中藥注射劑不良反應(yīng)探討及其對(duì)策

中藥注射劑不良反應(yīng)探討及其對(duì)策【摘要】目的了解中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因。方法查閱近年來(lái)中國(guó)醫(yī)藥學(xué)期刊中中藥注射劑不良反應(yīng)的報(bào)道，整理分析。結(jié)果引起中藥注射劑不良反應(yīng)的主要原因?yàn)橹兴幾⑸鋭﹥?nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善、制備工藝不合理、使用不規(guī)范、患者個(gè)體差異等。結(jié)論應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑研發(fā)，加強(qiáng)中藥注射劑臨床合理，建立中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)制度，以減少中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑;不良反應(yīng);原因;對(duì)策

中藥注射劑是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)(包括肌肉、穴位、皮內(nèi)、皮下、靜脈以及其他或器官)的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無(wú)菌粉末或濃縮液。中藥注射劑作為獨(dú)創(chuàng)的新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮利用中藥治療急重癥的作用，在某些方面其療效甚至超過(guò)西藥，故臨床應(yīng)用日趨廣泛，出現(xiàn)的不良反應(yīng)也逐漸增多。

2004年，葛根素注射液引起溶血現(xiàn)象，被立即修訂說(shuō)明書。2005年，蓮必治注射液、穿琥寧注射液等品種因嚴(yán)重不良反應(yīng)被修改藥品說(shuō)明書。2006-06，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共接到魚腥草注射液不良反應(yīng)報(bào)告5488例，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)258例，死亡44人，魚腥草注射液被暫停銷售使用。2008-10-08，衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出緊急通知，要求暫停銷售、使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液。2008-10-19，衛(wèi)生部召開(kāi)緊急電視電話，通報(bào)陜西省延安市志丹縣人民醫(yī)院使用山西太行藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的茵梔黃注射液后，有4名新生兒發(fā)生不良反應(yīng)，其中1名出生9d的新生兒死亡，衛(wèi)生部要求各地立即停止該批號(hào)茵梔黃注射液的臨床應(yīng)用。

從魚腥草注射液到刺五加注射液，再到茵梔黃注射液，中藥注射劑近年來(lái)問(wèn)題頻出，遭到了前所未有的質(zhì)疑，中藥注射劑究竟該何去何從?筆者認(rèn)為，我們不能簡(jiǎn)單的否定或肯定，中藥注射劑的不能因噎廢食，我們應(yīng)該采取積極的態(tài)度，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貋?lái)對(duì)待，對(duì)其出現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)該理智、客觀地做全面分析，實(shí)事求是地研究原因，并采取有針對(duì)性的措施加以解決。

1引起中藥注射劑不良反應(yīng)原因

中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定中藥材質(zhì)量受產(chǎn)地、采收季節(jié)、土質(zhì)、氣候等種植條件的影響，不同基源的同一藥材成分差別就更大。中藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，不同生產(chǎn)廠家及不同生產(chǎn)工藝制成的中藥注射劑，其純度不同。有的中藥材中雜質(zhì)(如丹參中的鞣質(zhì))與有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)及特性極為相近，生產(chǎn)過(guò)程中不易分離，也是導(dǎo)致不良反應(yīng)的重要原因。故在用藥時(shí)，盡量使用同一廠家、同一批號(hào)的藥品。選擇質(zhì)量和好的廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品是降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的基本保證。

中藥注射劑組方復(fù)雜，藥味眾多，成分復(fù)雜中藥注射劑含有生物堿、內(nèi)酯、木脂素、萜類、鞣質(zhì)、多肽、蛋白質(zhì)和色素等多種成分，有的本身還是致敏物質(zhì)(如鞣質(zhì)和蛋白質(zhì))。對(duì)那些過(guò)敏性體質(zhì)的患者來(lái)說(shuō)，中藥注射劑的成分越多就越易引起不良反應(yīng)。當(dāng)前已列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥，屬于復(fù)方制劑有50種(%)，其中原料藥3味以上的(含3味，下同)的34種(%)，超過(guò)5味的16種，超過(guò)7味的6種，有的多達(dá)12味(如清熱解毒注射液)。一味中藥已含數(shù)十種成分，藥味越多研究難度越大，工藝越復(fù)雜，也越容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。再?gòu)慕M成藥味品種看，在59種單味注射劑所涉及的51種原料藥中，非藥典法定品種占%，多達(dá)19種。有的復(fù)方注射劑6味原料藥中就有4味藥屬于非藥典法定品種。非藥典法定品種往往缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基礎(chǔ)研究資料積累較少，制備注射劑難度更大。難溶性的礦物質(zhì)(如石膏、赤石脂、明礬)、富含異種蛋白的動(dòng)物藥(如干蟾皮、蟾蜍、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龍、鹿茸、熊膽、羚羊角、水牛角、珍珠)、樹(shù)脂樹(shù)膠類藥物(如乳香、沒(méi)藥)是否適合選為注射劑原料也是一個(gè)待商榷的問(wèn)題。

中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善1993年以前，我國(guó)對(duì)中藥注射劑沒(méi)有明確的技術(shù)指導(dǎo)原則，在此前研制的七十多種注射劑中，有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定總黃酮成分，而相應(yīng)的品種中都不含蘆丁;8個(gè)品種無(wú)含量測(cè)定項(xiàng)目;5個(gè)品種僅規(guī)定波長(zhǎng)下的吸收值;有的品種可測(cè)定的含量很低，不足以控制產(chǎn)品的質(zhì)量;還有的品種缺少原料標(biāo)準(zhǔn)。1993年，國(guó)家規(guī)定了中藥注射劑研發(fā)的要求，其中一項(xiàng)關(guān)鍵規(guī)定是：以凈藥材投料制成的中藥注射液中，可測(cè)成分必須達(dá)到總固體物的20%(靜脈注射液不低于25%);以有效部位投料制成的中藥注射液中，可測(cè)成分必須達(dá)到總固體物的70%(靜脈注射液不低于80%)。這些規(guī)定沿用至今。成分復(fù)雜的中藥注射液，其他內(nèi)涵不明的物質(zhì)是什么，是否與不良反應(yīng)有關(guān)，目前都不得而知，如清開(kāi)靈注射液所含藥效成分極為復(fù)雜，但只要求做總氮和總黃酮含量測(cè)定以及黃芩苷含量計(jì)算。

中藥注射劑的制備工藝不合理不合理的中藥注射劑的制備工藝可能會(huì)使毒性成分增加，引起不良反應(yīng)。雙黃連注射液有金銀花、黃芩、連翹組成。這3味中藥藥性比較平和，尚未發(fā)現(xiàn)毒性成分。然而其中毒和過(guò)敏反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，耿麗等分析了3種不同的制備工藝與雙黃連注射液不良反應(yīng)的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)工藝不同，雙黃連注射液中的黃芩苷和漢黃芩苷含量就不同。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃芩苷與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，漢黃芩苷與毒性反應(yīng)有關(guān)。某些中藥注射劑如果在制備過(guò)程中未將蛋白質(zhì)和鞣酸完全去除，也易引起不良反應(yīng)。

中藥注射劑含有大量微粒中藥注射劑基本上都有顏色的，說(shuō)明藥液中有中藥顆粒存在，可能小到不被肉眼看見(jiàn)，但絕對(duì)對(duì)人身體有害。顏色究竟由哪種成分造成，現(xiàn)在還不得而知。以前的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)中藥注射液不要求對(duì)不溶性微粒進(jìn)行檢查(中藥注射液裝量20ml)，直至2005年版《中國(guó)藥典》(Ⅰ部)才規(guī)定中藥注射劑需進(jìn)行不溶性微粒的檢查，但2005版藥典僅收載中藥?kù)o脈注射劑4種：止喘靈注射液、燈盞細(xì)辛注射液、注射用雙黃連、清開(kāi)靈注射液。中藥注射劑在時(shí)也常需與輸液配伍，陳中玉等發(fā)現(xiàn)，中藥注射液與輸液配伍后發(fā)生微粒的變化，配伍后不同粒徑的微粒有倍增現(xiàn)象，倍增程度與微粒粒徑及所配伍輸液品種不同而不同。李新旺所做的研究也了相同結(jié)論。輸液中的不溶性微粒侵入機(jī)體能引起肉芽腫和肺氣腫，造成供氧不足，引起靜脈炎、局部血栓和壞死，造成過(guò)敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)及腫瘤樣反應(yīng)，具有很大的危害性。

中藥注射劑使用不規(guī)范辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，中藥注射劑大部分為西醫(yī)所用，使用中往往不是辨證施治而是“辨病施治”，例如清開(kāi)靈注射液本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，易引起ADR。雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜脈滴注屬錯(cuò)用。中藥注射劑與其他藥物合用，特別是多藥合用往往導(dǎo)致ADR發(fā)生率上升。據(jù)王玉榮等報(bào)道，100例中藥注射劑ADR中合并用藥占55%。中藥注射劑與輸液、其他中藥注射劑、西藥注射劑混合后，可改變其有效成分，或使雜質(zhì)析出，或改變不溶性微粒的含量。

中藥注射劑說(shuō)明書中，關(guān)于藥理、毒理、藥動(dòng)學(xué)的資料較少，臨床使用的禁忌癥、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)資料不全或不詳細(xì)，只是簡(jiǎn)單的一提，甚至空缺。嚴(yán)格地說(shuō)這樣的藥品說(shuō)明書是不合格的，不能很好指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥。朱立勤等對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因采用Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，得出主要原因分別為給藥劑量過(guò)大、聯(lián)合用藥、輸液距配液時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、用藥前沒(méi)有進(jìn)行肝腎功能檢查、適應(yīng)證不合理、說(shuō)明書中用法用量說(shuō)明不詳細(xì)、沒(méi)有藥理作用的說(shuō)明。

患者個(gè)體的差異性過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，個(gè)體之間差異很大，有些過(guò)敏體質(zhì)的人，會(huì)對(duì)很多抗原物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)敏。因而過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生與否，機(jī)體的反應(yīng)性起著決定性作用。

2減少中藥注射劑不良反應(yīng)對(duì)策

加強(qiáng)中藥注射劑研發(fā)中藥注射劑在立題時(shí)一定要明確開(kāi)發(fā)的目的，對(duì)利弊進(jìn)行充分權(quán)衡。研發(fā)應(yīng)遵循藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知》的要求開(kāi)展。劑型選擇要有充分的合理性，如果口服制劑或其他劑型能達(dá)到很好的療效，就不必制成注射劑。物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)基本清楚，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)安全性檢查的規(guī)定。同時(shí)建立藥材和制劑的指紋譜標(biāo)準(zhǔn)，建立半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制定國(guó)家統(tǒng)一的中藥注射劑生產(chǎn)規(guī)范，使中藥注射劑的生產(chǎn)有標(biāo)準(zhǔn)可循。建議采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》基地藥材或固定藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量。加大對(duì)中藥指紋圖譜的研究和應(yīng)用力度，通過(guò)指紋圖譜的特征性有效鑒別藥材的真?zhèn)蝺?yōu)劣，通過(guò)主要特征峰的面積或比例的制定，有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。推行從原料藥到制劑成品的整個(gè)過(guò)程的質(zhì)量控制和監(jiān)測(cè)采用指紋圖譜技術(shù)。明確中藥注射劑中的有效成分，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)應(yīng)用微孔濾膜、超濾等新技術(shù)對(duì)其進(jìn)行提取、精制、分離，減少無(wú)效成分和雜質(zhì)，對(duì)于增溶劑等輔料的使用應(yīng)慎重，并應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)ADR的風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)中藥注射劑的基礎(chǔ)研究，明確引發(fā)ADR的物質(zhì)，將其在生產(chǎn)過(guò)程中除去，并依成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其作限量檢查。

根據(jù)中藥注射劑過(guò)敏反應(yīng)比例高的特點(diǎn)，進(jìn)行全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)和被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，并根據(jù)具體藥物的作用特點(diǎn)選擇適宜的過(guò)敏試驗(yàn)方法。將動(dòng)物致敏實(shí)驗(yàn)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上對(duì)已知致敏物質(zhì)作限量檢查，并考核該藥物的穩(wěn)定性與已知致敏物質(zhì)的關(guān)系。如果致敏原屬于純度不夠帶進(jìn)的雜質(zhì)，或是降解、聚合產(chǎn)物，必須從生產(chǎn)工藝上保證除去已知致敏物質(zhì)。

加強(qiáng)中藥注射劑臨床合理應(yīng)用醫(yī)師使用中藥注射劑應(yīng)辨證論治，嚴(yán)格區(qū)分中醫(yī)藥學(xué)中的功能和主治與西藥的藥理作用與適應(yīng)癥的概念，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、劑量、禁忌證，療程，根據(jù)患者的病情來(lái)合理使用中藥注射劑。對(duì)肝腎功能不全患者、老年人、兒童適當(dāng)減量。用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史、對(duì)過(guò)敏性體質(zhì)的患者應(yīng)慎用。臨床使用時(shí)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書中指定的溶媒、藥物濃度配制，按照靜脈給藥的滴速要求給藥，密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開(kāi)始30min。盡量減少、避免不必要的聯(lián)合用藥。制定合理的給藥方案，盡量以口服給藥代替注射給藥。使用中藥注射劑過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)防范意識(shí)，備好搶救藥品。

建立中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)制度鑒于目前中藥注射劑出現(xiàn)的諸多問(wèn)題，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到中藥注射劑再評(píng)價(jià)的重要性和緊迫性，盡快建立中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)制度，從中藥注射劑的安全性、有效性、處方組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、功能主治、藥物學(xué)等方面進(jìn)行再評(píng)價(jià)，淘汰療效差、安全性不佳的中藥注射劑，以保證臨床使用中藥注射劑的安全性。

【參考文獻(xiàn)】

耿麗.中藥注射劑臨床不良反應(yīng)原因分析[J