糖尿病藥物治療新進(jìn)展詳解演示文稿

糖尿病藥物治療新進(jìn)展詳解演示文稿本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分（優(yōu)選）糖尿病藥物治療新進(jìn)展本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分高血糖治療愿景和現(xiàn)實(shí)間的巨大差距病因的復(fù)雜性疾病的進(jìn)展性手段的局限性行為的局限性本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分2015AACE/ACE指南

血糖控制的治療路徑生活方式干預(yù)(包括藥物輔助減重)就診時(shí)A1C＜7.5%就診時(shí)A1C≥7.5%就診時(shí)A1C＞9.0%單藥治療雙藥聯(lián)合三藥聯(lián)合癥狀無有雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合胰島素±其他藥物加藥或胰島素強(qiáng)化治療參考胰島素治療路徑圖例缺少的不良事件或可能獲益謹(jǐn)慎使用二甲雙胍

GLP-1受體激動(dòng)劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類磺脲類/格列奈若治療3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，進(jìn)行雙藥聯(lián)合*所列的藥物順序是按用藥登記進(jìn)行建議GLP-1受體激動(dòng)劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈若治療3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則進(jìn)行三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線治療藥物二甲雙胍或其他一線治療藥物＋二線治療藥物若治療3個(gè)月仍未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療GLP-1受體激動(dòng)劑SGLT-2抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素DPP-4抑制劑考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈疾病進(jìn)展本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗

葡萄糖攝取胰高血糖素(α細(xì)胞)胰島素(β細(xì)胞)胰腺肝臟高血糖胰島細(xì)胞功能障礙2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,SaltielAR.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775–781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.肌肉脂肪組織6本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分2型糖尿病病理生理研究進(jìn)展－八重奏neurotransmitterdysfunctionDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabeDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparaforthetreatmentoftype2dDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795iabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795tesmellitus.Diabetes,2009,58:773-7957本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分20001960GLP-1被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)

exendin-41930198019701990發(fā)展為治療2型糖尿病的藥物定義腸促胰素確定促胰島素分泌的效應(yīng)命名‘腸－胰素軸’腸促胰素及腸－胰素軸進(jìn)一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批*200919872012GLP-1發(fā)現(xiàn)25周年基于腸促胰素治療的發(fā)展經(jīng)歷了80多年時(shí)間本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分胃腸道血糖食物葡萄糖濃度依賴來自α細(xì)胞的胰高血糖素(Glucagon)

胰腺葡萄糖濃度依賴的來自β細(xì)胞的胰島素(GLP-1和GIP)β

細(xì)胞α

細(xì)胞肝糖生成外周組織葡萄糖攝取失活的GLP-1失活的GIPDPP-4酶DPP-4抑制劑DPP-4酶腸促胰島激素活性GLP-1

和GIP腸促胰島激素與血糖穩(wěn)態(tài)9本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分2型糖尿病新型降糖藥物CV研究分布圖

2010201120122013201420152016201720182019+GLP1DPP4招募9/09阿格列汀(EXAMINE)5/14結(jié)束promotionN=5,400招募10/109/16結(jié)束promotion利格列汀(CAROLINA)N=6,000招募12/08西格列汀(TECOS)9/14結(jié)束promotionN=14,000招募5/10安立澤(SAVOR-TIMI53)7/13結(jié)束promotionN=16,500招募4/10艾塞那肽(EXSCEL)8/16結(jié)束promotionN=9,500評(píng)估可能帶來心血管獲益3/16結(jié)束招募8/10利拉魯肽(LEADER)promotionN=9,00010本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分DPP-4抑制劑24小時(shí)增強(qiáng)GLP-1活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4

酶降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時(shí)肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分DPP-4抑制劑真正葡萄糖依賴性降糖DPP-4抑制劑磺脲及格列奈類只在高血糖時(shí)，促胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌無論血糖高低，抑制B細(xì)胞KATP通道開放，促胰島素釋放葡萄糖依賴性降糖藥非葡萄糖依賴性降糖藥本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分適應(yīng)癥可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分注意事項(xiàng)【不良反應(yīng)】常見的不良反應(yīng)包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等(不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系)【禁忌】對(duì)二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫)的患者?！酒渌扛视腿?gt;6.0mmol/L、胰腺炎患者本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運(yùn)動(dòng)*動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能腦

胰島素分泌(葡萄糖依賴性)

B細(xì)胞敏感性

胰高糖素分泌(A細(xì)胞，葡萄糖依賴性)

胰島素合成B細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分適應(yīng)癥

艾塞納肽：用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用、二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯(lián)用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療以改善血糖控制。利那魯肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分注意事項(xiàng)利那魯肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN2）。同樣：甘油三脂>6.0mmol/L、胰腺炎患者本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分腎糖域尿糖不能很好監(jiān)測(cè)<180mg/dL的高血糖情況的原因本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分腎臟在糖代謝中的作用本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT有兩種亞型，即SGLT1和SGLT2。小腸黏膜上的SGLT被命名為SGLT1；腎小管細(xì)胞上的被命名為SGLT2。本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分藥物起源一篇2014年綜述中，德國(guó)DiabeteszentrumBadLauterberg的醫(yī)學(xué)博士Nauck指出，SGLT2抑制劑源于根皮苷，這是果樹根皮自然產(chǎn)生。SGLT2抑制劑僅能阻止30%-50%的葡萄糖濾過負(fù)荷，或每天濾過的大約180mg葡萄糖中的50-80mg。本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分腎臟葡萄糖重吸收在腎小管，需要兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子在腎小管上皮發(fā)揮作用,即鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLTAs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(glutamatetransporters，GLUTs)SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此抑制SGLT2活性，從而特異性地抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收劑量從2.5-20mg QDHbA1c下降0.5-0.9%腎小管葡萄糖重吸收抑制劑-達(dá)格列凈本文檔共24頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期二\4點(diǎn)58分達(dá)格列凈的上市之路由于糖尿病藥物的安全性要求高，因此目前只有兩款SGLT2抑制劑獲批上市。2013年3月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個(gè)SGLT2抑制劑——楊森制藥的Invokana(Canagliflozin，卡格列凈)上市，用于2型糖尿病成年患者的治療。之前，F(xiàn)DA稱卡格列凈會(huì)導(dǎo)致膽固醇水平升高，可能有心臟病風(fēng)險(xiǎn)，可能增加會(huì)陰部真菌生長(zhǎng)以及泌尿道細(xì)菌滋生，但可喜的是無致癌風(fēng)險(xiǎn)。而另一款SGLT2抑制劑的上市之路卻不那么順暢。2011年，在阿斯利康和百時(shí)美施貴寶合作開發(fā)的達(dá)格列凈（Dapagliflozin）臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)服用該藥后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，對(duì)照組的對(duì)應(yīng)比例分別為0.1%、0.05%。盡管這一結(jié)果并沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但FDA仍出于安全性考慮，于2012年2月否決了達(dá)格列凈的上市請(qǐng)求，并要求開發(fā)者提供更多的研究數(shù)據(jù)。2013年7月，百時(shí)美施貴寶和阿斯利康分別提交了該藥新的上市申請(qǐng)和補(bǔ)充的藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2014年