免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體

關(guān)于免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體第1頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三抗原

免疫系統(tǒng)抗原肽－MHCⅡ/Ⅰ分子復(fù)合物免疫應(yīng)答CD4+/CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞免疫、體液免疫）

抗原性異物排除◆MHC分子為T細(xì)胞分化發(fā)育所必需

◆MHC分子為免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)所必需第2頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。各種哺乳動(dòng)物都擁有主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)，人的MHC統(tǒng)稱為HLA。MHC在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。第3頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三移植物的排斥反應(yīng)第4頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三MHC是決定同種移植排斥的主要抗原第5頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三主要組織相容性復(fù)合體

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)

：

位于脊椎動(dòng)物某對(duì)染色體的特定區(qū)域，具有高度多態(tài)性緊密鏈鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物（MHC分子或MHC抗原）表達(dá)于不同細(xì)胞表面，不僅參與移植排斥反應(yīng)和T細(xì)胞的分化發(fā)育，而且在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。不同種屬的動(dòng)物其MHC有不同的命名：如小鼠的MHC稱H-2復(fù)合體豬的MHC稱SLA復(fù)合體人的MHC稱HLA復(fù)合體狗MHCDLA兔MHCRLA第6頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三概述

一、組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原。

二、主要組織相容性抗原系統(tǒng)(MHS)能引起較強(qiáng)移植排斥反應(yīng)的抗原。

三、主要組織相容性復(fù)合體(MHC)編碼主要組織相容性抗原的具有高度多樣性的基因群。

四、人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)

人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA。第7頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

第一節(jié)MHC的基因組成及特點(diǎn)一、小鼠MHCH-2復(fù)合（一）定位定位于第17號(hào)染色體短臂（二）構(gòu)成

K、I、S、L、D等基因

第8頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（三）根據(jù)編碼分子不同分成三類

1.Ⅰ類基因K、D、L位點(diǎn)---編碼Ⅰ類分子的α鏈2.Ⅱ類基因3.Ⅲ類基因S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等第9頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene）

Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產(chǎn)物I位點(diǎn)I-A亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈第10頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三二、人類MHC－HLA復(fù)合體

定位于第6號(hào)染色體短臂（6p21,3）第11頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（一）HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)1.經(jīng)典的HLA基因HLAⅠ類基因：A、B、C——HLAⅠ類分子HLAⅡ類基因：DP、DQ、DR——HLAⅡ類分子2.免疫功能相關(guān)基因血清補(bǔ)體成分編碼基因：編碼C2、C4A、C4B、Bf，位于HLAⅢ類基因抗原加工提呈相關(guān)基因：位于HLAⅡ類基因區(qū)域非經(jīng)典Ⅰ類基因：位于經(jīng)典HLAI類基因炎癥相關(guān)基因：位于HLAⅢ類基因區(qū)內(nèi)3.免疫無關(guān)基因第12頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

HLA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

1.免疫功能相關(guān)基因最集中、最多的一個(gè)區(qū)域，128基因中39.8％基因產(chǎn)物均具有免疫功能；2.基因密度最高的一個(gè)區(qū)域，平均每1.6kb就有一個(gè)基因；3.多態(tài)性最豐富的一個(gè)區(qū)域；4.與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的一個(gè)區(qū)域。

第13頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（二）HLA復(fù)合體的遺傳特征1.多基因性:指MHC是由一組位置相鄰(或緊密連鎖)的基因座位(locus)組成2.單元型遺傳:連鎖在同一條染色體上HLA不同基因座位等位基因的特定組合3.多態(tài)性現(xiàn)象:群體中同一基因座位上存在兩個(gè)以上等位基因

4.連鎖不平衡:兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位上的某些等位基因同時(shí)出現(xiàn)于同一染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率，此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡A24B12DRB6DQ3alleleA2424A2A2

B1212B32B32DRB66DRBDQ33DQ8DQ816DRB16

phenotype(表型)ab?北歐白人具特征性的單元型:A1-B8?漢族人特征性的單元型：

A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（南方人）A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3(北方人)第14頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（1）復(fù)等位基因（multipleallele）位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，不同群體中位于同一位點(diǎn)的不同特異基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座位存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，而且各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108~1010之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）（二）HLA復(fù)合體的遺傳特征第15頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

MHCⅡ類基因MHCⅠ類基因第16頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三類別家族基因座復(fù)等位基因編碼產(chǎn)物第I區(qū)Ia類Ib類ABCEGA*0101--A*8001（已發(fā)現(xiàn)59個(gè)復(fù)等位基因）B*0702--B*8201（已發(fā)現(xiàn)118個(gè)復(fù)等位基因）C*0102--C*1702（已發(fā)現(xiàn)36個(gè)復(fù)等位基因）E*0101--E*0104（共4個(gè)復(fù)等位基因）G*0101--G*0104（共4個(gè)復(fù)等位基因）HLA-Aa鏈HLA-Ba鏈HLA-Ca鏈HLA-Ea鏈HLA-Ga鏈第II區(qū)DRDPDQDMDRADRB1DRB3DRB4DRB5DPA1DPB1DQA1DQB1DMADMBA1（無多態(tài)性）B1*0101–B1*1605（已發(fā)現(xiàn)160余個(gè)復(fù)等位基因）B3*0101–B1*0301（已發(fā)現(xiàn)7個(gè)復(fù)等位基因）B4*0101–B1*01011（已發(fā)現(xiàn)5個(gè)復(fù)等位基因）B5*0101–B1*0203（已發(fā)現(xiàn)5個(gè)復(fù)等位基因）A1*0103–A1*0401（已發(fā)現(xiàn)6個(gè)復(fù)等位基因）B1*0101–B1*6501（已發(fā)現(xiàn)73個(gè)復(fù)等位基因）A1*0101–A1*0601（已發(fā)現(xiàn)19個(gè)復(fù)等位基因）B1*0201–B1*0611（已發(fā)現(xiàn)30個(gè)復(fù)等位基因）（無多態(tài)性）（無多態(tài)性）HLADRa鏈HLADRb鏈HLADRb鏈HLADRb鏈HLADRb鏈HLADPa鏈HLADPb鏈HLADQa鏈HLADQb鏈HLADMa鏈HLADMb鏈HLA基因的分類、命名及編碼產(chǎn)物

第17頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（2）連鎖不平衡HLA復(fù)合體等位基因在人群中有各自的基因頻率。由于HLA復(fù)合體各座位的等位基因緊密連鎖，使得某些等位基因經(jīng)常（或很少）連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。第18頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三假設(shè)兩個(gè)基因座的兩個(gè)等位基因，其頻率分別是p1和p2，若它們之間的重組是隨機(jī)的，其聯(lián)合的頻率，即單元型頻率h是p1Xp2，這樣的結(jié)果即為連鎖平衡。如果h與預(yù)期的隨機(jī)重組值不一致，說明兩個(gè)基因座存在連鎖不平衡第19頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。如HLA-DRB10901和DQB10701在北方漢人中出現(xiàn)的頻率分別是15.6%和21.9%，按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應(yīng)是兩個(gè)頻率的乘積3.4%然而實(shí)際上兩者同時(shí)出現(xiàn)的頻率是11.3%為理論的3.3倍，此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡。處于連鎖不平衡狀態(tài)的等位基因往往經(jīng)常連在一起組成一個(gè)單元型。連鎖不平衡現(xiàn)象第20頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三連鎖不平衡現(xiàn)象第21頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（3）單元型單元型(haplotype)是指緊密連鎖在同一條染色體上的HLA諸位點(diǎn)上等位基因的組合。由分別來源于父和母的兩個(gè)同源單元型構(gòu)成。

通常作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。HLA這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇具有重要意義。第22頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三A1A2B8B35A2A10B40B16父親

母親×abcdA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16adbdcbca1234單元型遺傳第23頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三(a)IllustrationofinheritanceofMHChaplotypesininbredmousestrains.Thelettersb/bdesignateamousehomozygousfortheH-2bMHChaplotype,k/khomozygousfortheH-2khaplotype,andb/kaheterozygote.BecausetheMHClociarecloselylinkedandinheritedasaset,theMHChaplotypeofF1progenyfromthematingoftwodifferentinbredstrainscanbepredictedeasily.第24頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三(b)AcceptanceorrejectionofskingraftsiscontrolledbytheMHCtypeoftheinbredmice.TheprogenyofthecrossbetweentwoinbredstrainswithdifferentMHChaplotypes(H-2bandH-2k)willexpressbothhaplotypes(H-2b/k)andwillacceptgraftsfromeitherparentandfromoneanother.Neitherparentstrainwillacceptgraftsfromtheoffspring.第25頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三粗略估計(jì)，人群中的單元型數(shù)目超過5×108，而由兩個(gè)單元型所決定的表型更是不計(jì)其數(shù)。人類細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)同源染色體分別來自父母，故比較兩個(gè)同胞間單元型型別，存在三種可能性：兩個(gè)單元型均相同，幾率為25%；兩個(gè)單元型均不同，幾率為25%；有一個(gè)單元型相同幾率為50%。此遺傳規(guī)律在器官移植供者的選擇及法醫(yī)親子鑒定中得到應(yīng)用。第26頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三HLA家系遺傳示意圖acadbcbd完全配合（25%）部分配合(50%)完全不配合（25%）abcd父母第27頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三HLA多態(tài)性形成的原因主要有：

HLA基因結(jié)構(gòu)變異復(fù)等位基因共顯性表達(dá)HLA共顯性表達(dá)第28頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三MHC多態(tài)性意義1、賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件；2、實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制；3、使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志；4、增加了尋找合適同種器官移植供者的難度。第29頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三1、賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件MHC多態(tài)性是長期自然選擇的結(jié)果，使種群具有極大的基因儲(chǔ)備，造就了對(duì)特定抗原如病原體應(yīng)答能力不同的個(gè)體，保證在群體水平能應(yīng)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲，從而有利于種群的生存和延續(xù)。第30頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三2、實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制MHC基因多態(tài)性使其編碼產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)（主要是抗原結(jié)合槽）各異，從而決定其與特定抗原結(jié)合的選擇及親和力。第31頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三3、使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志由于MHC的高度多態(tài)性，無親緣關(guān)系的個(gè)體間出現(xiàn)MHC型別全相同者的幾率極低，故MHC型別可視為個(gè)體的終身標(biāo)志。這一特征被用于疾病研究和法醫(yī)學(xué)的個(gè)體識(shí)別。第32頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三4、增加了尋找合適同種器官移植供者難度由于MHC基因型和表型均具有極為復(fù)雜的多態(tài)性，故在無血緣關(guān)系的人群中一般難以找到MHC型別完全相同的個(gè)體，從而極大的增加了臨床上尋找合適器官供者的難度。為此，目前國內(nèi)外均著手建立造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫，以有助于在人群中篩選出MHC全相同的無關(guān)供者。第33頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第二節(jié)MHC分子結(jié)構(gòu)與功能

第34頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三一、Ⅰ類和類Ⅱ基因的表達(dá)產(chǎn)物－HLA分子HLA-Ⅰ類分子由重鏈（鏈）和2m組成，分布于所有有核細(xì)胞(含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞)表面。膜結(jié)合：不同的組織細(xì)胞表達(dá)Ⅰ類分子量不同，如：淋巴細(xì)胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。HLA-Ⅱ類分子由鏈和鏈組成，即僅分布于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如抗原提呈細(xì)胞（APC）---B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞；以及激活的T細(xì)胞，精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞等。第35頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三HLA-I與分子的組成、結(jié)構(gòu)與分布MHC-IMHC-II肽鏈ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽結(jié)合單位a1/a2a1/b1CD4/CD8結(jié)合部位a3b2HLA編碼基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB組織分布所有有核細(xì)胞巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、B細(xì)胞和活化TT細(xì)胞HLA-Ⅱ第36頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三分子結(jié)構(gòu)HLA-I類分子HLA-II類分子肽結(jié)合區(qū)α1+α2α1+β1（多態(tài)區(qū)）封閉槽開放槽（容納8-10AA）（容納13-17AA）Ig樣區(qū)α3+β2mα2+β2組織分布有核C（淋巴C）B、Mφ、DC等APC（細(xì)胞膜）除神經(jīng)C、腺上皮C、活化T滋養(yǎng)層C外血管內(nèi)皮C、

功能識(shí)別內(nèi)源性抗原肽識(shí)別外源性抗原肽（輔助受體）CD8-α3

CD4-β2限制CTL的識(shí)別*限制TH的識(shí)別*第37頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

HLA-I

結(jié)構(gòu)：二條多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：◆鏈（重鏈）：340個(gè)氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15號(hào)染色體基因編碼。3、2m為Ig超家族結(jié)構(gòu)域小鼠2微球蛋白基因在2號(hào)染色體第38頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三MHCⅠ類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu)L:前導(dǎo)序列Tm：跨膜序列C：胞漿序列第39頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第40頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三生物學(xué)功能：（1）參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導(dǎo)對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解）；（2）作為CD8+T細(xì)胞的識(shí)別分子；（3）參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細(xì)胞的活化或抑制；（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。第41頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第42頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第43頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

HLA-Ⅱ類分子結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：

鏈：1和2功能區(qū)

鏈：1和2功能區(qū)1和1---抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；2---CD4分子結(jié)合部位。2、2為Ig超家族結(jié)構(gòu)域第44頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三MHCⅡ類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu)L:前導(dǎo)序列Tm：跨膜序列C：胞漿序列第45頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第46頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三生物學(xué)功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細(xì)胞的識(shí)別分子；（3）參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。第47頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第48頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第49頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第50頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三二、免疫功能相關(guān)基因在抗原的加工和胞內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因?qū)俳?jīng)典的HLAIII類基因：S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4B、C4A、C2、B因子第51頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三三、抗原加工提呈相關(guān)基因位于Ⅱ類基因區(qū)1.低分子量多肽（lowmolecularweightpeptide,LMP）或巨大多功能蛋白酶體（largemultifunctionalproteasome）基因：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工2.抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP)基因：TAP參與對(duì)內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHCI類分子結(jié)合。第52頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三3.HLA—DM基因：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用編碼DM分子的α和β鏈。DM分子并不表達(dá)于細(xì)胞表面，但DM基因缺失導(dǎo)致DP、DQ和DR分子不能表達(dá)。在HLAⅡ類分子與抗原肽裝配過程中起重要作用?；虍a(chǎn)物參與對(duì)外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHCⅡ類分子的抗原結(jié)合槽。第53頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三4.HLA—DO基因：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用其產(chǎn)物分別為DO分子的α和β鏈，參與對(duì)DM功能的負(fù)調(diào)節(jié)。DO分子是

DM分子的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。5.TAP相關(guān)蛋白基因：位于HLA復(fù)合體近著絲點(diǎn)處，其產(chǎn)物為TAP相關(guān)蛋白（TAP-associatedprotein），參與內(nèi)源性抗原的加工和提呈，主要對(duì)HLAⅠ類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配起關(guān)鍵作用。第54頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三四、非經(jīng)典I類基因非經(jīng)典I類基因：（non-classicalclassⅠgene）又稱HLAⅠb基因，即b型I類基因，包括許多基因位點(diǎn)，如HLA-E、-F、-G、X、H、J、L等和鋅指基因ZNF173位點(diǎn)。1.HLA－E(HLA-C、-A座位之間)編碼HLA-E分子（結(jié)構(gòu)與經(jīng)典I類分子相似）。已正式命名6個(gè)等位基因。其產(chǎn)物抑制NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞的殺傷活性，屬于具有抗原提呈功能的免疫功能相關(guān)基因。HLA-E分子作用：與維持母胎界面穩(wěn)定有關(guān)逃避免疫監(jiān)視（病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞）第55頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三2.HLA－G(HLA-H和HLA-F座位之間)編碼HLA-G分子（結(jié)構(gòu)與經(jīng)典I類分子相似）。已正式命名15個(gè)等位基因。其產(chǎn)物作為一種配體分子與殺傷細(xì)胞的KIR結(jié)合而發(fā)揮抑制活性。HLA-G分子生物學(xué)功能：①保護(hù)胚胎②可能參與妊娠期血管生成。③可能參與胸腺細(xì)胞選擇的某些過程。④有調(diào)控HLA-E表達(dá)的作用（一定條件）。第56頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三五、炎癥相關(guān)基因位于HLAⅢ類基因區(qū)內(nèi)接近Ⅰ類基因區(qū)的一側(cè)。新檢出多個(gè)免疫功能相關(guān)基因座位，多數(shù)涉及炎癥反應(yīng)，分屬以下四個(gè)家族：1.腫瘤壞死因子基因家族（tumornecrosisfactor，TNF）：包括TNF（TNFα）、LTA和LTB（TNFβ）三個(gè)座位。TNF基因家族的產(chǎn)物為TNF-α和TNF-β，前者由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，后者由T細(xì)胞產(chǎn)生。參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。第57頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三2.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族3.MHCI類相關(guān)基因（MIC）家族4.熱休克蛋白基因家族（heatshockprotein，HSP）：HSP基因家族有3個(gè)基因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM，均位于Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)。其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原加工提呈中起作用。第58頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第59頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三六、免疫無關(guān)基因如位于Ⅲ類基因區(qū)參與類固醇合成的21羥化酶（CYP21）基因和位于HLA-Ⅰ類基因區(qū)的HLA-H基因（與鐵代謝有關(guān)）等。第60頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三第三節(jié)抗原肽--MHC分子的相互作用抗原肽的錨定殘基(anchorresidue)在抗原肽-MHC復(fù)合物中,抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專司與MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基,稱為錨定殘基;MHC分子抗原結(jié)合糟中與抗原肽錨定殘基相對(duì)應(yīng)的氨基酸殘基稱為錨定位MHC的包容性(flexibility)特定MHC分子可提呈或識(shí)別帶有特定共同基序的一群抗原肽抗原肽(8~10aa)錨定殘基抗原肽(13~17aa)錨定殘基錨定位錨定位第61頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三小袋與相應(yīng)的錨定殘基側(cè)鏈互補(bǔ)結(jié)合，將抗原肽錨定在Ⅰ/Ⅱ類分子的肽結(jié)合槽內(nèi)，部分非錨定殘基可向上拱起，其側(cè)鏈供T細(xì)胞識(shí)別。第62頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三H-2KdH-2KbY:酪氨酸I:異亮氨酸V:纈氨酸L:亮氨酸F:苯丙氨酸F:苯丙氨酸以上表明:與同一MHC分子結(jié)合的不同抗原肽,其錨定殘基往往相同或相似(均顯示一個(gè)特征性的共同基序)

共同基序xY*xxxxxV/I*

xxxxY/F*xxL*第63頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三一、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)與意義（1）MHC分子提呈抗原肽的相對(duì)選擇性特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性，不同個(gè)體（不同MHC等位基因）對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上有差異。小袋可選擇性結(jié)合抗原肽（錨定殘基）。這種選擇性可導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)同一抗原出現(xiàn)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱的差異。第64頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（2）MHC分子對(duì)抗原肽識(shí)別和提呈的包容性一種MHC分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示兩者相互作用的包容性。不同MHC分子接納的抗原肽也可以擁有相同的共同基序這種包容性可導(dǎo)致某一個(gè)體對(duì)不同抗原均出現(xiàn)免疫應(yīng)答。第65頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三（3）MHC分子與抗原肽結(jié)合具有低親和性

二者結(jié)合與解離均很緩慢，一旦結(jié)合，可維持?jǐn)?shù)小時(shí)甚至數(shù)天，這將確保被T細(xì)胞識(shí)別。第66頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三

第三節(jié)HLA分型

（一）分型方法1.血清學(xué)2.細(xì)胞學(xué)3.分子生物學(xué)

第67頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三血清學(xué)細(xì)胞學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法補(bǔ)體介導(dǎo)的微量細(xì)胞毒試驗(yàn)混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)法（MLC)分子生物學(xué)技術(shù)原理抗體(HLA分型)+淋巴細(xì)胞(受者)+補(bǔ)體淋巴細(xì)胞受損判定結(jié)果（細(xì)胞死亡百分率）單向法雙向法比較供、受者編碼HLA抗原基因的DNA序列，判定供、受者間的相似程度。主要應(yīng)用檢測HLA-A、B、C抗原檢測DR抗原

（二）HLA分型法原理及應(yīng)用第68頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三一、MHC與免疫應(yīng)答及T細(xì)胞的分化（一）參與抗原提呈與MHC限制性

MHC限制性（MHCrestriction）：TCR對(duì)抗原肽和與其形成復(fù)合物的MHC分子進(jìn)行雙重識(shí)別。即在識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面抗原肽的同時(shí)，還需識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的自身MHC分子。（二）參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制免疫應(yīng)答基因（Ir）：HLAⅡ類基因區(qū)（三）參與免疫細(xì)胞分化

1.MHC抗原參與早期T細(xì)胞在胸腺的分化2.建立T細(xì)胞對(duì)自身抗原的中樞性耐受

第四節(jié)HLA在醫(yī)學(xué)上的意義第69頁，講稿共82頁，2023年5月2日，星期三2

受MHC-Ⅱ類分子限制

受MHC-Ⅰ類分子限制CD4+T細(xì)胞APC靶細(xì)胞

MHC分子參與T細(xì)胞限制性識(shí)別

A.CD8+T細(xì)胞的TCR識(shí)別抗原肽的同時(shí),需識(shí)別MHC-Ⅰ類分子BAB.CD4+T細(xì)胞的TCR識(shí)別抗原肽的同時(shí),需識(shí)別MHC-Ⅱ類分子Ag肽CD8+T細(xì)胞24MH