抗血栓藥的合理應(yīng)用

抗血栓藥的合理(hélǐ)應(yīng)用

國家衛(wèi)生部全國合理(hélǐ)用藥監(jiān)系統(tǒng)孫忠實2009,6,10,廈門第一頁，共九十二頁。編輯課件凝血三聯(lián)征(凝血三因素(yīnsù))

血管壁損傷:主要形成—是內(nèi)皮功能異常,諸如高脂血癥,高血壓應(yīng)激,人工血管,膠原病,血栓性血小板減少性紫斑病,糖尿病等可致內(nèi)皮功能損傷,抗栓作用減弱;血液高凝狀態(tài):,如血小板功能亢進,凝血因子激活,第Ⅷ因子缺乏,t-PA缺損,PAI增加(zēngjiā),纖溶異常,纖維蛋白形成;敗血癥,口服避孕藥,癌癥,吸煙等可使血液成分改變;靜脈淤血:動脈狹窄,靜脈血淤(妊娠、手術(shù)、外傷等),血液粘度增加以及血液流變學(xué)改變,切應(yīng)力增加等總之,血栓形成常常是多種危險因素綜合作用的結(jié)果。第二頁，共九十二頁。編輯課件抗血小板藥物(yàowù)

Antiplatelets

1,血栓素A2抑制劑阿司匹林(āsīpǐlín)(ASA)2,磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達莫西洛他唑3,ADP-受體阻滯劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）4,血小板纖維蛋白原受體阻滯劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

第三頁，共九十二頁。編輯課件Antithrombotics

(Thrombolytics,AnticoagulantsandAntiplatelet

drugs)

Alprostadil第四頁，共九十二頁。編輯課件抗血小板藥作用(zuòyòng)機制第五頁，共九十二頁。編輯課件1,1999年發(fā)表的第1個系統(tǒng)評價表明,抗血小板藥可顯著(xiǎnzhù)減少血管事件(非致死心梗非致死卒中及血管性死亡),經(jīng)24個RCTs、6,036例間歇性跛行分析,發(fā)生血管性事件為202/3,100(6.5%):238/2,936(8.1%)與安慰劑相比OR為0.78,(95%CI0.63~0.96);2,1999年發(fā)表的第2個系統(tǒng)評價表明,抗血小板藥仍可顯著減少血管事件,經(jīng)5個RCTs、6,928例用噻氯吡啶,氯吡格雷或阿司匹林+雙嘧達莫治療,結(jié)果,發(fā)生血管性事件為292/3,467(8.4%):227/3461(6.6%),與阿司匹林相比OR為0.76,(95%CI0.64~0.91);3,2004年發(fā)表的第3個系統(tǒng)評價表明,抗血小板藥仍可顯著減少血管事件,經(jīng)42個RCTs、9124例外周動脈疾病,用阿司匹林、噻氯吡啶、雙嘧達莫或阿司匹林+雙嘧達莫治療,可顯著減少血管事件,結(jié)果,發(fā)生血管性事件為280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),與對照組相比降低7.1%,P<0.004。 BMJClinicalEvidence2006,1116

抗血小板藥的巨大成就─預(yù)防(yùfáng)心血管事件

第六頁，共九十二頁。編輯課件抗血小板藥的巨大成就─預(yù)防(yùfáng)外周動脈病1,1990年發(fā)表第1個系統(tǒng)分析,共14個RCTs、3,226例間歇性跛行、腿部搭橋術(shù)、周圍動脈血管成形術(shù)等,平均療程19個月,結(jié)果,抗血小板藥可顯著減少血管事件,RRR36.9%,P<0.00001;2,1998年發(fā)表第2個系統(tǒng)分析,2個RCTs、2810例,阿司匹林與安慰劑相比(xiānɡbǐ),療程3個月,可顯著減少動脈梗塞或術(shù)后再梗塞,OR0.46(95%CI0.27~0.77);同時經(jīng)2個RCTs、1,302例療程最長7年的分析發(fā)現(xiàn),噻氯吡啶可顯著減少動脈梗塞或術(shù)后再梗塞,與安慰劑相比OR0.62(95%CI0.41~0.93);3,2004年發(fā)表第3個系統(tǒng)分析,為2個RCTs、356例服用小劑量阿司匹林+雙嘧達莫,療程6個月,結(jié)果,與安慰劑相比OR0.69(95%CI0.44~1.10).

BMJClinicalEvidence2006,11,16BMJClinicalEvidence2006,11,16第七頁，共九十二頁。編輯課件抗血小板藥預(yù)防心血管事件(shìjiàn)的不良事件(shìjiàn)1, 1999年第1個系統(tǒng)評述,共36個RCTs、8,449例跛行術(shù)或經(jīng)皮血管成形術(shù)者,抗血小板藥組與安慰劑組發(fā)生嚴(yán)重出血率無顯著差異,47/4349(1%):33/4100(<1%),OR1.40(95%CI0.90~2.20);同時對5個RCTs、7,028例外周動脈病者(bìnɡzhě)分析發(fā)現(xiàn),阿司匹林與其他抗血小板藥(噻氯吡啶、雙嘧達莫或阿司匹林+雙嘧達莫)發(fā)生嚴(yán)重出血無顯著差異,68/3467(2%):50/3561(1.4%),OR0.73(95%CI0.51~1.06);2,2004年第2個系統(tǒng)評述表明,噻氯吡啶可致皮疹25%中性粒細胞減少1~2%,血栓性血小板減少性紫癜(TTP)0.025~0.05%。BMJClinicalEvidence2006,11,16第八頁，共九十二頁。編輯課件抗血小板藥預(yù)防外周動脈病的不良(bùliáng)事件1,1990年發(fā)表的第1個系統(tǒng)評述中,抗血小板藥組與對照組相比,顯著增加非致死性嚴(yán)重(yánzhòng)出血為70/3124(2.18%):29/3201(0.91%),P=0.002);和因出血而重新手術(shù)、血腫或感染率為109/1997(5.46%):72/2002(3.6%),P=0.02);但致死性嚴(yán)重(yánzhòng)出血兩組無顯著區(qū)別;2,2002年的一項系統(tǒng)評述表明抗血小板藥組與對照組相比,顯著增加顱外嚴(yán)重出血率,535/47158(1.13%):333/47168(0.71%),OR1.6(95%CI1.4~1.8);3,2005年的一項系統(tǒng)評述表明,抗血小板藥組與安慰劑組相比,血管內(nèi)治療時,出血率未見顯著異,OR1.52(95%CI0.47~4.96);BMJClinicalEvidence2006,11,16第九頁，共九十二頁。編輯課件結(jié)論 對大多數(shù)患者而言,常規(guī)抗血小板治療(zhìliáo)的獲益超過其發(fā)生出血的危險性,即抗血小板藥物的應(yīng)用是利大于弊。第十頁，共九十二頁。編輯課件抗血小板治療(zhìliáo)的獲益

第十一頁，共九十二頁。編輯課件1840年以來(yǐlái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的十大突破

不久前,英國醫(yī)學(xué)雜志(BMJ)動員廣大讀者評選自該刊1840年創(chuàng)刊以來,全球醫(yī)藥學(xué)十大重大突破性成就,目前己選出以下(yǐxià)十項待評,最終結(jié)果發(fā)表在2007年1月本刊:

1,口服避孕藥 6,青霉素 2,口服補鹽液 7,全麻藥乙醚 3,阿司匹林 8,X射線 4,試管嬰兒 9,氯丙嗪 5,英國國民健康保險制度10,吸煙導(dǎo)致肺癌

,

第十二頁，共九十二頁。編輯課件

NatRevCardioldoi:10.1038/nrcardio.2009.10阿司匹林的作用(zuòyòng)機制AspirinirreversiblyinhibitsCOX1throughacetylationofaserineresidueatposition529.Abbreviations:COX1,cyclo-oxygenase1;PGH2,prostaglandinH2;TXA2,thromboxaneA2.

第十三頁，共九十二頁。編輯課件抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用專家共識(ɡònɡshí)

━各種抗血小板藥的主要循證依據(jù)1,阿司匹林:與安慰劑相比降低心血管事件13%;2緩釋雙嘧達莫(200mg)阿司匹林(25mg)復(fù)方制劑:卒中復(fù)發(fā)RR降低23%;3,氯吡格雷:75mg/d較阿司匹林325mg/d二級預(yù)防,可使缺血性事件相對風(fēng)險進一步降低8.7%(p=0.043);如療程為3年,可使MI,卒中或血管性死亡相對風(fēng)險進一步降低14.9%;4,阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用:結(jié)論不一,多認(rèn)為并不比單用阿司匹林或氯吡格雷更佳,卻增加嚴(yán)重或危及生命(shēngmìng)出血率;

中華內(nèi)科雜志2009;48;256~2585,西洛他唑:國人使用預(yù)防卒中與阿司匹林等效,但腦出血率風(fēng)險明顯降低 LancetNeurol2008;7:404

第十四頁，共九十二頁。編輯課件

阿司匹林(āsīpǐlín)治療試驗獲益的分級適應(yīng)證獲益幅度AMI減少24人/1000人死亡，療程5周不穩(wěn)定型心絞痛減少50個事件/1000人，療程6個月二級預(yù)防心梗后冠心病/TIA后減少36個事件/1000人，療程2年減少38個事件/1000人，療程2年一級預(yù)防心絞痛病人高危病人低危病人減少51個事件/1000人，療程4年減少5個事件/1000人(男)，療程1年減少4個事件/1000人(男)，療程5年Circulation.2000;101:1206-1218第十五頁，共九十二頁。編輯課件ASA抵抗(dǐkàng)的質(zhì)疑

國際著名心血管專家Hennekens等,對“阿司匹林抵抗”一詞表示質(zhì)疑,認(rèn)為(rènwéi)這是一種“治療反應(yīng)變異”,因為“抵抗”通常是發(fā)生在藥物使用不當(dāng)或濫用所致,如抗菌藥抵抗或抗菌藥耐受性以及胰島素抵抗等。而所謂“阿司匹林抵抗”則是指不同的用藥個體因為各種不同的原因?qū)Π⑺酒チ值姆磻?yīng)性出現(xiàn)了差異,因此,采用“治療反應(yīng)變異”一詞來描述這些個體差異可能更為合適。為此,對于臨床應(yīng)用而言,服用阿司匹林的患者發(fā)生心腦血管栓塞事件也是意料之中的事情,因為任何藥物都不是百分之百有效,所以,不能因少數(shù)患者對阿司匹林反應(yīng)的變異,臨床就放棄使用阿司匹林。

第十六頁，共九十二頁。編輯課件布洛芬與阿司匹林并用(bìnɡyònɡ)問題第十七頁，共九十二頁。編輯課件Ibuprofen:Aspirin(lowdose)第十八頁，共九十二頁。編輯課件Ibuprofen:Aspirin(lowdose)第十九頁，共九十二頁。編輯課件第二十頁，共九十二頁。編輯課件第二十一頁，共九十二頁。編輯課件阿司匹林可能會增加老年人腦微出血(chūxiě)風(fēng)險

UseofAntithromboticDrugsandthePresenceofCerebralMicrobleeds:TheRotterdamScanStudy

荷蘭研究人員13日在美國《神經(jīng)病學(xué)文獻(wénxiàn)》網(wǎng)絡(luò)版上發(fā)表報告說，服用阿司匹林、卡巴匹林鈣等血小板聚集抑制劑類藥物可能會增加老年人腦微出血的風(fēng)險。 荷蘭鹿特丹伊拉斯漠斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員對1062名平均年齡69．6歲的老年人進行了調(diào)查，研究腦微出血與服用抗血栓藥物之間的關(guān)系。在被調(diào)查者中，有363人日常服用抗血栓藥物，其中245人服用阿司匹林或卡巴匹林鈣等血小板聚集抑制劑類藥物。

ArchNeurol.

2009;66(4):431-432.第二十二頁，共九十二頁。編輯課件近期(jìnqī)關(guān)于氯吡格雷的熱點問題第二十三頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷抵抗(dǐkàng)1,氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance),又稱為氯吡格雷無反應(yīng)(Clopidogrelnonresponse)或氯吡格雷低反應(yīng)(Clopidogrellowresponse);2,定義:自2002年首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)穩(wěn)定性心絞痛患者,對相同劑量氯吡格雷反應(yīng)卻不一以來,相繼有多個報導(dǎo);2003年正式(zhèngshì)提出,氯吡格雷抵抗的概念,但迄今尚無共識的定義;目前多以Gurbel等提出的:用藥前以5μmol/LADP誘導(dǎo)的血小板聚集率基礎(chǔ)值與用藥后差值≤10%,視為氯吡格雷抵抗;3,發(fā)生率:4%~30%(給藥后24h); JAmCollCardiol2005;45:1157~1164第二十四頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷抵抗的潛在(qiánzài)機制

外源性機制

①患者依從性差; ②劑量(jìliàng)不足; ③代謝性相互作用(主要是CYP3A4抑制劑)。第二十五頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷抵抗(dǐkàng)的潛在機制

內(nèi)源性機制

①基因變異 ?P2Y12受體的基因多態(tài)性(主要是H2單元型,對ADP極敏感); ?CYP3A4的基因多態(tài)性(主要是3A5*3);②增加ADP的釋放;③血小板活化途徑改變;?抑制兒茶酚胺(如腎上腺素)介導(dǎo)的血小板活化無效(wúxiào);?血小板聚集更大程度地依賴于P2Y1受體;?P2Y12受體非依賴性途徑上調(diào),如凝血酶、血栓素A2、膠原等,增加血小板的活化。

第二十六頁，共九十二頁。編輯課件3.InSecondaryPrevention(Stroke&MI)?CAPRIEtrial(Lancet1996;348:1329-39)

>19,000patientswithrecentstroke,MIorperiphealvaculardiseaserandomisedtoaspirin(325mg)ORclopidogrelandfollowedformedian1.9yrs.1aryendpoint(MI,strokeorvasculardeath)reachedin5.83vs5.32%i.e.RRR(relativeriskreduction)of8.7%(P=0.043).

Nobenefitintermsofsideeffects:intracranialhaemorrhage(0.33%vs0.47%),andgastrointestinalhaemorrhage(0.52%vs0.72%)

Whatarethecostimplications?NNT115(58-8647)-Notelargeconfidenceintervals

Tabletcostofclopidogrel￡1.26(aspirin~1p) Drugcosttoprevent1event~￡100kCochranereviewsuggestedARRforMIaslowas0.7%(costtopreventMI~￡130k)第二十七頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷的胃腸道反應(yīng)(fǎnyìng)1,本品亦可抑制胃腸黏膜的PDGF和VEGF以及(yǐjí)血管因子等,故長期服用可致胃腸道潰瘍;一項納入2777例上消化道出血患者和5532例正常人對比,發(fā)現(xiàn)服用氯吡格雷75mg/d者上消化道出血風(fēng)險校正后RR為2.8;(95%CI1.9~4.2);服用阿司匹林100mg/d者為2.7;(95%CI2.0~3.6);2,根據(jù)美國心臟協(xié)會，美國胃腸病學(xué)學(xué)院和美國心臟病學(xué)院的建議，所有心臟病發(fā)作后接受阿司匹林治療的60歲以上的病人都應(yīng)服用質(zhì)子泵抑制劑，以防止胃出血。由于心臟病發(fā)作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此,全世界數(shù)百萬患者都同時服用質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷。研究者們估計，考慮到心臟病發(fā)作后接觸的各種藥物，約有5%～15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到這種因藥物相互作用導(dǎo)致的不良后果。由于質(zhì)子泵抑制劑的普遍使用，每年導(dǎo)致成千上萬例的額外的心梗復(fù)發(fā)。研究者們表示，其實，服用氯吡格雷的患者需要接受質(zhì)子泵抑制劑治療時，只需選擇性服用泮托拉唑，所有這一切是可以避免的。

第二十八頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷/阿司匹林(āsīpǐlín)/PPIs聯(lián)用問題1,IntheMATCHtrial,aspirinwithclopidogrelwasnomoreeffectivethanclopidogrelaloneinpreventingvasculareventsafterischaemicstrokeorTIA(16%vs17%),butcausedmorelife-threateningbleeding(3%vs.1%)2,美國心臟協(xié)會(xiéhuì)，美國胃腸病學(xué)學(xué)院和美國心臟病學(xué)院的建議，所有心臟病發(fā)作后接受治療的60歲以上的病人都應(yīng)服用質(zhì)子泵抑制劑，以防止胃出血。

第二十九頁，共九十二頁。編輯課件PPIs干擾氯吡格雷代謝引發(fā)療效(liáoxiào)降低第三十頁，共九十二頁。編輯課件PPIs干擾氯吡格雷代謝(dàixiè)引發(fā)療效降低

TheFDA(Posted01/26/2009)

isawareofpublishedreportsthatclopidogrel(marketedasPlavix)islesseffectiveinsomepatientsthanitisinothers.Differencesineffectivenessmaybeduetogeneticdifferencesinthewaythebodymetabolizesclopidogrel,orthatusingcertainotherdrugs(especiallytheprotonpumpinhibitors(PPIs))

withclopidogrelcaninterferewithhowthebodymetabolizesclopidogrel. Thedrugclopidogrelisa“pro-drug”whichmeansthatithastobemetabolizedbythebodybeforeitcanbebiologicallyactiveandhavetheeffectofpreventingbloodclots.

CYP2C19*2carrierstatusissignificantlyassociatedwithanincreasedriskofSTfollowingcoronarystentplacement.FDA:EarlyCommunicationaboutanOngoingSafetyReview

ofclopidogrelbisulfate(marketedasPlavix)

第三十一頁，共九十二頁。編輯課件PPIsandclopidogrel

Thereissomeevidencethattheconcomitantuseofaproton-pumpinhibitordecreasestheplateletinhibitoryeffectofclopidogrel,becausebothdrugsaremetabolizedbyCYP2C19.ArecentretrospectivestudyassessedoutcomesofpatientstakingclopidogrelwithorwithoutaPPIafterhospitalizationforacutecoronarysyndrome(ACS).Thestudyincluded8205patientsandthemainoutcomemeasurewasall-causemortalityorre-hospitalizationforACS.UseofclopidogrelwithaPPI comparedtoclopidogrelalonewasassociatedwithaninanincreasedriskofdeathorre-hospitalizationforACS(oddsratio1.25;95%CI,1.11-1.41);anincreasedriskof hospitalizationforrecurrentACS(oddsratio1.86;95%CI,1.57-2.20);andanincreasedriskofrevascularizationprocedures(oddsratio1.49;95%CI,1.30-1.71).Allcausemortalityrateswerenotsignificantlydifferentbetweenthe2groups.第三十二頁，共九十二頁。編輯課件Possible"ClassEffect"forProton-PumpInhibitorsonTopofClopidogrelTherapy

May7,2009(LasVegas,NV)—One-yearriskofcardiovasculareventsisincreasedmorethan50%inpatientstakingaproton-pumpinhibitor(PPI)ontopofclopidogrel,ascomparedwithpatientsnottakingaPPI,andtheriskseemstobeaclasseffect,accordingtoaretrospectivecohortstudyofmorethan16

700patientswhoreceivedclopidogrelpoststenting FromHeartwire第三十三頁，共九十二頁。編輯課件MoreDataSupportAdverseClopidogrelandProton-PumpInhibitorInteraction

NewsAuthor:MichaelO'Riordan

CMEAuthor:DésiréeLie,MD,MSEd

第三十四頁，共九十二頁。編輯課件第三十五頁，共九十二頁。編輯課件奧美拉唑為什么使氯吡格雷減效?1,氯吡格雷為一前體藥物,必須(bìxū)經(jīng)CYP2C19代謝為有活性的產(chǎn)物才能抑制質(zhì)子泵;2奧美拉唑既是CYP2C19的底物,又是CYP2C19的強效抑制劑,同服可抑制其生物轉(zhuǎn)換為有活性的代謝物;,3,奧美拉唑與氯吡格雷同服,因OMP也是CYP2C19的底物可發(fā)生競爭性抑制CYP2C19,大大減少了氯吡格雷代謝為有活性的產(chǎn)物4,如患者的CYP2C19為基因多態(tài)型如CYP2C19*2,其表型藥酶無活性,故為PM型,氯吡格雷很難代謝為有活性的產(chǎn)物,從而不能發(fā)揮抑制血小板的功能;

第三十六頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷是一個(yīɡè)前藥

Clopidogrelisaprodrug

第三十七頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷是一個(yīɡè)前藥第三十八頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷的代謝與作用(zuòyòng)機制第三十九頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷的吸收(xīshōu)/代謝/轉(zhuǎn)運

及其受體均可發(fā)生基因多態(tài)性第四十頁，共九十二頁。編輯課件第四十一頁，共九十二頁。編輯課件CYP2C19基因多態(tài)性在中國(zhōnɡɡuó)的分布第四十二頁，共九十二頁。編輯課件主要被CYP2C19代謝的藥物(yàowù)(底物)抗?jié)?kuìyáng)藥

奧美拉唑（5氧化,80％） 蘭索拉唑（5氧化,>50%）

泮托拉唑

（5氧化,>50%）

埃索拉唑（5氧化,>50%） 雷貝拉唑（5氧化,<10~20%）

抗抑郁藥

阿米替林（N－去甲基） 氯米帕明（N去甲基）丙咪嗪（N去甲基）西酞普蘭（Citalopram,N去甲基）第四十三頁，共九十二頁。編輯課件其他被CYP2C19代謝的藥物(yàowù)(底物)

氯吡格雷埃斯西酞普蘭氟硝西泮氟西汀嗎氯貝胺舍曲林曲米(qǔmǐ)帕明美芬妥英卡立普多環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺奈非那韋氯胍R-華法林普萘洛爾甲苯磺丁脲伏立康唑伊曲韋林苯妥英地西泮多慮平美沙酮奮乃靜雷尼替汀他莫昔芬第四十四頁，共九十二頁。編輯課件CYP2C19抑制劑?抗?jié)?kuìyáng)藥:奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索拉唑、潘托拉唑、 雷貝拉唑(最弱);

?抗抑郁藥:氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀(弱)、舍曲林(弱);?抗癲癇藥:丙戊酸、奧卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);?調(diào)脂藥:氟伐他汀、洛伐他汀?其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕藥、西咪替丁、氯雷他定。第四十五頁，共九十二頁。編輯課件CYP2C19誘導(dǎo)劑

卡馬西平,利福平,潑尼松第四十六頁，共九十二頁。編輯課件什么(shénme)是基因多態(tài)性?

(GeneticPolymorphisms)

基因多態(tài)性是指一個基因位點上存在(cúnzài)一種以上的等位基因(allele),最常見的形式為單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs,唸Snips)和重復(fù)序列多態(tài)性(2個以上等位基因).第四十七頁，共九十二頁。編輯課件什么(shénme)是基因多態(tài)性?人類最常見的基因變異形式是基因多態(tài)性基因多態(tài)性(GeneticPolymorphisms)是藥物基因組學(xué)的分子基礎(chǔ),即單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs)是藥物基因組學(xué)的標(biāo)志之一;基因變異所致表型的多樣性SNP,包括單個堿基的缺失和插入,以及單個堿基的置換;人類是一個具有多態(tài)性的群體,某種變異發(fā)生在>1%人群時,即為基因多態(tài)性,<1%即為自然變異;★基因的多態(tài)性導(dǎo)致藥物反應(yīng)的多樣性，從而為從基因組水平研究藥物反應(yīng)的個體差異奠定了基礎(chǔ);★藥物基因組學(xué)也就是研究患者(huànzhě)的藥物效應(yīng)個體差異與基因多態(tài)性的關(guān)系。

|第四十八頁，共九十二頁。編輯課件Single-nucleotidepolymorphisms

ThemostcommongeneticvariationsinhumanDNA,occurringapproximatelyonceinevery1000basepairs.第四十九頁，共九十二頁。編輯課件

TestingofaSingleNucleotidePolymorphism(SNP)intheCodingRegionofaGene,ResultinginanAlterationof

theAminoAcidSequenceoftheCorrespondingProtein

注:1,為野生型;2,為變異型;DNA序列(xùliè)中的精氨酸被甘氨酸取代,該蛋白質(zhì)即發(fā)生變性第五十頁，共九十二頁。編輯課件基因(jīyīn)多態(tài)性表現(xiàn)在何處?藥物代謝酶;如影響藥物代謝的細胞色素(sèsù)Ｐ4５０等的多態(tài)性;藥物轉(zhuǎn)運蛋白:如影響藥物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多態(tài)性;受體或靶位:如β２腎上腺素能受體的多態(tài)性;離子通道;如鈣離子通道的多態(tài)性;免疫系統(tǒng):如HLA 這些也均稱為生物標(biāo)記物(Biomarkers)。

這些多態(tài)性的存在導(dǎo)致了藥物治療中的藥效和不良反應(yīng)的個體差異。第五十一頁，共九十二頁。編輯課件

CYP450基因(jīyīn)多態(tài)性

P450的基因(遺傳)多態(tài)性（Geneticpolymorphism）使藥物代謝(dàixiè)存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為四種表型：正常代謝型（Extensivemetabolizer，EM,占75-85%）活性缺乏型（Poormetabolizer,PM,占5-10%）超速代謝型（Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型（Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間）。

在人群中有>1%的人群發(fā)生基因變異即可稱為基因多態(tài)性。第五十二頁，共九十二頁。編輯課件第五十三頁，共九十二頁。編輯課件第五十四頁，共九十二頁。編輯課件CYP2C19基因(jīyīn)多態(tài)性的分布

Clin.Pharmacol.Ther1996;60:661Clin.Pharmacol.Ther1992;51:388Pharmacogenetics1999;9,:539EM:強代謝(dàixiè)者 PM:弱代謝者

CYP2C19 日本(rìběn)人 中國人 高加索人

HomEM

34.9% 38.2% 72.6%

HetEM 46.3% 47.2% 25.3% PM 18.8% 14.6% 2.1%臨床研究表明日本人的AUC大于美國人50%~60%第五十五頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷的吸收/代謝/轉(zhuǎn)運及受體

的變異均可發(fā)生(fāshēng)基因多態(tài)性

Biomarke吸收,轉(zhuǎn)運:ABCB1(MDR1)

,P-glycoprotein(permeabilityglycoprotein;encodedbytheABCB1gene),isaphysiologicintestinalbarrieragainsttheabsorptionofseveraldrugs,includingclopidogrel.代謝(dàixiè):CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*4, CYP2C19*5,(均無功能)CYP2C19*17(為 UM),CYP3A5*3

受體:P2RY12andITGB3

第五十六頁，共九十二頁。編輯課件ABCB1與CYP2C19等位基因

發(fā)生多態(tài)性是問題(wèntí)的關(guān)鍵

presenceofbothtwoCYP2C19lossof-functionallelesandeitheroneortwoABCB1

variantalleleswasassociatedwiththehighestriskofevents(adjustedhazardratioforthecomparisonwiththepresenceofhomozygouswildtypeABCB1andCYP2C19alleles,5.31;95%CI,2.13to13.20;P=0.009).第五十七頁，共九十二頁。編輯課件氯吡格雷抵抗(dǐkàng)/相互作用的對策1,增加(zēngjiā)劑量;2,更換新藥:如普拉格雷(Prasugrel);3,加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑,如依替非巴肽等;4,選用雷貝拉唑消除不良的藥物相互作用;5,適當(dāng)調(diào)整治療方案。第五十八頁，共九十二頁。編輯課件值得關(guān)注(guānzhù)的新型抗血栓藥

第五十九頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾(Alprostadil)

（前列腺素E1;PrestaglandinE1;PGE1）

是天然(tiānrán)前列腺素家族的一員[ThePGsaredividedindifferentfamiliesdependingontheirstructure,eachdesignatedbyaletter(A,E,F,G,H,orI),Alprostadil(PGE1)isastrongvasodilator,andinhibitsleukocyteadhesionandplateletaggregation.Itisalsothoughttohaveadirectcytoprotectiveeffect,presumablybysuppressingproductionoftheproinflammatory

cytokines(IL-6andIL-8)

。

第六十頁，共九十二頁。編輯課件

前列(qiánliè)地爾(Alprostadil)

（前列腺素E1;PrestaglandinE1;PGE1）化學(xué)名:11α，15（S）-二羥基-9-羰基(tānɡjī)-13-反前列烯酸注:一般(yībān)將前列地爾一詞表示外源性物質(zhì);而將前列腺素E1用于表示系內(nèi)源性物質(zhì)

第六十一頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾的藥理作用

Alprostadil(prostaglandinE1)isoneofafamilyofnaturallyoccurringacidiclipidswithvariouspharmacologiceffects.Vasodilation,inhibitionofplateletaggregation,andstimulationofintestinalanduterinesmoothmuscleareamongthemostnotableoftheseeffects.Intravenousdosesof1to10microgramsofalprostadilperkilogramofbodyweightlowerthebloodpressureinmammalsbydecreasingperipheralresistance.Reflexincreasesincardiacoutputandrateaccompanythereductioninbloodpressure.第六十二頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾的藥理作用1,擴張外周血管和冠狀血管:降低外周阻力和血壓，有保護缺血性心肌，縮小心肌梗塞面積等作用;2,抑制血小板聚集、血栓素A2生成;還具有(jùyǒu)抑制動脈粥樣硬化和脂質(zhì)斑塊形成以及免疫復(fù)合物的作用。3,排鈉、利尿作用; 尤其對中老年心血管病有獨特療效,目前廣泛用于心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肢體血管疾病、肝病、功能性陽痿、胃病、腎病、糖尿病及其并發(fā)癥各種原因引起的肺動脈高壓、急性胰腺炎，腦梗塞，體外循環(huán)保護血小板、動脈造影、血管重建手術(shù)等。第六十三頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾的藥動學(xué)本品為酸性(suānxìnɡ)脂質(zhì),幾乎不溶于水,溶解度僅為8mg/100ml重蒸鎦水;本品靜滴入血后,極快被代謝,輸入劑量的80%可在第一次經(jīng)肺循環(huán)而被代謝,主要是分子中β位和ω位氧化;全部代謝產(chǎn)物在24h內(nèi)主由腎排泄,組織中無殘留;本品蛋白結(jié)合率約為80%;半衰期僅7min;本品凍干制劑應(yīng)保存在冰箱2~8C°條件;本品用前必須稀釋!

第六十四頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾脂質(zhì)體

脂質(zhì)體作為藥物載體可以用脂質(zhì)雙分子層組成的封閉囊泡保護藥物,延緩(yánhuǎn)其在體內(nèi)降解、減少用量、增進療效、降低其不良反應(yīng)。 脂質(zhì)體作為前列地爾的載體,可提高前列地爾的穩(wěn)定性,使藥物濃集于或接近靶組織、靶器官,抑制血小板聚集,顯著降低對其他組織、器官及全身的不良反應(yīng),具有臨床應(yīng)用前景。 但脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜,目前國內(nèi)只能在實驗室小規(guī)模制備,距大規(guī)模工業(yè)化、商業(yè)化尚有一定的距離。

第六十五頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾脂肪(zhīfáng)乳劑 前列地爾的脂肪乳凍干注射用粉劑不需低溫保存,有效期長,再溶解后的乳劑(rǔjì)粒子的平均粒徑為210nm,有良好的熱穩(wěn)定性和較少不良反應(yīng),是一種具有廣闊前景的新制劑。

第六十六頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾注射液為白色乳狀液是以脂微球（凱時）/脂質(zhì)乳（凱彤）為藥物載體的靜脈注射劑由于脂微球的包裹，前列地爾不易失活，具有(jùyǒu)易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發(fā)揮其擴張血管、抑制血小板聚集的作用;還具有穩(wěn)定肝細胞膜及改善肝功能的作用產(chǎn)品有凱時、凱彤

第六十七頁，共九十二頁。編輯課件凱時與凱彤凱時:1998年北京泰德制藥有限公司的前列地爾靜脈乳注射液在國內(nèi)首先上市。劑型被界定為“脂微球”;凱彤:遼寧諾康制藥有限公司隨后引進(yǐnjìn)的前列地爾靜脈乳注射液，2008年獲得批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品,為國內(nèi)第二家;國家食品藥品監(jiān)督管理局將其劑型界定為“脂質(zhì)乳劑”

區(qū)別

劑型:脂微球;脂質(zhì)乳

保存穩(wěn)度不同

凱時：0～5℃,凱彤：2～8℃

第六十八頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾脂微球載體注射液

(凱彤;遼寧諾康)前列地爾由于脂微球的包裹,可使其不易失活;且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性,從而發(fā)揮本品的擴張血管與抑制(yìzhì)血小板凝集的作用;本品主要用于慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥）引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜脈疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙。臟器移植術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植血管內(nèi)的血栓形成。小兒先天性心臟病動脈導(dǎo)管未閉，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時機手術(shù)治療。

第六十九頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾的適應(yīng)證第七十頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾的臨床(línchuánɡ)價值第七十一頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用1,腦血管疾病:防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣,前列地爾具有擴張血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保護血管內(nèi)皮細胞等多種生理作用;它能特異性地作用于缺血局部，明顯擴張病變后狹窄的血管，改善腦組織缺氧狀況。以脂質(zhì)微球為藥物(yàowù)載體的靜脈注射用Lipo－PGE注射液與尼莫地平聯(lián)用能有效預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血性腦血管痙攣的發(fā)生。提示Lipo－PGE1可用于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣。椎－基底動脈供血不足（VBI）是由椎－基底動脈系統(tǒng)血液循環(huán)障礙引起的癥候群之一。Lipo－PGE1能增加紅細胞cAMP的含量，改善紅細胞的變形能力而降低血液粘度與微循環(huán)，增加缺血區(qū)的血流量和供血供氧。前列地爾可明顯改善椎－基底動脈供血不足的各種癥狀，對預(yù)防缺血性腦血管病的發(fā)生具有一定的臨床意義。急性腦梗塞、腦梗死的早期存在著缺血和神經(jīng)細胞受損兩個基本病理程，PGE1對其均有改善作用。第七十二頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾對腦梗塞的療效第七十三頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用2,循環(huán)系統(tǒng)疾病:在常規(guī)治療基礎(chǔ)上用PGE1和低分子(fēnzǐ)肝素聯(lián)合治療不穩(wěn)定型心絞痛（UAP），既可控制UAP患者的血栓形成，又解除冠狀動脈血管的痙攣，從而控制UAP的發(fā)生與進展，顯著提高UAP患者的心絞痛緩解率，對控制心絞痛發(fā)作及預(yù)防AMI均有良好療效; 老年慢性肺心病患者,存在血液高凝傾向，易合并肺動脈血栓。PGE1有助于維持凝血－纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡；降低肺動脈高壓和動脈血二氧化碳分壓，對維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用。

第七十四頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾對心梗/心衰的療效第七十五頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾對血栓性脈管炎的療效第七十六頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾清涂動脈(dòngmài)粥樣斑塊的療效第七十七頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

3,用于重癥肝炎:PGE1具有保護肝細胞的作用;能穩(wěn)定酶體和細胞膜增加肝臟血流量,抑制有害細胞因子的釋放，還能抑制活性氧的產(chǎn)生，對于(duìyú)過強的免疫損傷機制具有抑制調(diào)節(jié)作用。動物實驗顯示，PGE1能抑制實驗性肝損傷的發(fā)生發(fā)展，抑制凝血因子Ⅱ時間（PT）的延長，促進肝細胞的再生。資料表明，在綜合治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾對慢性重癥肝炎具有明顯降酶、退黃、改善凝血機制，預(yù)防發(fā)生肝腎綜合征等作用，可防止病情進一步惡化。第七十八頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾的臨床應(yīng)用4,腎病:外源性PGE1通過直接或間接作用，舒張血管平滑肌，擴張腎血管；抗血小板凝集，抑制TXA2的合成，改善PGI2/TXA2的比值，調(diào)節(jié)腎血流量；減輕臟炎癥反應(yīng)。國內(nèi)學(xué)者楊紅梅等對40例慢性腎炎患者用前列地爾治療(zhìliáo)前后血尿素氮、肌酐、肌肝清除率、平均動脈壓及24小時尿蛋白定量進行比較，發(fā)現(xiàn)治療(zhìliáo)后這幾項指標(biāo)與治療(zhìliáo)前差異均有顯著性（P＜0.01），證實PGE1具有調(diào)節(jié)血壓，減少尿蛋白，延緩腎功能損害的作用。第七十九頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

5,急性胰腺炎:PGE1可抑制血管平滑肌細胞的鈣離子內(nèi)流，抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，明顯改善胰腺微循環(huán)，從而有效地防止胰腺各種(ɡèzhǒnɡ)消化酶的釋放，防止胃酸刺激胰腺外分泌；同時，PGE1還能直接抑制胰腺外分泌，因而阻斷了胰腺的病理過程。文獻報道，前列地爾與硫酸鎂聯(lián)用治療急性胰腺炎有協(xié)同作用，安全有效。第八十頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾的臨床應(yīng)用6,慢性胃炎:PGE1加阿莫西林、甲硝唑、膠體果膠鉍治療慢性胃炎（幽門螺桿菌陽性），較用阿莫西林、甲硝唑、膠體果膠鉍治療,腹痛(fùtònɡ)消失率，胃黏膜炎癥消失率及幽門螺桿菌（HP）根除率均明顯提高。因為PGE1能直接作用于血管平滑肌，擴張動、靜脈血管，增加胃黏膜的血流量，有利于胃黏膜炎癥的修復(fù)和保護作用。第八十一頁，共九十二頁。編輯課件前列地爾的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

7,糖尿病并發(fā)癥:采用靜脈和局部(júbù)涂敷前列地爾的方法治療糖尿病并發(fā)的皮膚潰瘍和足趾壞疽，可降低血液的粘滯性，使胰島素的作用易于發(fā)揮，進而改善糖代謝;并可通過全身和局部(júbù)作用而達到消炎止痛，改善微循環(huán)，糾正血液高凝狀態(tài)，增加組織血液供應(yīng)，改善皮膚營養(yǎng)，促進創(chuàng)面組織修復(fù)的目的。第八十二頁，共九十二頁。編輯課件前列(qiánliè)地爾的臨床應(yīng)用

8,勃起功能障礙（ED):用前列地爾尿道栓或經(jīng)尿道注射PGE1于海綿體內(nèi)以治療ED,療效(liáoxiào)較好。PGE1是平滑肌松弛劑，可擴張動脈，增加陰莖血流量。平滑肌的松弛和動脈擴張均可使海綿體竇隙充滿血液，從而限制血液流動，不論此時，有無性刺激，都能促進陰莖勃起;海綿體內(nèi)注射PGE1,每日不得超過1次,每周不得超過3次,劑量由小到大(2.5μg~60μg)。第八十三頁，共九十二頁。編輯課件 前列地爾治療(zhìliáo)ED的療效

EFFICACYANDSAFETYOFINTRACAVERNOSAL ALPROSTADILINMENWITHERECTILEDYSFUNCT