藥用輔料管理的政策走向及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立原則和技術(shù)要求詳解演示文稿

藥用輔料管理的政策走向及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立原則和技術(shù)要求詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有27頁\編于星期五\14點（優(yōu)選）藥用輔料管理的政策走向及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立原則和技術(shù)要求當(dāng)前第2頁\共有27頁\編于星期五\14點3藥用輔料（PharmaceuticalExcipient）定義：

1，《藥品管理法》規(guī)定輔料的定義為：輔料指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑。

2，

FDA定義為：制劑中除主藥(API)以外的非活性成分。

3，IPEC

（國際輔料協(xié)會）定義為：在制劑中經(jīng)過合理的安全性評價的除了活性成分或前體以外的其他物質(zhì)，其功能如下：

1)、在給藥系統(tǒng)的生產(chǎn)過程中起輔助作用；

2)、保護、支持、加強藥品的穩(wěn)定性、生物利用度、或病人的依從性；

3)、

有助于藥品的鑒別；

4)、

增強藥品的安全性、有效性或者藥品在儲存或使用過程中的其他特性。

背景介紹：當(dāng)前第3頁\共有27頁\編于星期五\14點4背景介紹：藥用輔料功能：由于制劑配方中輔料占大部分，因而藥用輔料對藥品制劑的安全性和療效有直接影響。品質(zhì)優(yōu)良的輔料不但可以增強主藥的穩(wěn)定性，延長藥品的有效期，調(diào)控主藥在體內(nèi)外的釋放速度，還可以改變藥物在體內(nèi)的吸收，增加其生物利用度等。對于制劑質(zhì)量具有舉足輕重的作用，在醫(yī)藥工業(yè)中占有重要地位。

當(dāng)前第4頁\共有27頁\編于星期五\14點5我國原料藥與輔料的現(xiàn)狀比較原料藥輔料只能在藥廠生產(chǎn)各類工廠如化工廠、食品添加劑、藥廠等均可生產(chǎn)體積小，價值高體積大，價值低很系統(tǒng)的管理規(guī)定較少的管理規(guī)定，自愿原則特定的適應(yīng)癥和人群可用于食品/化妝品及其它行業(yè)必須按照GMP生產(chǎn)按ISO質(zhì)量管理系統(tǒng)生產(chǎn)批生產(chǎn)連續(xù)和大批量生產(chǎn)在制藥領(lǐng)域有很多專家有些廠家（如化工廠）不熟悉制藥文化背景介紹：藥用輔料現(xiàn)狀當(dāng)前第5頁\共有27頁\編于星期五\14點6背景介紹：藥用輔料現(xiàn)狀1,在我國使用的輔料品種已達到543種（不完全統(tǒng)計）。2,中國藥典2005年版(二部)收載的輔料品種為72個，已有部頒或局版標(biāo)準(zhǔn)的輔料為16個，地方標(biāo)準(zhǔn)的輔料共9個（不含預(yù)混輔料）。3,在USP29-NF24中，收載輔料品種432個。4，隨著輔料在給藥系統(tǒng)中釋放藥物及影響藥物吸收起到更重要的作用，同時越來越多的事實也駁斥了“輔料為惰性成分或者為非活性成分”的看法。為了符合這種發(fā)展趨勢,由歐洲藥典和其他歐洲工業(yè)論壇倡導(dǎo)：輔料和活性成分一樣被認(rèn)為是“起始材料”。例如歐洲藥典的“適用性證明”對輔料和活性成分等同看待，而沒有將他們進行區(qū)別。(如:卵磷脂,從乳化劑到保肝作用的開發(fā)成新藥）5，在質(zhì)量控制上，PhEur(BP)對原,輔料的基本要求相同的(SubstancesforPharmaceuticalUse)。當(dāng)前第6頁\共有27頁\編于星期五\14點7

藥用輔料執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)情況統(tǒng)計序號標(biāo)準(zhǔn)名稱1《中國藥典》2《國家標(biāo)準(zhǔn)》3《部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)》4各省地方標(biāo)準(zhǔn)5《企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》6《中華人民共和國輕工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》7《中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》8《中華人民共和國專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》9《中國化工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》10《中國生物制品規(guī)程》（2000版）11《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》2000年版12《中國化工醫(yī)藥產(chǎn)品大全》13《食品添加劑手冊》14《現(xiàn)代中藥炮制手冊》（中國中醫(yī)藥出版社）15《藥用輔料應(yīng)用技術(shù)》16《廣東中藥志》17食品衛(wèi)生國家標(biāo)準(zhǔn)匯編18藥劑輔料大全19《英國藥典》（BP）20《美國藥典》（USP）21《日本藥局方》（JP）22《歐洲藥典》（EP）23《中藥的炮制》24進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前第7頁\共有27頁\編于星期五\14點8由于對輔料的審批、要求不嚴(yán)格，有些中間體生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)輔料時，尤其是生產(chǎn)小品種時，為盡快獲得市場回報，在生產(chǎn)批件上作假，或者根本沒有藥用輔料生產(chǎn)批號，而制劑企業(yè)在逐利的前提下購買這些輔料，給群眾用藥安全造成隱患。工業(yè)輔料與藥用輔料之間目前的市場價格相差7％～8％——這就是有些企業(yè)傾向于選用工業(yè)輔料的原因所在（無針對性規(guī)定，不檢、不查）?！褒R二藥”事件的發(fā)生就是受這個大氣候所影響而發(fā)生的。背景介紹：藥用輔料現(xiàn)狀當(dāng)前第8頁\共有27頁\編于星期五\14點92006年6月29日～30日國家局注冊司召集中檢所、藥典會及有關(guān)省市藥檢所召開了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研討會。會議決定加強藥用輔料管理，解決當(dāng)前藥用輔料突出問題，提高藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。會議討論并審定“藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)工作指導(dǎo)原則”討論了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草工作中存在問題。落實了104種藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的起草工作。遴選了61種常用注射用輔料。背景介紹：當(dāng)前第9頁\共有27頁\編于星期五\14點10國家藥監(jiān)局食藥監(jiān)注函[2006]84號文“關(guān)于下達2006年藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制（修）定工作計劃有關(guān)事宜”的通知國藥典綜發(fā)[2006]236號函“關(guān)于安排8種注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)與復(fù)核工作”的函。藥用乙醇（供注射用）無水乙醇（供注射用）聚乙二醇400（供注射用）膽固醇（供注射用）聚山梨酯80（供注射用）卵磷脂（供注射用）丙二醇（供注射用）乳糖（供注射用）經(jīng)過一年的標(biāo)準(zhǔn)起草和復(fù)核工作，已經(jīng)完成。背景介紹：當(dāng)前第10頁\共有27頁\編于星期五\14點112007年7月19日～20日國家局注冊司召集中檢所、藥典會、專家及有關(guān)省市藥檢所負(fù)責(zé)人召開了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)工作會議。會議討論了藥用輔料管理的基本政策。討論制定了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的基本原則。解決了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定中存在的問題。審定了已經(jīng)完成的8個注射用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。部署了第二批45種注射用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的起草工作。背景介紹：當(dāng)前第11頁\共有27頁\編于星期五\14點12藥用輔料管理基本要求：《藥品管理法》第十一條“生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料必須符合藥用要求”藥用輔料在質(zhì)量上與原料藥的要求是完全相同的。根據(jù)實際情況采取不完全相同的管理方式政策走向：當(dāng)前第12頁\共有27頁\編于星期五\14點13管理方式：分類管理：（注冊管理、標(biāo)準(zhǔn)管理、備案管理/準(zhǔn)入制管理/輔料手冊）（注射用輔料GMP管理的可能性）分步管理：（先行原則：標(biāo)準(zhǔn)先行、高危品種先行、注射用輔料先行、已經(jīng)使用未有標(biāo)準(zhǔn)先行）（時間表：明年上半年發(fā)布《藥用輔料管理/注冊管理辦法》；GMP管理；抽檢制度；）分級管理：（國家局/注冊、新；省局分級管理/已有標(biāo)準(zhǔn)）

政策走向：當(dāng)前第13頁\共有27頁\編于星期五\14點141，原則一：藥用輔料與原料藥在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時的項目和限度要求應(yīng)該基本相同，不能重原料輕輔料；理由：a，《藥品管理法》第十一條“生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料必須符合藥用要求”b，在BPorEP《SubstanceforPharmaceuticalUse》中：SubstanceforPharmaceuticalUseareanyorganicsubstancethatareusedasactivesubstanceorExcipient……….。c，輔料用量大，安全性要求應(yīng)該更高。2，原則二：原料藥主要考慮“安全、有效、質(zhì)量可控”，而輔料則主要考慮“安全、功能性、質(zhì)量可控”。理由：用途不同，要求不同，但藥用要求是相同的，輔料應(yīng)該側(cè)重考慮其“安全性、質(zhì)量可控”。輔料標(biāo)準(zhǔn)制定原則：當(dāng)前第14頁\共有27頁\編于星期五\14點153，原則三：對于輔料的功能性項目，由于在不同的制劑中所起的作用不同，太復(fù)雜，在制定輔料標(biāo)準(zhǔn)時可不予考慮（即輔料標(biāo)準(zhǔn)不制定這些項目），應(yīng)該在藥品制劑新藥審評過程中予以同時考察、審批，而不是在輔料質(zhì)量檢查時單獨考察，因為很困難；而應(yīng)該是重點考察輔料的安全性和質(zhì)量可控性。4，原則四：對于不同規(guī)格的輔料，應(yīng)該分別單立。如PEG400,600,1500，吐溫－80、60等；而不是像原料藥那樣放在同一個輔料標(biāo)準(zhǔn)中。理由：輔料多為大分子，不同規(guī)格（聚合度）的輔料其性質(zhì)差別很大，很難統(tǒng)一于一個標(biāo)準(zhǔn)中。輔料標(biāo)準(zhǔn)制定原則：當(dāng)前第15頁\共有27頁\編于星期五\14點16

5，原則五：如何確定制劑工藝中是輔料還是化學(xué)試劑的原則，應(yīng)該看此物質(zhì)最終是否與API發(fā)生化學(xué)鍵的結(jié)合還是僅僅物理形態(tài)混合,如果為化學(xué)鍵結(jié)合則為新混合物。物理混合則為輔料。6，原則六：在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的類別、用途和包裝上必須注明“XXX（供注射用）或固體制劑、眼用制劑用”。理由：以防止濫用。不同給藥途徑，要求不同。輔料標(biāo)準(zhǔn)制定原則：當(dāng)前第16頁\共有27頁\編于星期五\14點17第二批注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草及復(fù)核工作安排序號輔料名稱起草單位復(fù)核單位1復(fù)核單位2整理單位1甘氨酸北京所廣東所江蘇所國家藥典委員會2谷氨酸3胱氨酸4精氨酸5酒石酸6甘油（供注射用）廣東所浙江所山東所7大豆油（供注射用）8磷酸鈉9磷酸二氫鉀（江蘇）10磷酸二氫鈉11磷酸氫二鈉12對羥基苯甲酸甲酯江蘇所北京所中檢所13對羥基苯甲酸丙酯14二丁基羥基甲苯15三氯叔丁醇16葡甲胺山東所上海所北京所17維生素E18煙酰胺19碳酸氫納20叔丁基-4-羥基茴香醚上海所山東所廣東所21乙二胺四乙酸鈣鈉22乙二胺四乙酸23乙二胺四醋酸二鈉24鹽酸半胱氨酸25硫代硫酸鈉浙江所中檢所上海所26無水硫代硫酸鈉27亞硫酸氫鈉28焦亞硫酸鈉29無水亞硫酸鈉30葡萄糖31甘露醇中檢所浙江所江蘇所32蔗糖（供注射用）33活性炭34維生素C35山梨醇36醋酸鈉總后所天津所中檢所37碳酸納38無水碳酸鈉39右旋糖酐2040右旋糖酐4041乳酸天津所中檢所總后所42無水枸櫞酸43枸櫞酸44枸櫞酸鈉45氯化鈉完成時間2007年12月31日2008年3月31日2008年3月31日2008年5月31日當(dāng)前第17頁\共有27頁\編于星期五\14點181、注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定發(fā)布后能否僅靠標(biāo)準(zhǔn)管理來保證注射用輔料應(yīng)用的安全性？2、對于藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中功能性檢查項目，應(yīng)如何考慮？3、對于注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)是否區(qū)分靜脈注射用、肌注用、皮下注射、眼用制劑或肺部制劑？4、是否統(tǒng)一要求進行無菌試驗和熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素以及異常毒性、全身性毒性等檢查項？5、對于不同規(guī)格、功能的輔料，是否應(yīng)該分別單獨設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)？如：PEG400,600,1500，吐溫－60，吐溫－80等。技術(shù)要求：當(dāng)前第18頁\共有27頁\編于星期五\14點196、對于不同來源和生產(chǎn)工藝（提取）的樣品應(yīng)該制定不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？7、而對于不同合成生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品是否應(yīng)該在同一個標(biāo)準(zhǔn)中同時設(shè)立針對不同合成生產(chǎn)工藝的雜質(zhì)檢查項目？8、在注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)中是否應(yīng)該統(tǒng)一制定“重金屬、砷鹽、不溶性微粒、可見異物”等檢查項目，并且設(shè)定相同的要求和限度。9、是否統(tǒng)一要求列出用量限度或安全使用范圍（如：防腐劑）？10、對于動植物來源的物質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其工藝過程情況對其殘留的蛋白進行必要的研究，是否應(yīng)該設(shè)立蛋白質(zhì)、黃曲霉素等檢查項？技術(shù)要求：當(dāng)前第19頁\共有27頁\編于星期五\14點20品種英國美國（FDA）乙醇/無水乙醇可以用于注射劑可以用于注射劑聚山梨酯80（吐溫80）可以用于注射劑可以用于注射劑丙二醇可以用于注射劑可以用于注射劑聚乙二醇400不可以可以用于注射劑膽固醇不可以可以用于注射劑卵磷脂不可以可以用于注射劑乳糖不可以可以用于注射劑[1]《HandbookofPharmaceuticalExcipients》[2]FDA:《InactiveIngredientsGuide》已經(jīng)成標(biāo)準(zhǔn)情況介紹：參考文獻：使用量：根據(jù)于制劑或安全性試驗(LD50

等)。如：吐溫80：WHO評估：25mg/kg/day當(dāng)前第20頁\共有27頁\編于星期五\14點21統(tǒng)一的研究思路，：收集樣品：2～3家企業(yè)，同時要求企業(yè)提供企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書及企業(yè)生產(chǎn)工藝。參考資料：參照中國藥典2005年版二部、國標(biāo)（GB）、美國藥典29/NF24、歐洲藥典5.0版、英國藥典2005版、日本藥典ⅪⅤ版和國家藥監(jiān)局局頒標(biāo)準(zhǔn)，進口藥品標(biāo)準(zhǔn)及其他相關(guān)文獻。綜合注射劑用原料、輔料的標(biāo)準(zhǔn)特點，增減檢測項目。（熱原等）根據(jù)樣品的來源和企業(yè)生產(chǎn)工藝不同，增減檢測項目。（卵磷脂：蛋黃和大豆）。結(jié)合樣品實際實驗結(jié)果及方法學(xué)驗證的情況，確定項目和限度要求?？紤]當(dāng)前我國的國情、企業(yè)的接受能力及市場供應(yīng)情況。已經(jīng)完成標(biāo)準(zhǔn)情況介紹：當(dāng)前第21頁\共有27頁\編于星期五\14點22質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容：結(jié)構(gòu)式分子式（分子量）CAS號來源與制法性狀物理常數(shù)（密度、黏度、比旋度、碘值、皂化值、羥值、過氧化值等）鑒別（顏色反應(yīng)、紅外、色譜）檢查（溶劑殘留、有關(guān)物質(zhì)、熱原、無菌）含量測定（由對照品情況確定）類別（藥用輔料）包裝與貯藏（包裝上注明：XXX(供注射用)）已經(jīng)完成標(biāo)準(zhǔn)情況介紹：當(dāng)前第22頁\共有27頁\編于星期五\14點23增加的各國藥典已有的檢測項目：綜合考察各國藥典的檢測項目，增加他國藥典已收載的檢測項目，通過方法學(xué)驗證，設(shè)立此項目。主要