第四章藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病演示文稿

第四章藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病()演示文稿本文檔共74頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分優(yōu)選第四章藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病()本文檔共74頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分一、藥物不良反應(yīng)的分類發(fā)生時(shí)間（Onset）從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADR的時(shí)間急性：0-60分鐘，占4.3%;

亞急性：1-24小時(shí)，占86.5%潛伏性:大于2天，占3.5%程度(Severity)輕度：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度：明顯的不適，影響日常活動(dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度：不能從事日?；顒?dòng)，對癥治療不緩解，需立即撤藥或緊急處理類型(Type)

藥理學(xué)，發(fā)生機(jī)制本文檔共74頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分一、藥物不良反應(yīng)的分類（一）Davis（戴維斯）分類法A型：是原有藥理作用，副作用和不良反應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)和發(fā)展，如胰島素所致低血糖，苯妥英鈉引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。特點(diǎn)：嚴(yán)重程度與用藥劑量有關(guān)。一般能預(yù)測。發(fā)生率高，死亡率較低。B型：是與固有藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)。特點(diǎn)是與劑量無關(guān)。主要與機(jī)體的特異體質(zhì)有關(guān)，如變態(tài)反應(yīng)。難以預(yù)測，發(fā)生率較低，但其死亡率較高。

（二）Inman（英國南安普敦大學(xué)教授）分類法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出現(xiàn)，如糖尿病，癌癥。本文檔共74頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分ADR的藥理學(xué)分型A型(Augmented)：是藥理作用過強(qiáng)所致通常是劑量相關(guān)的,并可以預(yù)知發(fā)生率高,基本上三分之二的ADR是A型包括:副作用,毒性反應(yīng),后遺效應(yīng),首劑效應(yīng),繼發(fā)反應(yīng),停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳導(dǎo)阻滯；抗膽堿能類和口干本文檔共74頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分B型(Bizarre)：與劑量不相關(guān),不可預(yù)知與常規(guī)的藥理作用無關(guān)包括:變態(tài)反應(yīng),特異質(zhì)反應(yīng)等例如：氯霉素和再生障礙性貧血ADR的藥理學(xué)分型本文檔共74頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分ADR的藥理學(xué)分型C型(Chronic):與長期用藥相關(guān)涉及劑量蓄積例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性本文檔共74頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分ADR的藥理學(xué)分型D型(delayed):遲發(fā)效應(yīng)（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內(nèi)酰脲綜合癥）本文檔共74頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分二、藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（一）A型：血藥濃度過高作用時(shí)間過長機(jī)體敏感性過高藥理作用的加強(qiáng)和延續(xù)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)本文檔共74頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分1、藥動(dòng)學(xué)機(jī)制：吸收、分布、代謝、排泄。（1）吸收：胃腸功能狀態(tài)、酸堿度、消化酶活性、膽汁多少、首過消除等。吸收增加，血濃度升高，有可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。吸收不規(guī)則，影響因素多；個(gè)體差異大；與影響胃腸功能的藥物合用。不同病員對同一地高辛制劑的吸收率變動(dòng)在50%～80%之間，不同廠家生產(chǎn)的地高辛片劑生物利用度變動(dòng)在20%～80%之間。服藥時(shí)飲酒，可使消化道血管擴(kuò)張，增加藥物吸收，從而易引起ADR。如服用巴比妥類藥物時(shí)飲酒，則可增強(qiáng)巴比妥類藥物的中樞抑制作用造成危害。六十年代后期在澳大利亞發(fā)生的爆發(fā)性苯妥英鈉中毒事件，由于藥廠將苯妥英鈉膠囊劑的賦形劑由硫酸鈣改為乳糖，提高了膠囊中苯妥英鈉的生物利用度，使一批服用該制劑的癲癇患兒出現(xiàn)苯妥英鈉毒性反應(yīng)。

本文檔共74頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（２）分布：主要相關(guān)因素為血漿蛋白和藥物與組織親和力四環(huán)素類能與新形成的骨絡(luò)合產(chǎn)生四環(huán)素類-鈣正磷酸鹽絡(luò)合物，可使妊娠后期胎兒和新生兒骨生長抑制，幼兒牙齒變色和畸形。氯喹和吩噻嗪類藥物對黑色素有高度親和力，藥物高濃度的蓄積在黑色素的眼組織中易引起視網(wǎng)膜變性。氨基糖苷類抗生素分布在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳較多，易致腎毒性和耳毒性。本文檔共74頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可達(dá)105h(一般患者t1/2為46h)，從而易致不良反應(yīng)。疾?。ǎ常┐x（肝藥酶的活性）：肝臟疾??；藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑；種族和遺傳多態(tài)性本文檔共74頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（４）排泄：腎血流量。腎小球?yàn)V過率，腎小管重吸收。腎小管主動(dòng)分泌。嬰兒、老人、低血容量性休克和腎臟病患者．由于腎小球?yàn)V過減少、主要經(jīng)腎消除的藥物從腎排泄變慢，血漿半衰期延長。易產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。如多粘菌素，患者的腎功能正常時(shí)，其神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率約為7％，而腎功能不良時(shí)可達(dá)80％。本文檔共74頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分2、靶器官敏感性增強(qiáng)乙諾酮、安妥明或甲狀腺素(T4)等，本身并無抗凝作用，但如與抗凝藥華法林合用，由于這些藥物能增強(qiáng)華法林對肝受體部位的親和力，使其抗凝作用增強(qiáng)而出現(xiàn)A型不良反應(yīng)。本文檔共74頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（二）B型：1、藥物異常：青霉素過敏性休克；四環(huán)素范可尼(Faconi-likesyndrome)綜合征。

在60年代報(bào)道，應(yīng)用四環(huán)素后出現(xiàn)惡心、嘔吐、蛋白尿、酸中毒等癥狀，系由四環(huán)素的降解產(chǎn)物4-差向脫水四環(huán)素所致。

2、機(jī)體異常：免疫學(xué)機(jī)制：變態(tài)反應(yīng)。遺傳素質(zhì)：特異質(zhì)反應(yīng)。本文檔共74頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分I型：肥大細(xì)胞脫顆粒釋放。蕁麻疹，支氣管哮喘，血管神經(jīng)性水腫，過敏性休克，死亡。青霉素，鏈霉素，普魯卡因，含碘藥物II型：藥物-抗體-細(xì)胞膜蛋白，在補(bǔ)體參與下使細(xì)胞溶解?？岫〉纫鹧“鍦p少，氯磺丙脲等引起白細(xì)胞減少，青霉素等藥引起溶血性貧血。III型：藥物-IgG，在補(bǔ)體參與下?lián)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。血清?。喊l(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，淋巴結(jié)腫大，蕁麻疹，皮疹，哮喘。青霉素，鏈霉素，磺胺類，抗甲狀腺藥。IV型：致敏的T-cell引起炎癥反應(yīng)。局部用藥引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌藥，抗組胺藥等。變態(tài)反應(yīng)本文檔共74頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分在非洲、地中海、菲律賓人中常見。伯氨喹、氯喹、奎寧、磺胺、硝基呋喃類、氯霉素、對氨水楊酸、阿司匹林、維生素K、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亞甲藍(lán)、甲苯等。G-6-PD缺陷本文檔共74頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分三、藥物不良反應(yīng)危害由于藥物不良反應(yīng)入院者占入院病人的0.3%～5%死亡的0.24%～2.9%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)。每年可延長3300萬人的住院日，多花的醫(yī)療費(fèi)將近15億。殃及下一代：懷孕早期的婦女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女兒在20歲左右發(fā)生陰道腺癌。本文檔共74頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分

Whatweseeis“Tipoftheunreportediceberg”11本文檔共74頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分氨基比林引起粒細(xì)胞缺乏癥氨基比林為解熱鎮(zhèn)痛藥，于1893年合成，1897年在歐洲上市，1909年進(jìn)入美國市場。1922年以后在德國、英國、丹麥、瑞士、比利時(shí)和美國發(fā)生了許多粒細(xì)胞缺乏癥患者，主要表現(xiàn)為易患感染性疾病，嚴(yán)重者死亡，經(jīng)調(diào)查證實(shí)為氨基比林所致。1931年-1934年，僅美國就有1981人死于氨基比林所致的粒細(xì)胞缺乏癥。磺胺酏劑引起兒童腎功能衰竭磺胺溶于二甘醇即為磺胺酏劑，兒童易服用；1937年9月～10月間，發(fā)生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要為二甘醇所致。反應(yīng)停致海豹肢畸形：上世紀(jì)50年代末60年代初，在歐洲尤其是德國用反應(yīng)停治療孕婦早孕反應(yīng)，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震驚世界。歷史上重大的藥害事件本文檔共74頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變1971年查清了氯碘喹啉與亞急性視神經(jīng)病變的因果關(guān)系，日本因氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變達(dá)11000例。己烯雌酚致少女陰道腺癌1966年-1969年美國波士頓婦科醫(yī)院發(fā)現(xiàn)8例少女陰道腺癌，比同齡組一個(gè)世紀(jì)報(bào)道的總數(shù)還多，原因是含己烯雌酚的避孕藥在母親懷孕早期使用，導(dǎo)致女兒陰道腺癌。四咪唑致遲發(fā)性腦炎我國上世紀(jì)70年代廣泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性腦炎的“散發(fā)性腦炎”明顯增多，估計(jì)當(dāng)時(shí)每年發(fā)病數(shù)達(dá)20萬例。藥物性耳聾有資料顯示1990年我國有聾啞兒童180余萬人，約60%由藥物引起即有100萬藥物性耳聾，主要致聾藥物為氨基糖苷類抗生素。歷史上重大的藥害事件本文檔共74頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分本文檔共74頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分

關(guān)木通CaulisAristolochiaeManshuriensis(英)ManshurianAristolochiaStem別名馬木通、萬年藤、淮木通。來源為馬兜鈴科植物木通馬兜鈴AristolochiamandshuriensisKom.的莖藤。國家藥監(jiān)局在二00三年四月一日發(fā)出的《取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知》說，凡生產(chǎn)龍膽瀉肝丸(含濃縮丸、水丸)、龍膽瀉肝膠囊(含軟膠囊)、龍膽瀉肝顆粒、龍膽瀉肝片的企業(yè)，務(wù)必于今年四月三十日前將處方中的關(guān)木通替換為《中國藥典》二000年版二00二年增補(bǔ)本中收載的木通(木通科)。馬兜鈴酸急性腎衰、慢性腎衰、腎小管酸中毒

本文檔共74頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分四、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

藥物上市后的監(jiān)測，或稱售后調(diào)研。是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)和控制的過程。新藥的臨床研究有其局限性：FIVETOO:

設(shè)計(jì)－toosimple

范圍－toonarrow

人數(shù)－toosmall受試者－toomiddle

時(shí)間－tooshort

發(fā)生率低的罕見的不良反應(yīng)。長期作用才能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。人和動(dòng)物的種族差異。必要性本文檔共74頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分意義及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)（嚴(yán)重的、罕見的、前所未有的、長期毒性作用）。指導(dǎo)臨床合理、安全用藥。藥物重新評價(jià)。及時(shí)淘汰有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品。從中發(fā)現(xiàn)新的用途，老藥新用。上市后藥物進(jìn)行再審查。本文檔共74頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分本文檔共74頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分

老藥新用米諾地爾:降壓藥—長毛—改做生發(fā)劑沙度利胺:抗麻風(fēng)—抑制細(xì)胞增殖—治療多發(fā)性骨髓瘤酮康唑:抗真菌—降低血睪酮水平—治療晚期前列腺癌西地那非:抗心絞痛—勃起亢進(jìn)—治療勃起功能紊亂(ED)他汀類:調(diào)血脂—刺激骨的形成—治療骨質(zhì)疏松性骨折

開發(fā)新藥如COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)，或?qū)⑻胤抢ǜ脑鞛榉撬鞣抢?，氯雷他定改造為去甲氯雷他定，阿司咪唑改造為去甲阿司咪唑。本文檔共74頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分檢測范圍①有關(guān)新藥任何可疑的不良反應(yīng)。②明顯影響病人治療的不良反應(yīng)：可能危及生命，可能致殘，導(dǎo)致住院時(shí)間延長。③特殊群體用藥：老年人,兒童,孕婦、產(chǎn)婦。④罕見或尚未報(bào)道過的不良反應(yīng)。⑤藥物相互作用所致的不良反應(yīng)。本文檔共74頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneousreportingsystem）：正式：指國家或地區(qū)設(shè)有專門的藥物不良反應(yīng)登記處，專門委員會(huì)或監(jiān)測中心。收集、整理、分析各處自發(fā)呈報(bào)上來的資料并負(fù)責(zé)反饋。英國“黃卡系統(tǒng)”（YellowCardSystem）澳大利亞"藍(lán)卡系統(tǒng)”（BlueCardSystem）

非正式：由醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑藥物不良反應(yīng)后向雜志投稿。自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)測范圍廣，藥物上市后即加入被監(jiān)測行列，沒有時(shí)間限制。可以及早得到警告。缺點(diǎn)是資料偏差和漏報(bào)。自發(fā)呈報(bào)率1%～10%。監(jiān)測系統(tǒng)本文檔共74頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分各國ADRs監(jiān)測機(jī)構(gòu)1962年美國要求制藥公司向FDA呈報(bào)ADR報(bào)告；1964年英國藥物安全委員會(huì)和黃卡系統(tǒng)；1963年澳大利亞藥物評價(jià)委員會(huì)和藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)及藍(lán)卡系統(tǒng)。1970年成立WHO藥品監(jiān)測中心（現(xiàn)名WHO國際藥品監(jiān)測合作中心，瑞典Uppsala)我國于1989年衛(wèi)生部成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心本文檔共74頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分集中監(jiān)測系統(tǒng)：是指在一定時(shí)間一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的詳細(xì)記錄藥物和藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況，以研究藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律。

2.重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）：病人源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented）監(jiān)測。

3.重點(diǎn)藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）：一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測4.利用流行病學(xué)原理和方法監(jiān)測5.計(jì)算機(jī)監(jiān)測本文檔共74頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分波士頓藥物監(jiān)測協(xié)作計(jì)劃（bostoncollaborativedrugsurveillanceprogramme,BVDSP)——最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測1966年開始，協(xié)作范圍一度擴(kuò)大到6個(gè)國家的19家醫(yī)院。確定了住院病人中ADR的發(fā)生率。靜脈注射利尿酸引起胃腸道出血。苯妥英鈉可使血尿素氮增高。水合氯醛增加華法林的活性。肝素在婦女尤其是老年婦女更易引起出血。本文檔共74頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分監(jiān)測方法在監(jiān)測系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究個(gè)例報(bào)告（anecdotalreporting）：向雜志投稿。少見的、獨(dú)特的或嚴(yán)重的。綜合分析（intensiveeventrecording）：即把不同時(shí)期、不同地域所報(bào)道的個(gè)例綜合起來，加以分析，總結(jié)規(guī)律。定量綜合評價(jià)。記錄聯(lián)結(jié)（recordlinkage）：將發(fā)生于個(gè)人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情況、處方等通過一種獨(dú)特方式聯(lián)結(jié)起來，從中發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件。典型例子有牛津記錄聯(lián)結(jié)研究、對醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究（COMPASS）、處方-事件監(jiān)測（PEM）等。病例對照研究（case-controlstudies）：是在人群中選擇病例組（可疑藥物引起的不良反應(yīng)）和對照組，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較可疑藥物的暴露率。多為回顧性研究。母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系。隊(duì)列調(diào)查（cohortstudies）：將固定人群分為藥物組和對照組，以觀察不良反應(yīng)的發(fā)生率。多為前瞻性研究。英國西米替丁的上市后監(jiān)測是個(gè)典型的例子。（誘發(fā)胃癌？？？增加死亡率？？？？）本文檔共74頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分牛津記錄聯(lián)結(jié)研究1962年開始，43117人。兩年內(nèi)獲得的資料：基本人口統(tǒng)計(jì)資料（OxfordCommunityHealth）；70名開業(yè)醫(yī)生處方的影印件（計(jì)價(jià)局）；住院、生育、死亡的詳細(xì)資料（原始的牛津記錄）；診斷（診斷索引）。分析藥物與事件的相關(guān)關(guān)系。鎮(zhèn)靜藥——交通事故。對醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究（COMPASS）美國的醫(yī)療資助方案于1972年開始計(jì)算機(jī)管理，至1981年達(dá)600萬人。非甾體抗炎藥和胃腸道出血/磺胺與血小板減少/酚噻嗪與肝損害/口服避孕藥與膽石癥。處方-事件監(jiān)測（PEM）英國1982年開始。目前收集新上市藥物一年內(nèi)所有的處方。醫(yī)生病人藥房政府計(jì)價(jià)局藥品調(diào)研中心復(fù)印調(diào)查表本文檔共74頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分不良反應(yīng)的判斷①疾病發(fā)生的時(shí)間性：開始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)時(shí)間有無合理的先后關(guān)系。②對其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解釋。③其他有關(guān)文獻(xiàn)的支持：可疑ADR是否符合該藥已知的ADR類型。④撤藥反應(yīng)：停藥或減量后可疑ADR能否消失或減輕。⑤激發(fā)試驗(yàn)：再次接觸是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)。⑥病人過去的反應(yīng)史?！?/p>

6要素本文檔共74頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分項(xiàng)目是否不知道1以前有報(bào)告嗎？2用藥以后出現(xiàn)3停藥后是否減輕4再次給藥是否重現(xiàn)5能否用其他原因解釋6給安慰劑是否重現(xiàn)7血液濃度是否達(dá)中毒水平8增減劑量，反應(yīng)是否改變9過去是否有該藥反應(yīng)史10無客觀證據(jù)+1+2+2+2-1-1+1+1+1+10-10-1+2+100000000000000Naranjio記分法

肯定：>=9分

很可能：5~8分

可能：1~4分

可疑：<=0分本文檔共74頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則：①疾病發(fā)生的時(shí)間性：開始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)時(shí)間有無合理的先后關(guān)系。②對其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解釋。③其他有關(guān)文獻(xiàn)的支持：可疑ADR是否符合該藥已知的ADR類型。④撤藥反應(yīng)：停藥或減量后可疑ADR能否消失或減輕。⑤激發(fā)試驗(yàn)：再次接觸是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)。本文檔共74頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分肯定：用藥與反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；在體液或組織液中測得一定濃度的藥物；與已知不良反應(yīng)類型相符；撤藥反應(yīng)和激發(fā)試驗(yàn)陽性。很可能：用藥與反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；與已知不良反應(yīng)類型相符；撤藥反應(yīng)陽性，但不能排除疾病引起該反應(yīng)的可能?？赡埽河盟幣c反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；與已知不良反應(yīng)類型相符；無撤藥反應(yīng)資料，不能排除疾病引起該反應(yīng)的可能?？梢桑河盟幣c反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；與已知不良反應(yīng)類型不相符；病人所患疾病無法解釋。無其他證據(jù)。不可能：不滿足上述任何條件。本文檔共74頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分第二節(jié)藥源性疾病

一、概述藥源性疾?。―rug-induceddiseases,DID)

藥物誘發(fā)性疾病，藥物作為致病因子而引起人體功能異常或組織結(jié)構(gòu)的損害并具有相應(yīng)臨床過程的癥候群。

劑量ADR——反應(yīng)；DID——疾病。

因果持續(xù)時(shí)間、反應(yīng)程度、發(fā)生條件本文檔共74頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分二、藥源性疾病的診斷與處理1.診斷2.藥源性疾病的處理原則甲型：減量，換藥，拮抗藥。乙型：停藥。停用可疑藥物或全部藥物。3.藥源性疾病的預(yù)防合理用藥加強(qiáng)ADR監(jiān)測本文檔共74頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分三、藥源性疾病的基本類型1．中毒型：抗腫瘤藥物2．炎癥型：藥物性皮炎3．增生型：苯妥英鈉-牙齦增生4．萎縮型：激素-皮質(zhì)萎縮5．贅生型和癌變：藥物致癌6．畸形發(fā)育性（胚胎型）：藥物致畸7．血管水腫型：血管神經(jīng)性水腫8．血管栓塞型：造影劑9．精神依賴型以及功能型：麻醉藥品10．功能型：抗膽堿藥-腸麻痹本文檔共74頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分四、重要臟器的藥源性疾病

（一）藥源性肝臟疾病600余種：抗生素類、抗腫瘤藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、及神經(jīng)系統(tǒng)用藥。

肝細(xì)胞型者：納差、乏力、惡心、SGPT和AKP升高，嚴(yán)重者可有急性或亞急性肝壞死征象，甚至引起死亡；淤膽型者：黃疸、瘙癢、腹痛、腹脹、SGPT輕度升高、AKP及膽固醇明顯升高；混合型者兼有兩者特點(diǎn)。異煙肼-急性肝炎紅霉素-膽汁郁積型黃疸維生素A-肝纖維化，肝硬化乙醇、糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素-脂肪肝本文檔共74頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（二）藥源性腎臟疾病1.腎功能障礙：(1)影響腎小球功能；(2)影響腎小管功能；(3)急性腎小管壞死；(4)滲透性腎?。?5)腎血管性損害；(6)腎間質(zhì)損害；(7)梗阻性損害；2.腎小球腎炎與腎病綜合征3.狼瘡性腎炎4.腎乳頭壞死與慢性間質(zhì)性腎炎5.血尿本文檔共74頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分常見的藥物有：非甾體類抗炎藥、硝普鈉、心鈉素、白介素-2、普萘洛爾、卡托普利、兩性霉素B、環(huán)孢菌素、四環(huán)素類、秋水仙堿、格列苯脲、環(huán)磷酰胺、長春堿、鋰鹽、氨基糖苷類、多黏菌素、頭孢噻啶、X射線造影劑、順鉑、甘露醇、低分子右旋糖苷、絲裂霉素C、磺胺類、別嘌呤醇、卡馬西平、鏈激酶、青霉素類、頭孢菌素類、磺胺類、乙酰唑胺、維生素D、噻嗪類、6-巰嘌呤、6-氨基己酸、氨甲苯酸、青霉胺、丙磺舒、利福平、甲巰咪唑、華法林、可樂定、生物制品、肼屈嗪、普魯卡因胺、氯丙嗪、氮芥、避孕藥、抗凝血藥、本文檔共74頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分肼屈嗪，普魯卡因胺，氯丙嗪引起狼瘡性腎炎最為常見。自身抗體產(chǎn)生。非那西丁、阿司匹林、APC最易引起慢性間質(zhì)性腎炎和腎乳頭壞死，撲熱息痛亦可發(fā)生。腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、廣泛腎乳頭壞死。磺胺類結(jié)晶損傷腎小管。本文檔共74頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（三）藥源性心血管系統(tǒng)疾病1.心功能損害：?受體阻斷藥。2.心律失常：最常見。多數(shù)抗心律失常藥可導(dǎo)致心律失常；抗腫瘤藥阿霉素；銻劑；作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物（擬腎上腺素藥和抗膽堿藥）。3.心肌缺血：增加心肌耗氧（腎上腺素），冠狀動(dòng)脈痙攣（麥角類），過度降壓（硝普鈉）等藥物。4.心肌損害：阿霉素、柔紅霉素、三環(huán)類抗抑郁藥等直接損害心肌?；前奉悺錈嵯⑼?、卡馬西平等引起過敏性心肌炎。5.心瓣膜損害和心包病變：麥角制劑。6.高血壓、外周血管痙攣和血栓栓塞性疾?。篘A，紅霉素。麥角制劑（麥角胺）收縮血管，損傷血管內(nèi)皮，引起壞疽。7.低血壓：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張藥、抗高血壓藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)痛藥及利尿劑等。

本文檔共74頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分

血管內(nèi)皮損傷：麥角胺能使外周血管收縮，也能損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管郁積，血栓形成和壞疽，是麥角中毒的顯著特征。麥角生物堿

生長在黑麥和其他谷物上的一種真菌，茵絲向深部穿透進(jìn)入黑麥形成一種致密組織，并變硬成為紫色彎曲體稱為菌核。

心瓣膜損害：麥角胺和美西麥角長期應(yīng)用引起二尖瓣、三尖瓣和主動(dòng)脈狹窄或閉鎖不全。心包病變：美西麥角引起心包纖維化。（古書記載：嚴(yán)重中毒的病人肢體組織變干、發(fā)黑和木乃伊化，肢體脫落。脫落時(shí)不出血，病人自覺肢體有燒灼樣疼痛，肢體被認(rèn)為是由“圣火”燒化的。）本文檔共74頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（四）藥源性精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病1．藥源性精神障礙：①中樞神經(jīng)興奮藥②中樞抑制藥③鎮(zhèn)痛藥④抗癲癇藥⑤麻醉藥⑥抗膽堿藥⑦內(nèi)分泌藥⑧抗菌藥⑨抗寄生蟲藥⑩心血管藥及其他。中樞神經(jīng)興奮藥、中樞抑制藥、鎮(zhèn)痛藥成癮。利血平-抑郁青霉素腦病莨菪類藥物的中樞效應(yīng)。本文檔共74頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分出現(xiàn)反射亢進(jìn)、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏迷等腦病癥狀,也可致短暫的精神失常。尤其是腎功能不全者,老年人和小兒,更易誘發(fā)本病。青霉素腦病鞘內(nèi)注射>2萬u/次靜脈大劑量注射>1400u/日腦脊液濃度>8-10uGLUGABAGAD本文檔共74頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分2．藥源性周圍神經(jīng)炎

藥物引起的末梢神經(jīng)炎，是肢體遠(yuǎn)端的多發(fā)性神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端對稱性的感覺、運(yùn)動(dòng)和植物神經(jīng)障礙。引起周圍神經(jīng)炎的藥物很多，常見的有氯霉素、鏈霉素、戒酒硫、乙胺丁醇、金制劑、異煙肼、阿糖胞苷、長春新堿、秋水仙堿、普萘洛爾，痢特靈、呋喃西林、磺胺類、氟喹諾酮類、甲硝唑、冠心寧、格魯米特、甲基麥角酸、肼苯噠嗪、甲喹酮、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。本文檔共74頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分氯碘喹啉為1933年問世的抗阿米巴蟲藥，60年代應(yīng)用廣泛。至60年代末，日本出現(xiàn)一種“斯蒙病”，癥狀有：劇烈腹痛，視功能障礙，運(yùn)動(dòng)麻痹，患者達(dá)7800人，死亡350人，曾誤認(rèn)為是傳染病，后找出原因，此系藥所致，停止使用后該病發(fā)病率降為零。氯碘喹啉和雙碘喹啉致亞急性脊髓視神經(jīng)病

>2g/日長期使用本文檔共74頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分3．藥源性錐體外系疾病

藥物引起錐體外系反應(yīng)比較常見，主要有帕金森綜合征（震顫麻痹綜合征）、急性肌張力障礙以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。多由吩噻嗪類、丁酰苯類、利血平、胃復(fù)安等引起。4．藥源性顱內(nèi)壓增高綜合征視乳頭水腫、視覺障礙、嬰幼兒前囟隆起。腦脊液檢查正常、發(fā)展緩慢、可自行緩解。喹諾酮類抗菌藥、維生素A、腎上腺皮質(zhì)激素在治療過程中停服或減量時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)。5．藥源性癲癇氯丙嗪、喹諾酮類抗菌藥、抗腫瘤藥（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。本文檔共74頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（五）藥源性血液疾病特點(diǎn)：①一種藥物可引起不同的血液?、谕环N疾病可由許多不同結(jié)構(gòu)的藥物引起③藥物之間存在交叉反應(yīng)。1.再生障礙性貧血：氯霉素、抗腫瘤藥（卡氮芥、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、阿糖胞苷、阿霉素等）、某些中藥（牛黃解毒片、別丁、柴胡等）等。2．巨幼紅細(xì)胞性貧血：影響葉酸代謝的藥物。抗癲癇藥（苯妥英鈉、苯巴比妥、撲癇酮）、抗腫瘤藥（氨甲喋呤等）、抗菌和抗寄生蟲藥（乙胺嘧啶、甲氧芐啶、對氨基水楊酸）等。3．溶血性貧血：抗菌藥（青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺類、利福平等）、甲基多巴、奎尼丁、解熱鎮(zhèn)痛藥等引起免疫性溶血性貧血；解熱鎮(zhèn)痛藥、抗瘧藥、磺胺類藥、砜類在G-6-PD缺乏患者引起溶血性貧血。本文檔共74頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分4．高鐵血紅蛋白血癥：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹啉、維生素K、高錳酸鉀等。5．血小板減少癥：

皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、黏膜出血、黑便、血尿和陰道出血等，出血嚴(yán)重時(shí)可致貧血?？咕帲◤?fù)方新諾明、甲氧芐啶、氯霉素等）、解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林、保泰松、非那西丁、吲哚美辛等）、利尿藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥等。6．白細(xì)胞減少癥：主要是粒細(xì)胞減少。抗癌藥物、吩噻嗪類、抗抑郁藥、抗甲狀腺藥、磺胺類、抗生素、抗癲癇藥等。7．白血病

指長期應(yīng)用某種藥物治療疾病時(shí)誘發(fā)的白血病，臨床上多見于40歲以上患者，常為急性非淋巴細(xì)胞白血病。常見致病藥物為所有抗腫瘤藥、抗菌藥（復(fù)方新諾明、氯霉素），解熱鎮(zhèn)痛藥，抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。本文檔共74頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（六）藥源性胃腸道疾病因多數(shù)藥物口服，胃腸道是不良反應(yīng)最常見的部位之一，發(fā)生率在20-40%。胃黏膜糜爛和潰瘍；小腸結(jié)腸炎癥、潰瘍和出血；腸運(yùn)動(dòng)障礙；胰腺炎。本文檔共74頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分1.非甾體抗炎藥致胃腸黏膜出血和潰瘍。據(jù)報(bào)道美國服用阿司匹林致胃腸道出血死亡的兒童達(dá)500例。2.林可霉素，克林霉素致偽膜性腸炎。青霉素類可致出血性結(jié)腸炎。本文檔共74頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（七）藥源性呼吸系統(tǒng)疾病1.支氣管哮喘2.肺水腫3.過敏性肺泡炎和肺纖維化4.呼吸衰竭

本文檔共74頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分可能引起支氣管哮喘的藥物青霉素頭孢菌素紅霉素四環(huán)素類灰黃霉素氯霉素鏈霉素新霉素多粘菌素呋喃妥因右旋糖苷阿司匹林嗎啡硫噴妥鈉琥珀膽堿乙酰半胱氨酸噻嗪類含碘造影劑?受體阻斷藥抗血清血漿全血疫苗本文檔共74頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分最為嚴(yán)重的反應(yīng)是肺纖維化，為持久的、不可逆的損傷，可致死。博萊霉素，胺碘酮，白消安，環(huán)磷酰胺等均可引起肺纖維化。肺纖維化本文檔共74頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（八）藥源性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病1．骨質(zhì)疏松癥：藥物引起單位體積內(nèi)骨量減少、骨皮質(zhì)和骨小梁變薄、骨組織顯微結(jié)構(gòu)異常、容易骨折。主要致病藥有腎上腺皮質(zhì)激素類藥、肝素等。2．佝僂病和骨軟化癥：

糖皮質(zhì)激素、消膽胺、Al3+藥物、含Mg2+藥物等可致骨質(zhì)脫鈣；氟喹諾酮類抗菌藥可損害幼兒的骨關(guān)節(jié)軟骨。其他還有抗癲癇藥（苯妥英鈉、苯巴比妥等）、礦物油、酚酞、消膽胺、氫氧化鋁等。本文檔共74頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分3.關(guān)節(jié)損傷：

氟喹諾酮類、哌唑嗪、左旋咪唑、干擾素、青霉素、硫氧嘧啶類、右旋糖酐鐵等。4．骨骼肌損傷：

表現(xiàn)為肌肉疼痛、無力、動(dòng)作困難、肌肉萎縮、震顫等。主要致病藥物有氯喹、安妥明、哌唑嗪、普萘洛爾、胺碘酮、腎上腺皮質(zhì)激素、琥珀膽堿、螺內(nèi)酯、慶大霉素、氨芐西林等。他汀類調(diào)血脂藥-骨骼肌病變。本文檔共74頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（九）藥源性代謝及水電解質(zhì)紊亂1．糖尿?。悍翘悄虿』颊叨啻慰崭寡恰?.8mmol/L,已經(jīng)控制的糖尿病患者病情惡化。腎上腺皮質(zhì)激素類藥、噻嗪類利尿藥、降壓藥（二氮嗪、硝苯地平、可樂定、胍乙啶）、雌激素和口服避孕藥、甲狀腺素等。2．低血糖血糖濃度低于2.78mmol/L，交感神經(jīng)過度興奮或腦功能障礙。胰島素、磺酰脲類、雙胍類、普萘洛爾等，阿司匹林、水楊酸鈉、丙戊酸鈉、異丙吡胺、甲基多巴、可樂定等也可引起低血糖。本文檔共74頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分3．尿崩癥：抗利尿激素不足（中樞性尿崩癥）或腎小管細(xì)胞對抗利尿激素不敏感（腎性尿崩癥）。引起中樞性尿崩癥的藥物主要是酒精、阿托品、α受體激動(dòng)劑、苯妥英鈉、可樂定、氫化可的松等；引起腎性尿崩癥的藥物主要是去甲金霉素、阿米卡星、鋰鹽等。

4．高脂血癥：β-受體阻斷藥（普萘洛爾、安替洛爾、美多洛爾等）、抗高血壓藥、利尿藥、雌激素等。本文檔共74頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分5．低鉀血癥：長期應(yīng)用排鉀利尿藥、腎上腺皮質(zhì)激素、生胃酮等通過對腎的作用，促進(jìn)鉀的排泄；滲透性利尿劑、抗菌藥（氨基糖苷類、第一代頭孢菌素、多黏菌素、二性霉素B等）對腎小管細(xì)胞的毒性作用或細(xì)胞的能量代謝而影響鉀的吸收，促進(jìn)鉀排泄；胰島素促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，造成低血鉀。6．高鉀血癥:>5.6mmol/L，并伴有一系列癥狀和體征。鉀鹽、庫存血液、留鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、氨苯喋啶等）、環(huán)孢菌素、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑（卡托普利等）、解熱鎮(zhèn)痛藥（保泰松等）、肝素、碳酸鋰、β-受體阻斷藥、琥珀膽堿、精氨酸等。本文檔共74頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分7．低鎂血癥:

<0.7mmol/L，肌肉興奮性極度增強(qiáng)，伴低鉀、低鈣。利尿劑（呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪等）、洋地黃類（地高辛、西地蘭等）、抗生素類（慶大霉素、卷曲霉素等）、胰島素、腎上腺皮質(zhì)激素、氯化銨等。8．低鈣血癥:

血鈣降低,神經(jīng)肌肉興奮性增高。抗菌藥物（新霉素、慶大霉素、卷曲霉素等）、抗驚厥藥、激素類、（腎上腺皮質(zhì)激素、降鈣素、胰島素）、利尿劑（呋塞米、依他尼酸、氨苯喋啶等）、洋地黃類（地高辛、西地蘭等）、絡(luò)合劑、緩瀉劑等。本文檔共74頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（十）藥物變態(tài)反應(yīng)

1．Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)

又稱立即型反應(yīng)。表現(xiàn)為過敏性休克、支氣管哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎、血管神經(jīng)性水腫、過敏性紫癜等。主要致病藥物有青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、胰島素等。2．Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)

即細(xì)胞毒型反應(yīng)。表現(xiàn)為白細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥、溶血性貧血、急性間質(zhì)性肺炎、狼瘡綜合征和類肌無力綜合征。主要致病藥物為青霉素類、甲基多巴、頭孢菌素類、左旋多巴、甲滅酸等。本文檔共74頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分3．III型變態(tài)反應(yīng)

即免疫復(fù)合物型。表現(xiàn)為藥物熱、血清病綜合征、全身性脈管炎、血小板減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥。常見于用磺胺類、疫苗、巴比妥類、口服避孕藥等治療的病人。4．Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)

即細(xì)胞免疫型或遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。表現(xiàn)為藥疹、急性膽汁淤積綜合征、再生障礙性貧血和腦炎腦病綜合征，常見于磺胺類、四環(huán)素、青霉素等治療的病人。本文檔共74頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期六\13點(diǎn)19分（十一）其他藥源性疾病