系統(tǒng)，以滋養(yǎng)發(fā)育中的胎盤和胎兒。此外，這些血管內的肌層和內皮細胞的丟失使它們對血管運動刺激不敏感。在子癇前期，這種滋養(yǎng)層對子宮血管的侵犯是不完全的，導致血液供應受限，導致胎兒胎盤缺氧。胎盤氧合的改變導致氧化應激和自由基的釋放。灌注和血流動力學的異?？赡軐е逻@些未還未改變的螺旋小動脈急性粥樣硬化和動脈粥樣硬化斑塊形成。胎盤因子的釋放以彌補受損的血液流變。這些因素引起系統(tǒng)性改變，從而導致妊娠綜合征。胎盤因子包括血管生成因子、細胞因子、脂質過氧化產物、自身抗體和胎盤細胞碎片。血管生成因子：缺血性胎盤被認為通過改變血管生成因子和抗血管生成生長因子循環(huán)水平之間的平衡，從而導致內皮細胞功能障礙。這些是血管內皮生長因子（VEGF）、胎盤生長因子（PIGF）和可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）。已知SFIt-1與VEGF和PIGF結合并抑制其活性。同樣，內皮素是另一種與子癇前期發(fā)病有關的抗血管生成蛋白。在先兆子癇發(fā)作前，sFlt-1和內皮素均在母體循環(huán)中升高。脂質過氧化物：脂蛋白氧化（氧化應激）在正常妊娠中存在，但在子癇前期顯著增強。合胞體的脂質過氧化是穩(wěn)定氧化代謝產物如丙二醛和4-羥基壬醛釋放的主要原因，這些物質可引起廣泛的內皮損傷。感染和細胞因子：胎盤在感染細胞因子直接傳播中的作用尚未被證實。但是，胎盤發(fā)育不良導致缺氧，可以放大母體循環(huán)中的炎癥刺激的釋放。胎盤床和子宮靜脈中的白細胞被激活，釋放細胞因子和活性氧。彈性蛋白酶陽性細胞是中性粒細胞活化的標志，它們在絨膜和胎盤中的數量增加。胎盤碎片和微粒：由于缺氧導致細胞死亡，先兆子癇患者胎盤表面和合體滋養(yǎng)層的大量細胞碎片在母體循環(huán)中脫落。這種清除的不充分加劇了母親對懷孕的不適反應。胎盤來源的物質如循環(huán)細胞角蛋白和可溶性胎兒DNA直接損傷血管內皮細胞。它們也與吞噬細胞相互作用，并有助于對內刺激的反應。自身抗體：最近的硏究表明，患有先兆子癇的婦女有稱為ATI-AAs的自身抗體。這些抗體激活血管緊張素II受體。已知這些在嬰兒出生2年后的母體循環(huán)中存在，并潛在地先兆子癇可能是妊娠引起的自身免疫性疾病。遺傳學：先兆子癇是一種遺傳性疾病，受環(huán)境因素的影響。硏究發(fā)現(xiàn)，患有先兆子癇婦女的母親、女兒、姐妹和孫女患先兆子癇的頻率增加。對家族成員中先兆子癇和子癇的傾向性進行了硏究，并有可能是遺傳的。多因素遺傳也被認為是可能的。組織相容性抗原HLA-DR4與蛋白尿性高血壓之間的關聯(lián)也是可能的。某些HLA類型在先兆子癇孕婦的母親和胎兒中更為常見。免疫因素：免疫概念得到了一項觀察的支持，即先兆子癇在經產婦女中更為頻繁地出現(xiàn)。Dekker和Sibai已經綜述了免疫適應不良在子癇前期病理生理學中可能的作用。從孕中期早期開始，與血壓正常的婦女相比，患有先兆子癇的婦女的T輔助細胞比例明顯降低。在50%的先兆子癇患者和15%的正常血壓對照組中發(fā)現(xiàn)了抗內皮細胞抗體。人們推測有許多可能原因導致子癇前期。但是，美國Feinberg等于2005年關于子癇前期的病理生理提出了新穎的統(tǒng)一理論，較為有說服力。妊娠理論認為，由于胎盤的抗原性，母體免疫系統(tǒng)無法清除免疫復合物。因此，它們沉積在不同的內皮層中，引起促炎細胞因子和氧化應激。這導致了臨床先兆子癇，即妊娠炎癥反應。這一理論的支持來自這樣一個事實，即這種疾病在初產婦中更為常見，在同一父系的后續(xù)妊娠中獲得適應性保護，新伴侶會存在同樣的基線風險。高發(fā)病率見于卵子捐獻妊娠，常見于妊娠，胎盤摘除后治愈。機體的自然機制不能抑制炎癥反應，而瀑布樣炎癥反應是疾病過程中的一個臨床轉折點。這種母體氧化應激反過來又刺激胎盤進一步凋亡和發(fā)生壞死，這是一個自我放大的過程。這導致不同程度的臨床先兆子癇。免疫復合物激活了在炎癥部位積聚的中性粒細胞。它們釋放蛋白酶和毒性氧自由基，進一步損害所謂的“氧化應激”，可出現(xiàn)在先兆子癇中。人類主要的免疫復合物清除機制是通過1型紅細胞補體受體(CR1)。每個紅細胞表達大約有500個CR1受體。先兆子癇患者紅細胞CRI的表達降低與疾病的嚴重程度相關，貧血也是如此。如果低CR1與低免疫復合物產生相匹配，則不會出現(xiàn)不良后果。因此，所有貧血患者都不會得先兆子癇。這可能與基因、生活方式、營養(yǎng)等其它因素有關。補體激活的程度反映了疾病的嚴重程度。與無HELLP綜合征的先兆子癇患者相比，妊娠合并HELLP綜合征的患者血漿C3a和C5a水平升高。先兆子癇的病理生理及多系統(tǒng)診斷先兆子癇常見的病理生理學表現(xiàn)有：對血管活性物質反應過度的血管收縮；由于毛細血管滲漏、細胞外液重新分布和從血管內轉移到第三間隙而導致血漿量減少；內皮功能障礙引起的血小板聚集導致血管內血栓形成。這三個因素導致腦、肝、腎和子宮-胎盤復合體再灌注減少，形成臨床綜合征。腎功能不全先兆子癇的典型腎臟損害是“腎小球內皮增生癥”。這是血栓性微血管病的一種變體，其特征是內皮細胞腫脹、內皮細胞窗孔閉塞和毛細血管管腔阻塞。過量的sFlt-1和腎小囊臟層上皮細胞產生的VEGF減少導致蛋白尿。血管內皮生長因子缺乏導致腎小球內皮細胞破裂，導致蛋白尿、少尿和肌酐升高，這意味著病情嚴重。尿酸升高是鈉再吸收的一個標志，鈉再吸收是由于腎血流量和血管緊張素II減少而發(fā)生的。尿酸也可由胎盤滋養(yǎng)層產生，是這些細胞凋亡和衰老的標志。因此，尿酸在腎臟和胎盤水平上都是疾病嚴重程度的標志。肝功能不全血管內纖維蛋白沉積阻塞肝竇，導致肝功能不全，是HELLP綜合征的形成機制。臨床上，上腹部或上腹部疼痛是肝損傷的表現(xiàn)。生化檢查中肝酶升高和凝血功能障礙會提示并導致肝包膜下血腫和肝破裂等極端并發(fā)癥。血液學異常微血管病性溶血和血小板減少是主要的血液學變化。溶血是微血管內皮損傷和活化的結果。初始血小板活化后，消耗量增加導致血小板減少，出血風險增加，器官灌注進一步減少。對大腦的影響子癇和其它神經系統(tǒng)異常與先兆子癇有關，其發(fā)病機制尚不清楚。有兩種理論假設：1.高血壓和血管痙攣導致血管失調，導致腦灌注減少、細胞毒性水腫、缺血和梗死。2.血壓的突然升高超出了腦血管的自我調節(jié)機制的極限。從而形成血管收縮區(qū)域和強制性血管舒張區(qū)域。血管源性水腫、過度灌注和紅細胞與血漿的外滲相繼出現(xiàn)。后者又稱為可逆性腦后部白質病變綜合征（posteriorreversibleleucoencephalopathysyndrome，PRES）。短暫性失明和顱內出血也與先兆子癇有關。心肺影響毛細血管通透性增加和血漿膠體滲透壓降低易導致女性肺水腫。可自發(fā)也可繼發(fā)于液體過負荷。此外，左心室功能不全導致心臟充盈不足通常與先兆子癇有關。先兆子癇的預測預測高危人群或先兆子癇的試驗中，沒有一項上升到可用于一般人群篩查的水平。子宮動脈多普勒（UAD）可以幫助預測高危人群的先兆子癇。妊娠20-24周子宮動脈多普勒超聲檢測到滋養(yǎng)細胞浸潤異常，可預測約40%的先兆子癇，但其預測重度早發(fā)先兆子癇的成功率接近80%。最近，一些預測性的生化指標包括胎盤生長因子、可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、血漿蛋白13和妊娠相關血漿蛋白-A（PAPP-A）已經過評估，但還沒有一個在臨床中常規(guī)應用。風險因素：在首次產檢進行評估在缺乏有效的篩查方式的情況下，臨床危險因素可以幫助我們提高警惕性。這些因素包括慢性高血壓/腎?。?5-40%）、妊娠期糖尿?。?0-35%）、結締組織疾?。ɡ钳彙㈩愶L濕性關節(jié)炎）（10-%）、血栓（后天或先天性）（10-40%）、肥胖/胰島素抵抗（10-15%）、40歲以上（10-20%）、精子暴露量受限（10-35%）、先兆子癇/心血管疾病家族史（10-15%）、足月小樣兒（1.5倍），最近一次妊娠的不良結局：宮內生長受限（IUGR）、胎盤早剝和胎死宮內（IUFD）（2-3倍）。先兆子癇的早期診斷對以下癥狀和體征的詳細問診有助于早期診斷并減輕先兆子癇的不良后果。臨床線索如下：體重增加（超過600g/周）、水腫加重（尤其是突然發(fā)作）、持續(xù)性頭痛（需要注意）、視力模糊（需要立即注意，因為這可能是腦水腫的征兆）、不適、惡心（妊娠早期嘔吐時間延長或加重）、上腹部不適（可能被誤認為消化不良），而右上腹象限不適（可能是由于Glisson包膜下出血和肝出血引起）。血壓的測量，包括收縮壓、舒張壓脈搏、平均動脈壓和24小時動態(tài)血壓，已經作為先兆子癇的預測因素在妊娠早期進行了研究。妊娠中期低風險女性平均動脈壓是預測先兆子癇的最佳指標，但作者承認，低陽性率使這項措施不太可能獨立產生臨床效果。根據異常血壓讀數判斷是否存在重度先兆子癇。持續(xù)性血壓高于160/110mmHg、蛋白尿、難治性少尿（24小時內少于500ml）、腎功能損害（最低標準是血清肌酐高于基線水平的1mg/dl）、持續(xù)性右上腹或上腹部疼痛或兩者兼而有之、持續(xù)性頭痛、暗點或視力模糊、呼吸急促、血氧飽和度降低或肺水腫、血小板減少（血小板＜100x109/L）、溶血（根據外周血涂片分析或膽紅素升高）、病因不明的肝功能損害、估計胎兒體重低于胎齡的5%是需要注意的重要參數。分層妊娠期高血壓的正確診斷和分層是正確管理母嬰關系的關鍵。國際妊娠高血壓研究學會（ISSHP）提出的分類法在臨床上很容易使用（表5）。這也是不言而喻和實用的。非典型先兆子癇20周前高血壓和蛋白尿（如妊娠滋養(yǎng)細胞疾病）、先兆子癇伴高血壓但無蛋白尿或先兆子癇伴蛋白尿但無高血壓，當與上述全身性損害相關時，被指定為非典型先兆子癇。在分娩48小時后首次出現(xiàn)的先兆子癇也可以包括在這個定義中。這是異常病例診斷和管理的關鍵。先兆子癇的臨床分層早發(fā)型和晚發(fā)型先兆子癇的分類在臨床上是有用的。先兆子癇在34周前出現(xiàn)稱為早發(fā)型先兆子癇（EOPET）。EOPET的發(fā)病率更高，在隨后的妊娠中死胎的風險增加了四倍，并且在隨后的妊娠中復發(fā)的風險也比晚發(fā)型先兆子癇出現(xiàn)得晚。由于預后和處理的不同，建議按妊娠時間（妊娠）將先兆子癇分為兩組。這一區(qū)別被認為是重要的，因為有人認為這是具有不同傾向性因素的兩個獨立類型。EOPET可能與導致胎盤異常的潛在遺傳或環(huán)境因素有關。晚發(fā)型先兆子癇（LOPET）可能是肥胖、糖尿病、心血管異常（表6）或多胎妊娠的結果。管理輕度先兆子癇可以保守治療，直到妊娠37周的胎兒成熟，如果控制得當，也可以一直待到自然分娩。一天的住院治療可用于血壓監(jiān)測、胎兒評估、評估24小時蛋白尿和評估任何其他全身性疾病。此外，在對患者的血壓進行24小時監(jiān)測后，還可以為患者提供飲食建議和正確的分級。任何嚴重的癥狀，如嚴重水腫、腹水、高血壓、嚴重蛋白尿、頭痛、疼痛、胎兒發(fā)育嚴重受限、抽搐等，都需要住院治療。出現(xiàn)異常血壓時的初步評估應包括無壓力測試（如果胎齡超過32周）、羊水指數、連續(xù)血壓（4小時）測定和24小時尿液采集（如果試紙測定蛋白尿為陰性）。初步的實驗室評估包括血小板的全血計數（<100x109/L:6-12小時后重病復發(fā)）（如果血小板減少，凝血曲線必不可少）、肝酶（如AST、ALT）、血清肌酐水平（0.9mg/dl>1.2表示腎功能損害）和LDH水平（600IU為界值）應進行測定。世衛(wèi)組織和FOGSI的指導方針現(xiàn)在已經制定出來，應該遵循這些方針來管理這些病人。簡而言之，世衛(wèi)組織指導方針所規(guī)定的管理原則是:推薦用于預防或治療先兆子癇和子癇的干預措施?重度妊娠高血壓癥患者在妊娠期間應接受抗高血壓藥物治療。?給藥的選擇和途徑應主要基于臨床醫(yī)生對該特定藥物的經驗、成本和當地適用性。世衛(wèi)組織的建議?建議使用硫酸鎂預防先兆子癇患者子癇的發(fā)作?建議使用硫酸鎂進行治療子癇婦女?推薦使用全靜脈或肌肉內硫酸鎂來預防和治療子癇?在不可能實施全硫酸鎂方案的情況下，建議重度先兆子癇和子癇婦女使用負荷劑量的硫酸鎂，然后立即轉運到更高級別的醫(yī)療機構?當胎兒不能存活時，建議妊娠期重度先兆子癇的婦女引產（通常在25周之前）?重度先兆子癇并胎兒存活（25-34周）的婦女中，如果沒有不受控制的妊娠高血壓、器官功能障礙加重或胎兒窘迫，就可以監(jiān)測，并建議采取保守治療?重度先兆子癇孕婦，存活胎兒的胎齡在34-36之間，如果沒有不受控制的妊娠高血壓、器官功能障礙加重或胎兒窘迫，就可以監(jiān)測，并建議采取保守治療?患有嚴重先兆子癇的足月孕婦建議盡早終止妊娠?患有輕度先兆子癇或輕度妊娠高血壓足月孕婦，建議終止妊娠?產前接受抗高血壓藥物治療的婦女中，建議產后繼續(xù)治療?建議使用降壓藥治療用于嚴重的產后高血壓。分娩管理陰道分娩比剖腹產對母親的血流動力學影響小。要完成陰道分娩，必須提供最佳的麻醉和鎮(zhèn)痛。此外，必須謹慎使用靜脈輸液。由于重度先兆子癇中少尿是常見的，所以在產后排尿之前，應限制液體輸注?；加邢日鬃影B的婦女體內容量不足。因此，如果阻滯建立得太快，他們在局部麻醉后容易低血壓。因為這個原因，硬膜外麻醉或一些新的聯(lián)合技術通過允許緩慢實施區(qū)域阻滯來提供最佳的鎮(zhèn)痛。液體輸注過多會以肺水腫的形式對母親造成嚴重威脅，必須嚴密警惕。硬膜外麻醉是首選的麻醉方法，腰麻并非是完全禁忌癥。全身麻醉是一個挑戰(zhàn)，需要考慮它與抗驚厥藥的相互作用。無論是陰道分娩還是剖腹產，都應積極應用催產素來預防產后出血。團注等量稀釋的縮宮素5U(>2-3min)或前列腺素注射液是安全的。前列腺素制劑米索前列醇可舌下或經陰道應用。由于血液濃縮的原因，這些患者也不能很好地耐受普通的失血。應盡一切努力減少失血。液體治療應大膽而謹慎(liberalbutjudicious)。推薦建議為80ml/kg/h，因為過量輸液會導致這些婦女發(fā)生肺水腫。產后管理與產后護理包括密切警惕子癇、PPH、HELLP、肺水腫和血栓栓塞并發(fā)癥。產后72h是母親發(fā)生血流動力學變化的重要時期，需要密切觀察和早期發(fā)現(xiàn)子癇。NER數據顯示，產后子癇指數很高（13%），必須記住要采取一切辦法避免這種情況的發(fā)生。產后6周應密切監(jiān)測每個先兆子癇患者，并就抗高血壓藥物的使用提出合理建議，并應定期報告。指導和鼓勵他們避孕至少2-3年。遠期后遺癥遠期后遺癥，如心血管和代謝疾病被觀察到?；加邢日鬃影B的婦女患慢性高血壓的風險增加了3倍，患缺血性心臟病、中風和靜脈血栓栓塞的風險增加了大約2倍。胎兒影響先兆子癇相關的死產和新生兒死亡風險增加。早產發(fā)生率高，33周前醫(yī)源性早產發(fā)生率在80倍以上，33?36周約40倍。與先兆子癇相關的新生兒死亡率增加了2倍。妊娠后復發(fā)既往妊娠發(fā)生先兆子癇是一個重要的危險因素，在隨后的妊娠中復發(fā)的幾率為7~15%。而妊娠前沒有先兆子癇的婦女是1%。預防遺憾的是，很少能采取措施來預防先兆子癇，具體如下。（1）非藥物方式：每天臥床休息、生活方式改變、吸煙和定期產前鍛煉。（2）營養(yǎng)：較高膳食纖維總攝入量，蛋白質和能量，大蒜，飲食鹽分限制，減重，魚油補充。（3）藥物：維生素D,鎂，葉酸和其他B族維生素、補鋅、一氧化氮、黃體酮、小劑量阿司匹林、小劑量阿司匹林/肝素、補鈣、抗高血壓藥物、利尿劑、抗氧化劑補充劑和維生素C和E補充劑。以上所有都是被推薦的，但沒有一個被證明是有用的。低劑量阿司匹林將先兆子癇風險降低10~19%，和圍產兒發(fā)病率和死亡率降低10-16%。這種風險的降低見于沖高危婦女”。預防PE及