基因治療與免疫治療演示文稿

基因治療與免疫治療演示文稿本文檔共32頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\12點33分基因治療與免疫治療本文檔共32頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\12點33分分子外科本文檔共32頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\12點33分1.靶細(xì)胞和目的基因靶細(xì)胞：人體骨髓干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等；目的基因：是能彌補、替代缺損基因的外源性正常基因，將目的基因引入靶細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行基因重組，取代突變基因。本文檔共32頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\12點33分2.基因轉(zhuǎn)移的載體

腺病毒載體腺病毒是一種雙鏈DNA無包膜病毒，基因組DNA約36Kb，可編碼14種蛋白質(zhì)。對人類安全；轉(zhuǎn)染效率高；DNA不整合到宿主細(xì)胞染色體中；容易制備、純化和濃縮；容量較大。本文檔共32頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\12點33分3.基因轉(zhuǎn)移的方式間接體內(nèi)(回體法)(exvivo)

就是將靶細(xì)胞由患者體內(nèi)取出，于體外完成基因轉(zhuǎn)移后再回輸患者體內(nèi)，此種方法的優(yōu)點為靶細(xì)胞明確、轉(zhuǎn)染效率高；直接體內(nèi)法(invivo)

將目的基因插入載體，經(jīng)修飾后直接注入腫瘤部位或通過血液循環(huán)注入體內(nèi)，在體內(nèi)完成向靶細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)移，具有一定盲目性，轉(zhuǎn)染效率低，但較前者簡便、費用低。本文檔共32頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\12點33分ADA基因突變（常染色體隱性遺傳）引起免疫缺陷AMPIMP肌苷腺苷ADA腺苷脫氧腺苷dAMPdADPdATP抑制核苷酸還原酶T、B細(xì)胞增殖障礙腺苷脫氨酶(adenosinedeaminase,ADA)重度聯(lián)合免疫缺陷癥（SevereCombined

ImmunoDeficiency

）The

first

caseforgenetherapyintheworldisSCID本文檔共32頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\12點33分本文檔共32頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\12點33分編碼對腫瘤細(xì)胞無害的酶類(+相應(yīng)的原藥)1.自殺基因(suicidegene)TNF:能下調(diào)多種耐藥性基因(mdr)的表達(dá)，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生化學(xué)致敏作用(chemosensitization)。單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)基因細(xì)菌胞嘧啶脫氨酶基因(CD)

(二)癌癥的基因治療本文檔共32頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\12點33分Prodrug(nontoxic)expressiongenesuicidegenetherapy本文檔共32頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\12點33分2.免疫基因治療腫瘤免疫機制本文檔共32頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\12點33分將某些細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)染到機體免疫細(xì)胞(如TIL、LAK細(xì)胞及細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞)中。將一些與免疫識別有關(guān)的基因(如HLA、B7等)轉(zhuǎn)染到體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)照射后再植入腫瘤患者體內(nèi)；或者將表達(dá)HLA、B7的病毒載體或質(zhì)粒DNA與脂質(zhì)體復(fù)合物直接注射到瘤體內(nèi)。制備腫瘤DNA瘤苗，癌胚抗原(CEA)制備的腫瘤DNA瘤苗。本文檔共32頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\12點33分本文檔共32頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\12點33分(1)抑癌基因的導(dǎo)入

3.腫瘤抑制基因

1990年Baker等首先觀察到p53。

(2)癌基因的反義核酸導(dǎo)入治療針對癌細(xì)胞癌基因異常活化而設(shè)計的反義核酸技術(shù)可有效調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中基因表達(dá)A.質(zhì)粒載體或病毒載體——細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄出反義RNA；B.體外人工合成反義寡核苷酸。本文檔共32頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\12點33分血管生成抑制劑Angiostatin和Endostatin

4.抗腫瘤血管形成基因治療(1)針對血管形成生長因子及其受體的基因治療；(2)血管形成抑制因子基因治療；(3)針對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的自殺基因治療。本文檔共32頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\12點33分(三)自身免疫病的基因治療治療原則:對自身反應(yīng)性記憶T細(xì)胞和自身免疫靶細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使之產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子和再生性生長因子，用于治療自身免疫病。Th1Th2Th0IFN-

、IL-2TNF

IL-4IL-10促炎癥細(xì)胞因子抗炎細(xì)胞因子器官特異性AID本文檔共32頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\12點33分1.靶組織基因治療(targettissuegenetherapy)

靶細(xì)胞：IDDM的胰島細(xì)胞；多發(fā)性硬化癥中產(chǎn)生髓磷脂的少突膠質(zhì)細(xì)胞；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的滑膜細(xì)胞。

2.T細(xì)胞介導(dǎo)基因治療再生性基因治療

自身免疫靶細(xì)胞和自身反應(yīng)性T細(xì)胞尚可因基因修飾而產(chǎn)生治療性的轉(zhuǎn)基因生長因子。本文檔共32頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\12點33分EAETh1MS:multiplesclerosisTh2注入Th2細(xì)胞髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白(proteolipidpotein,PLP)

本文檔共32頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\12點33分EAETh1IL-10TransfectionTh1PLP抑制EAET細(xì)胞基因修飾IL-2啟動子本文檔共32頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\12點33分3.全身性體內(nèi)基因傳導(dǎo)體內(nèi)基因傳導(dǎo)法為直接將帶有治療基因的載體注射體內(nèi)。

靜脈或肌肉注射，或者植入包被有經(jīng)過基因修飾的異質(zhì)性細(xì)胞。特點：在所有的關(guān)節(jié)及對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)外特征具有感受性的器官內(nèi)，都可獲得一定濃度的治療性蛋白質(zhì)；缺點：其產(chǎn)生與細(xì)胞因子全身表達(dá)有關(guān)的不良反應(yīng)。本文檔共32頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\12點33分4.局部基因轉(zhuǎn)導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

載體的關(guān)節(jié)內(nèi)注射便于接近至類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的破壞過程，故能使鼠滑膜細(xì)胞在應(yīng)用含有TNF-R基因的腺病毒載體的實驗中發(fā)生有效的轉(zhuǎn)導(dǎo)。將反義核苷酸轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)節(jié)，抑制滑膜細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子。本文檔共32頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\12點33分二、抗體的免疫學(xué)治療(一)單克隆抗體1975年，K?hler和Milstein——雜交瘤細(xì)胞

A.檢測抗原；B.制備生物導(dǎo)彈；C.用于防治器官移植排斥反應(yīng)。本文檔共32頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\12點33分本文檔共32頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\12點33分TUMORCELL-S-S-Fab-S-S-單克隆抗體asvehiclestotarget免疫毒素(植物和細(xì)菌)

同位素(I131,I125,In111)抗體導(dǎo)向化學(xué)療法(甲氨喋呤,長春新堿,阿霉素)裂解前體藥物的酶本文檔共32頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\12點33分(二)雙向特異性抗體的免疫治療作用本文檔共32頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\12點33分激活分子靶分子CD分子受體腫瘤抗原病原菌抗原12本文檔共32頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\12點33分本文檔共32頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\12點33分1.BsAb治療的效應(yīng)分子HumanNKcellCD2CD16FcRIIICD69NK細(xì)胞Targetcell本文檔共32頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\12點33分NKCellTargetcell本文檔共32頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\12點33分2.BsAb治療的靶分子腫瘤表面的特異性腫瘤抗原或血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原等。本文檔共32頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\12點33分(三)天然抗Gal抗體增強自體腫瘤免疫原性的作用

1.TAA免疫原性的增強用自身腫瘤細(xì)胞免疫病人，成效較少，為什么？TAA的免疫原性較弱和APC攝取的腫瘤細(xì)胞膜不夠。使腫瘤細(xì)胞膜與IgG形成免疫復(fù)合物，可以通過復(fù)合IgG的Fc段與APC上的FcR結(jié)合，促進(jìn)吞噬腫瘤細(xì)胞膜。天然存在針對-1,3半乳糖酣(-1,3-gal)表位的抗體與免疫的腫瘤細(xì)胞膜形成免疫復(fù)合物。本文檔共32頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\12點33分2.-gal表位和抗Gal-gal表位只在非靈長類動物中合成：在靈長類的演化