免疫性流產(chǎn)的診斷與治療

關(guān)于免疫性流產(chǎn)的診斷與治療第1頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷與治療概述：免疫因素所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RM）主要影響30-40歲的婦女，可以發(fā)生在自然的婦女，也可發(fā)生在通過(guò)助孕技術(shù)受孕的婦女。由于生育年齡的推遲，RM逐漸成為一種社會(huì)問(wèn)題，隨著免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到免疫因素在RM發(fā)病中的重要作用，但RM的免疫機(jī)制尚未闡明，并存較多的爭(zhēng)議。有關(guān)免疫因素所致的RM的診斷、治療尚不一，甚至相互矛盾。第2頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三自然流產(chǎn)患者的免疫紊亂類型自身免疫型同種免疫型第3頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三自然流產(chǎn)患者的免疫紊亂類型自身免疫型：可以是一種自身免疫疾病，主要依據(jù)為患者體內(nèi)可以檢出多種自身抗體，以抗磷脂抗體(APA)多見(jiàn)，占13.5%，抗核抗體（ANA）為6.9%，尚有抗精子抗體（AsAb）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb，為異位子宮內(nèi)膜刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生）、抗卵巢抗體（AoAb)。第4頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三自然流產(chǎn)患者的免疫紊亂類型同種免疫型：生殖免疫學(xué)認(rèn)為妊娠是一種半同種移植，妊娠成功有賴于母胎間的免疫平衡，一旦這種平衡被破壞即可導(dǎo)致母體對(duì)胎兒的免疫排斥反應(yīng)而致流產(chǎn)。原發(fā)性流產(chǎn)常表現(xiàn)為封閉抗體及其抗獨(dú)特性抗體（一種抗HLA-DR抗體）同時(shí)缺乏，繼發(fā)性流產(chǎn)則僅表現(xiàn)為封閉抗體的抗獨(dú)特性抗體缺乏。第5頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷

自身免疫型：主要指抗磷脂抗體所致的流產(chǎn)，實(shí)際上屬于抗磷脂抗體綜合癥范疇?？沽字贵w綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少有以下一項(xiàng)臨床癥狀(復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或血栓栓塞)和一項(xiàng)抗磷脂抗體陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。目前的抗磷脂抗體檢測(cè)指標(biāo)為：①抗心磷脂抗體(ACL);②抗β2GP-l抗體;③狼瘡抗凝因子(LAC)。陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指出現(xiàn)2次以上抗磷脂抗體陽(yáng)性，其間隔時(shí)間6周或以上。第6頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷同種免疫型：該型流產(chǎn)的診斷是排除性診斷，即排除染色體、解剖、內(nèi)分泌、感染以及自身免疫方面的病因，未能發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致流產(chǎn)的原因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。

第7頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷病史免疫學(xué)檢查第8頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷

（病史）病史：連續(xù)三次以上的自發(fā)、連續(xù)的流產(chǎn)，經(jīng)常規(guī)病因篩查未發(fā)現(xiàn)染色體、解剖、感染、內(nèi)分泌、血栓性疾病等引起的流產(chǎn)?；颊叩哪挲g與流產(chǎn)的時(shí)間常常提示與免疫因素有關(guān)的流產(chǎn)。30-40歲婦女發(fā)生免疫性流產(chǎn)的機(jī)會(huì)明顯增加。胚胎前期和胚胎期流產(chǎn)多為遺傳因素所致，自身免疫及血栓性疾病所致流產(chǎn)更常見(jiàn)于孕20周及以后，發(fā)生正常形態(tài)胎兒不明原因死亡。妊娠中晚期流產(chǎn)與血栓傾向疾病明顯相關(guān)。第9頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷

（免疫學(xué)檢查1）免疫學(xué)檢查（1）自身免疫病型：應(yīng)用酶聯(lián)免疫法可檢測(cè)多種自身抗體，但對(duì)臨床診斷有價(jià)值的是抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡抗凝物（LAC）,ACA的IgG滴度與妊娠結(jié)局明顯相關(guān)。鑒于抗磷脂抗體在體內(nèi)處于波動(dòng)可出現(xiàn)假陰性，在發(fā)熱、感染等情況下可出現(xiàn)假陽(yáng)性，所以臨床確診要求是連續(xù)兩次試驗(yàn)結(jié)果均陽(yáng)性且時(shí)間間隔3個(gè)月。此外，也可檢查ANA、抗甲狀腺抗體等自身抗體。第10頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷

（免疫學(xué)檢查2）（2）同種免疫病型：1）封閉抗體及其抗獨(dú)特性抗體的檢測(cè)：產(chǎn)用患者丈夫淋巴細(xì)胞和患者血清進(jìn)行試驗(yàn)，原理是女方血清中存在的封閉抗體與男方外周血淋巴細(xì)胞結(jié)合，并在補(bǔ)體介導(dǎo)下導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過(guò)計(jì)數(shù)死亡細(xì)胞百分率，判斷女方體內(nèi)是否存在封閉抗體。2）血型及抗血型抗體測(cè)定：產(chǎn)用間接凝血法，除檢測(cè)ABO血型外還應(yīng)檢測(cè)夫妻雙方RH血型，如妻子為Rh陰性，丈夫?yàn)镽h陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)Rh抗體滴度。3）抗精子抗體檢測(cè)：產(chǎn)用放免法、間接免疫熒光法或者ELISA方法檢測(cè)妻子血清或者局部生殖道特異性IgM和IgG類抗精子抗體水平。第11頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型1）主動(dòng)免疫療法2）被動(dòng)免疫療法3）誘導(dǎo)胸腺耐受4）活性維生素D3的應(yīng)用第12頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型1）主動(dòng)免疫療法主動(dòng)免疫療法適應(yīng)癥：（1）夫妻染色體核型分析正常；（2）無(wú)生殖道畸形；（3）內(nèi)分泌檢查正常；（4）TORCH試驗(yàn)陰性；（5）自身抗體檢查陰性：包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗體（抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗體）和ANA等檢查均陰性；（6）微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)陰性或其它封閉抗體檢測(cè)陰性。第13頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型主動(dòng)免疫療法的治療方案：皮內(nèi)注射丈夫或者健康第三方新鮮淋巴細(xì)胞（兩者療效無(wú)顯著性差異），治療從孕前開(kāi)始，國(guó)外多產(chǎn)用孕前孕后各免疫4次，免疫淋巴細(xì)胞總數(shù)120×10^6,間隔三周，第一療程結(jié)束后鼓勵(lì)患者在3個(gè)月內(nèi)妊娠，如獲妊娠則再進(jìn)行1個(gè)療程，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進(jìn)行1個(gè)療程免疫。國(guó)內(nèi)在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，每次免疫的細(xì)胞總數(shù)僅為（20-30）×10^6,孕前孕后各兩次，取得療效相同。第14頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型主動(dòng)免疫療法可能存在的副作用：一般說(shuō)來(lái)，主動(dòng)免疫治療是比較安全的，無(wú)明顯嚴(yán)重副反應(yīng)。Tanaka等報(bào)道了1例主動(dòng)免疫治療UHA患者所分娩的嬰兒患有新生兒血小板減少癥。淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)顯示母親血清而不是嬰兒血清含有HLA抗體，可以與父親和嬰兒的淋巴細(xì)胞反應(yīng)，而且母親血清含有針對(duì)父親和嬰兒血小板抗原的HLAIgG抗體，而主動(dòng)免疫可誘導(dǎo)增強(qiáng)母血中HLA抗體水平，HLA抗體進(jìn)而進(jìn)入嬰兒體內(nèi)所致。Dupont等自1985年用主動(dòng)免疫治療UHA患者117例，有兩例出現(xiàn)紅細(xì)胞抗體（抗-c和抗-JKb+C）；兩例出現(xiàn)蕁麻疹過(guò)敏反應(yīng)。同時(shí)也有患者治療后不能產(chǎn)生保護(hù)性抗體而再次流產(chǎn)第15頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型2）被動(dòng)免疫療法被動(dòng)免疫療法適應(yīng)癥：IVIG主要用于主動(dòng)免疫治療失敗的反復(fù)性自然流產(chǎn)病人和肝素加阿司匹林治療失敗的APA陽(yáng)性反復(fù)性自然流產(chǎn)病人，對(duì)于NK細(xì)胞水平和毒性升高者，應(yīng)用IVIG效果更好;另外，IVIG對(duì)抗精子抗體陽(yáng)性的患者也有一定的作用，但其禁用于IgA缺乏癥患者（IVIG中含有少量IgA，可產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)及溶血）。第16頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型治療方案：在企盼妊娠前2周內(nèi)開(kāi)始小劑量靜脈注射IVIG1次。妊娠后每4周1次。直到26～30周,整個(gè)孕期約7次。每次IVIG劑量為0.29g/ks,輸注速度不超過(guò)75d/h。此外,Gousov(1999年)通過(guò)對(duì)有自身免疫因素存在的RSA患者的治療研究認(rèn)為,小劑量阿斯匹林聯(lián)合應(yīng)用IVIG顯示出較好的療效,同時(shí)發(fā)現(xiàn),IVIG的治療效果有劑量依賴性。第17頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型大劑量免疫球蛋白也是治療自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的方法之一,確定妊娠后,即開(kāi)始使用,靜脈輸入免疫球蛋白0、5g/kg體重，連用2d,每4周重復(fù)1次,至孕33周。第18頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型近些年,還有學(xué)者在使用免疫球蛋白療法的同時(shí),加用低分子肝素或阿司匹林,這些都沒(méi)有顯示比免疫抑制+抗高凝方案療效更佳,而且由于靜脈輸入血液制品治療費(fèi)用高,并有潛在血源性感染的危險(xiǎn),國(guó)內(nèi)較少使用。第19頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型3）誘導(dǎo)胸腺耐受國(guó)外有研究報(bào)道誘導(dǎo)胸腺耐受作為防止RSA的可能性。許多研究表明通過(guò)胸腺接種任何抗原可誘導(dǎo)對(duì)該種抗原的耐受因此胸腺內(nèi)接種胎兒或父系細(xì)胞(如白細(xì)胞、胸腺樹(shù)突狀細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞)或父系MHC分子,有可能成為免疫治療RSA病人的一種新的方法。第20頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—同種免疫型4）活性維生素D3的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn),活性維生素D3可以抑制Th1/Tc1為主的免疫反應(yīng),促進(jìn)Th2/Tc2細(xì)胞因子分泌,抑制IL-12、IFN-γ,刺激產(chǎn)生IL-4,對(duì)治療RSA有效。但是臨床發(fā)現(xiàn)活性維生素D3可使血鈣水平明顯升高,限制了其在臨床的應(yīng)用第21頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—自身免疫型自身免疫病型:自身免疫性疾病的治療主要有兩方面:一是抑制異常的免疫反應(yīng),常用強(qiáng)的松和免疫球蛋白。二是預(yù)防血栓的形成,如阿司匹林和(或)肝素的抗凝治療第22頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—自身免疫型(1)免疫抑制劑:一般采用腎上腺皮質(zhì)激素和阿司匹林聯(lián)合治療。國(guó)外用口服強(qiáng)的松15～20mg/d,妊娠開(kāi)始即用藥,直至妊娠結(jié)束。長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素,妊娠期發(fā)生糖尿病、早產(chǎn)、胎膜及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。強(qiáng)的松主要用于治療SLE等自身免疫性疾病,對(duì)于ACA陽(yáng)性的RM,由于其副作用明顯,療效不肯定,現(xiàn)主張阿司匹林聯(lián)合肝素代替聯(lián)合強(qiáng)的松治療。第23頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—自身免疫型（2）免疫球蛋白IVIG：小劑量免疫球蛋白治療RM:孕前半個(gè)月IVIg0.2g/kg1次,確立妊娠后每4周注射一次,直至孕26～30周。大劑量法免疫球蛋白治療RM:0.5g/kg孕前靜脈注射1次,確立妊娠后每3周注射一次,直至孕23周,獲活產(chǎn)率88.9%。IVIg主要副作用:頭痛、輕微過(guò)敏反應(yīng),但不增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。第24頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—自身免疫型（3）預(yù)防血栓的抗凝治療:阿司匹林和肝素已成功用于治療血清LAC或ACA陽(yáng)性的RM婦女,臨床效果明確.從孕前3個(gè)月開(kāi)始口服阿司匹林,持續(xù)用藥至分娩前幾天停藥,用量在75～100mg/d,但此種用量易發(fā)生出血傾向。林其德等采用小劑量阿司匹林25mg/d,自妊娠確定后開(kāi)始服用直至妊娠足月。用藥過(guò)程中定期檢測(cè)血小板凝集試驗(yàn)(PagT)以調(diào)節(jié)阿司匹林劑量，避免了出血傾向的發(fā)生。肝素應(yīng)在確立妊娠后使用,對(duì)于無(wú)血栓病史婦女,肝素的劑量為預(yù)防血栓形成的劑量,每天單次注射低分子肝素5,000IU。長(zhǎng)期使用肝素可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和血小板減少的副作用,應(yīng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D,用藥過(guò)程中加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè),每2周測(cè)凝血時(shí)間及血小板計(jì)數(shù)第25頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)治療:孕激素具有確切的免疫調(diào)節(jié)作用,補(bǔ)充孕酮在妊娠早期很安全,有明確效果。Walch等認(rèn)為,Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡從孕卵種植時(shí)就開(kāi)始,因此他建議從監(jiān)測(cè)到排卵后就開(kāi)始補(bǔ)充孕酮。第26頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三中醫(yī)藥治療免疫性流產(chǎn)中醫(yī)藥治療免疫性流產(chǎn)：李大金報(bào)道,對(duì)透明帶抗體陽(yáng)性患者治以滋補(bǔ)腎陰、清瀉虛火,采用中成藥知柏地黃丸,患者透明帶抗體水平呈現(xiàn)出下降趨勢(shì),受孕后仍維持在低水平;對(duì)磷脂抗體或ABO血型抗體陽(yáng)性的患者治療以清熱利濕、養(yǎng)血活血,治療后,各自的抗體水平呈明顯下降,但受孕后再次反彈升高,此時(shí)增加中西藥藥物劑量,受孕中相應(yīng)的抗體再次轉(zhuǎn)為陰性。第27頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的治療—高壓氧治療高壓氧治療：高壓氧治療可以明顯提高母體、胎盤(pán)和胚胎、胎兒的氧分壓、氧含量,可以改善因子宮出血造成的胎盤(pán)供氧能力降低而給胚胎或胎兒造成的缺氧狀態(tài),有助于妊娠。第28頁(yè)，講稿共31頁(yè)，2023年5月2日，星期三免疫性流產(chǎn)的診斷與治