抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展

Word第第頁抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療〔簡稱化療〕的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類掌握結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的消失使結(jié)核病的掌握有了劃時代的轉(zhuǎn)變，全球結(jié)核病疫情由此得以快速下降。最早消失的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素〔SM〕。它發(fā)覺于20世紀(jì)40年月，當(dāng)時單用SM治療肺結(jié)核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸〔PAS〕被應(yīng)用于臨床后發(fā)覺，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性［1］。創(chuàng)造異煙肼〔INH〕后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對比治療試驗，再一次證明白聯(lián)合用藥的'優(yōu)勢［2］。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了有名的結(jié)核病“標(biāo)準(zhǔn)”化療〔方案〕，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可依據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇〔EMB〕或氨硫脲〔TB1〕，俗稱“老三化”［3］。70年月隨著利福平〔RFP〕在臨床上的應(yīng)用以及對吡嗪酰胺〔PZA〕的重新熟悉，在經(jīng)過大量的試驗后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點(diǎn)，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當(dāng)人類邁入2000年的今日，抗結(jié)核藥物的討論已經(jīng)獲得了更進(jìn)一步的進(jìn)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。

一、利福霉素類

在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的討論始終非常活躍。隨著RFP的發(fā)覺，世界各國消失了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。

1.利福布丁〔rifabutin，RFB，RBU〕：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的〔0.06μg/ml〕，而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高〔0.25～16.0μg/ml〕。此結(jié)果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達(dá)31%。在MIC0.5μg/ml的結(jié)核分支桿菌株，或答應(yīng)把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細(xì)胞壁和干擾DNA生物合成的力量高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細(xì)胞內(nèi)而具有較強(qiáng)的活性。

RBU也有其缺乏之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有討論結(jié)果說明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其緣由，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。

臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香港胸腔協(xié)會的討論結(jié)果說明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有討論說明，RBU對鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。

2.苯并惡嗪利福霉素-1648〔KRM-1648〕：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品