抗病毒中藥研究進展

關于抗病毒中藥研究進展第1頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三簡介

在抗生素得到廣泛應用以后，病毒性疾病對人類健康的危害就上升為所有感染性疾病中最重要的一類[1]。病毒感染引起人和動物多種疾病，嚴重危害健康和生命，約60%的傳染病是由病毒引起的。迄今，全世界發(fā)現(xiàn)的病毒>3000種，新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)。2002年8月在巴黎召開的世界病毒學大會上，由國際病毒分類委員會提出的第7份報道收錄3600多種病毒，其中使人類致病的病毒1200多種。20紀80年代醫(yī)學家發(fā)現(xiàn)的人類免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大，死亡率很高的傳染病。2003年又發(fā)現(xiàn)了一種由新的冠狀病毒所致嚴重急性呼吸道綜合征（severeacuterespiratorysyndome，SARS），具有高度傳染性，致死率高。現(xiàn)在全世界的醫(yī)務人員都在尋找能治療該病的新藥。

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對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物，臨床上常用的藥物主要有如下幾類：

(1)抑制病毒復制的抗感染藥;增強機體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)藥；(2)針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥;防止繼發(fā)感染的抗感染藥；(3)預防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。而尋找和開發(fā)無污染、低毒副作用的新的、安全有效的，特別是具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的抗病毒藥物具有十分重要的理論、經(jīng)濟和社會意義。天然藥物具有許多化學藥物所不具備的優(yōu)點，而中藥是其中十分重要的組成部分。我國的中藥資源極為豐富，研究和使用的歷史悠久，且價格低廉，效果明顯，易于普及。近年來，國內(nèi)外有關抗病毒中藥的研究日益增多，從中篩選其有效成分已成為當前抗病毒新藥研發(fā)的一個熱點。現(xiàn)在就各類型的抗病毒的中藥作一綜述。第3頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三1、乙型肝炎病毒(HBV)乙肝是一個嚴重的影響公眾健康問題，具有傳染性強，流行面廣和發(fā)病率高的特點，是目前已知七型肝炎中危害最大的一種。尋找有效的抗HBV藥物是當務之急。核苷類似物在抗HBV方面顯示了其良好的治療作用，但由于其停藥后復發(fā)率高，對HBeAg作用不明顯，使其臨床應用受到了極大的限制。近年來，中藥治療乙型肝炎病毒感染取得良好的療效，目前已有不少用于治療乙型肝炎的臨床觀察。當前常用于治療病毒性乙型肝炎的中藥有:苦參素、巖黃連、枸杞子、紅孩兒、莪術、天青地白草、茵陳、葉下珠、珠子草、白花蛇舌草、淡竹葉、女貞子、赤勺、丹皮、水芹、蚤休、虎杖、半枝蓮、青葉膽、夏枯草、雞骨草、地耳草、垂盆草、山豆根、葛根、甘草甜素、綿茵陳、小茴香、柴胡、大黃、龍膽草、蒲公英、板藍根或大青葉、連翹、郁金、丹參、五味子、黃芪、黃芩、華蟾素、茜草、金錢草、豬苓多糖、香菇多糖、冬蟲夏草等。中藥作為干擾素、拉米夫定等抗病毒藥物的輔助治療，對提高療效、減輕副作用早已有許多報道。對HBV的治療，尚沒有一種特效的藥物能夠達到滿意的治療效果；而從中草藥中可分離得到新型高效低毒的抗肝炎藥物。從中草藥中分離有效成分作為先導化合物并進行結(jié)構(gòu)改造，是防治慢性肝炎藥物研究的重要方向之一。

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用于乙肝治療的幾種中藥

（1）苦參素苦參素是由苦參及苦豆子中提取的，其中的有效成分苦參堿可減輕肝細胞的變性、壞死，促進肝細胞的再生和修復，具有明顯的保肝作用，能迅速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，提高血清白蛋白，降低球蛋白，對乙肝病毒復制有一定抑制作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿是對乙、丙型肝炎病毒均有效的藥物?？鄥⑺鼐哂忻鞔_的抗炎，抗過敏，免疫調(diào)節(jié)，抗心律失常，抗病毒，抗寄生蟲等藥理作用，用于慢性乙型肝炎抗病毒治療，適應癥同干擾素，治療效果與干擾素無明顯統(tǒng)計學差異，且無干擾素的副作用。

（2）巖黃連有效成分為巖黃連總堿。實驗表明，巖黃連能增進小鼠巨噬細胞吞噬功能，對甲、乙、丙肝病毒均有不同程度的抑制作用，并能較快產(chǎn)生抗體，故能通過清除肝細胞內(nèi)病毒，達到退黃的目的。第5頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三

（3）復方蟲草珍珠膠囊珠子草屬大戟科油柑屬，是苦味葉下珠的同系物，其水和醇提取液對HBV均有滅活作用。以珠子草為主藥佐蟲草菌絲等制成的復方蟲草珍珠膠囊，具有較快改善乙肝癥狀，恢復肝功能的效果。若聯(lián)合胸腺肽，阿昔洛韋等使用則可產(chǎn)生協(xié)同作用。

（4）豬苓多糖

研究豬苓多糖和抗乙肝免疫核糖核酸對乙肝病毒標志物的影響。豬苓多糖是從豬苓中提取的多糖物質(zhì)，可提高細胞免疫功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn):豬苓多糖組HBeAg和HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率是32.5%，抗乙肝免疫核糖核酸組是35%，兩組沒有顯著差異，多具有明顯的抗乙肝病毒的作用。第6頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三綜上所述，作為一類抗乙肝病毒的藥物，中藥具有安全、有效、價廉等特點，在抑制病毒復制和清除病毒方面具有較大優(yōu)勢。目前公認，治療慢性乙型病毒性肝炎的關鍵是抗病毒。近年來，拉米夫定(lamivudine)、干擾素在臨床應用中有一定的療效，但必須長期服用，而長期服用可以引起乙肝病毒的基因變異而出現(xiàn)耐藥并影響療效，而且，停藥后HBV-DNA往往又再出現(xiàn)。所以，中藥在抗乙肝病毒方面具有廣闊的前景，有待于進一步的開發(fā)研究。第7頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三2、人免疫缺陷病毒(HIV)

僅在2000年一年中，全球就有530萬人新感染上HIV，使全世界HIV攜帶者和艾滋病患者的總數(shù)達到3610萬人，目前全球每天有15000人感染艾滋病病毒，而我國目前艾滋病病毒感染者約84萬人，其中艾滋病患者約8萬例。中藥治療艾滋病在提高免疫功能，改善臨床癥狀，抑制病毒等方面都有很好的作用。而它的優(yōu)勢突出表現(xiàn)在藥源豐富，價格便宜，毒副作用少，療效較好，不易產(chǎn)生耐藥性。因此，從傳統(tǒng)中藥和植物資源中尋找新的抗HIV藥物或先導化合物的研究，是國內(nèi)外新藥研制中非?；钴S的領域。我國用中草藥治療艾滋病已取得突破性進展，下面就舉幾個用于治療愛滋病的中藥。第8頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三

用于愛滋病治療的幾種中藥

（1）黃芩苷類純中藥靜脈注射劑“黃參苓”系列產(chǎn)品在國際上研制、治療艾滋病的藥研領域中居有一定的地位。中國預防醫(yī)學科學院艾滋病參比試驗研究結(jié)果表明，它們“對HIV-1型病毒具有滅活及完全的抑制作用”，“對細胞不但沒有損害，并有較強的促活作用”。黃芩提取物及其主要成分黃芩苷在細胞培養(yǎng)中可以抑制HIV-1病毒逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)和細胞病變(CPE)，抑制病毒熒光抗原(FA)，P-4抗原和成人T淋巴細胞白血病病毒，抑制HIV-1在HO細胞中生長。黃芩苷元體外可抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，靜滴可使愛滋病病人P-4抗原下降，T4淋巴細胞上升。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷及黃芩苷元的6-羥基被遮蔽后則喪失了抑制HIV-1RT的活性，說明6-羥基為抑制HIV-1RT活性所必需。

第9頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三（2）姜黃素近年來，發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗HIV的作用，HIV感染的演化及免疫缺陷的發(fā)展與潛伏前病毒的激活有關，前病毒的復制受病毒的長末端重復序列(LTR)控制。LTR調(diào)節(jié)因子可能是HIV-1潛伏前病毒通過許多激活因素轉(zhuǎn)錄激活的基礎。姜黃素抑制HIV-1慢性感染的HIV-1LTR活性和病毒復制，提示姜黃素對處于前病毒狀態(tài)的病毒有作用，姜黃素可能直接或間接地作用于影響HIV-1LTR活性調(diào)節(jié)因子。另外姜黃素可能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化在其抗HIV復制的過程中具有重要意義。推測姜黃素用于HIV感染患者的治療，可增加機體的體液免疫功能，防止繼發(fā)性感染，但對細胞免疫功能無影響。

（3）甘草日本科學家曾經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，甘草對艾滋病病毒有較強的抑制增殖作用，抑制率高達98%。俄羅斯也曾利用甘草提取的甘草酸研制出減緩艾滋病病毒增殖的新藥。我國各種聯(lián)合抗病毒療法，即“雞尾酒療法”目前開展的并不普遍。但是在應用中西藥物，尤其是以傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的方法治療愛滋病患者、改善病人生命最后階段生活質(zhì)量上積累了許多成功的經(jīng)驗，為發(fā)展中國家在相對沒有足夠的條件進行聯(lián)合抗病毒療法的情況下，積極探索對愛滋病患者的治療提供了有力的依第10頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三

（4）大蒜王滿霞等用MTT法及CPE法測定大蒜提取物大蒜G0889的抗HIV病毒作用。結(jié)果表明：G0889對HIV21等病毒有一定的抑制作用，其對MT4細胞CC50為0.89，亞毒性濃度SC=0.625，其中50抑制率EC50為0.19，最高保持率(抑制率)達94.76，治療指數(shù)TI=0.89/0.19=5。

（5）其他研究還發(fā)現(xiàn)為天花粉蛋白、南方栝樓蛋白峰V、南方栝樓蛋白Ⅵ巴Ⅱ、絲瓜子蛋白、油瓜根蛋白、油瓜根、木盍藤子蛋白老鼠拖瓜蛋白、大葉木鱉子根蛋白、西雙版納根Ⅱ均有較為顯著的抗愛滋病的作用。第11頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三3、皰疹病毒(HSV)

用于抗皰疹病毒的主要中藥主要有以下幾種。

（1）黃連黃連的主要成分為多種生物堿，包括小檗堿、黃連堿、甲基黃連堿、巴馬亭、藥根堿和表小檗堿。此外，還含有木蘭花堿及阿魏酸等。用黃連的水提取液即使稀釋30倍，對兔角膜細胞Ⅰ型單純皰疹感染的病原，第7天仍有抑制作用。

（2）八角蓮通過觀察5種含鬼臼毒素的八角蓮(八角蓮、批鱗八角蓮、川八角蓮、桃兒七和南方山荷葉根莖的MeOH及CH2Cl2

提取物)抗HSV-1的作用，發(fā)現(xiàn)水溶性提取物中除川八角蓮外，其余各種對HSV-1都有較好的抑制作用；而脂溶性提取物除八角蓮外，均因本身毒性太大而未顯示抑制作用。

（3）芍藥芍藥提取物CY對HSV-1感染所致的皮膚病具有良好的治療作用，用藥后次日即可見效。第12頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三（4）板藍根和喜樹果將HSV-2和腎綜合征出血熱病毒(HFRSV)分別吸附于Vero-E6細胞和BGM細胞，并加入不同濃度的板藍根針劑和喜樹果煎劑，培養(yǎng)后前者用間接免疫熒光檢測病毒抗原，反應陰性；后者置顯微鏡下觀察細胞病變，發(fā)現(xiàn)細胞生長正常。撤藥后繼續(xù)培養(yǎng)并按原法檢測，結(jié)果均為陰性，說明兩種藥物都有殺病毒而非抑制作用。（5）大黃用大黃提取液進行體外抗單純皰疹病毒研究。結(jié)果表明，藥液對HSV-1和HSV-2的有效濃度分別為50μg·mL-1和20μg·mL-1，說明大黃可以作為一種新的治療HSV感染的藥物。且大黃對細胞的毒性作用低，臨床常以煎劑口服，故可作為全身抗HSV感染的治療用藥。實驗證實，大黃不能保護細胞免受病毒的攻擊，不能直接殺滅病毒，提示其抗病毒的作用是在病毒進入細胞后的某個環(huán)節(jié)產(chǎn)生，故不宜作為預防用藥。第13頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三4、柯薩奇病毒(CV)

（1）黃芪黃芪對CVB感染大鼠心肌細胞鈣內(nèi)流量呈顯著抑制作用，同時細胞中CVBs-RNA含量顯著少于對照組，說明黃芪具有鈣拮抗作用，可減少病毒感染引起的心肌鈣內(nèi)流量升高，減輕感染細胞的繼發(fā)性鈣損傷，并對細胞中病毒RNA復制有抑制作用。（2）靈芝靈芝是多孔菌科靈芝屬真菌，薄芝是常見品種。薄芝醇提物具有明顯抑制CVB3繁殖和保護病毒感染細胞的作用。（3）苦瓜素苦瓜素對柯薩奇B3(CVB3)病毒RNA復制的抑制作用，實驗采用差示逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應技術，定量觀察苦瓜素在體內(nèi)外對RNA復制的影響。結(jié)果顯示在體外、體內(nèi)實驗中苦瓜素組CVB3水平明顯低于生理鹽水對照組，P<0.001。提示苦瓜素具有明顯抑制CVB3RNA復制的作用，可能為一種良好的抗CVB3感染的藥物。另外，對CVB有抑制作用的中草藥還有烏藥、木香、龍牙璃木、苦參、高山紅景天、貫眾、虎杖等。第14頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三5、呼吸道病毒（1）金銀花金銀花在細胞外抑制柯薩奇及?？刹《咀饔煤軓?，其水煎劑(1∶20)在人胚腎原代單層上皮細胞組織培養(yǎng)上對流感病毒、孤兒病毒、皰疹病毒均有抑制作用，能抑制病毒的復制，延緩病毒所致細胞病變的發(fā)生。（2）連翹連翹種子揮發(fā)油顯示了明顯的抗流感病毒活性，與金銀花配伍組成銀翹散，與黃芩、梔子等清熱解毒藥可組成連翹清毒散，消癰散結(jié)。風熱型小兒上呼吸道感染也可用連翹加荊芥起到疏散風熱解毒的作用。（3）黃芩

黃芩水煎對亞洲甲型流感病毒有較好的抗病毒作用，其所含藥效成分黃酮類化合物對流感病毒唾液酸酶有很強的抑制作用。臨床上常應用中成藥銀黃片，為金銀花的提取物與黃芩提取物組成，適用于上呼吸道感染疾病。第15頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三（4）穿心蓮目前臨床常應用穿琥寧注射液，穿琥寧是從穿心蓮葉中提取有效成分穿心蓮內(nèi)酯，再半合成為脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽，配制灌封而成的滅菌水溶液。穿琥寧注射液有明顯的鎮(zhèn)靜作用，常用于病毒性肺炎、上呼吸道感染等疾病。目前在全國中醫(yī)醫(yī)院急診科(室)為首批必備中成藥之一，對嬰幼兒肺炎效果尤佳。（5）刀豆在雞胚中它可抑制Lee流感病毒的繁殖，在組織培養(yǎng)中抑制作用更強，左旋刀豆氨酸對病毒沒有直接滅活作用，亦不干擾病毒對宿主細胞的吸附和影響宿主細胞的呼吸作用。在細胞培養(yǎng)中對病毒的抑制作用可被L2精氨酸完全逆轉(zhuǎn)。第16頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三（6）魚腥草魚腥草含有槲皮苷等有效成分，具有抗病毒和利尿作用。胚腎細胞培養(yǎng)試驗證明，魚腥草煎劑對流感病毒亞洲甲型京科6821株有抑制作用，并能延緩孤兒病毒(ECH011)的細胞病變作用，對流感病毒感染小鼠有預防和保護作用。魚腥草醇提物滴鼻或腹腔注射，對甲型流感病毒FM1感染的小鼠均有明顯的保護作用。合成魚腥草素的衍生物亦有較強的抗病毒作用。此外魚腥草還有抗乙型肝炎抗原和抑制乙肝病毒的作用。（7）黃芪黃芪A6組分對流感病毒包膜功能及影響病毒對敏感細胞的吸附和穿入有較明顯作用。A6組分對100LD50或100ID50感染的流感病毒FM1小鼠都有明顯的預防和治療作用，可降低感染幼鼠的死亡率和延長其平均存活天數(shù)。降低感染成年鼠的肺濕重，經(jīng)X2和t檢驗，有顯著性差異，且預防效果優(yōu)于治療。第17頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三6、流行性出血熱病毒(EHFV)

用于抗流行性出血熱病毒的重要主要有空心蓮子草，空心蓮子草對EHFV感染小鼠有保護作用。治療后乳鼠生存率提高，組織病理損傷減輕，病毒抗原量減少。EHFV感染的致死性乳鼠模型的建立使在體內(nèi)評價抗EHFV藥物的效應成為可能。第18頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三7、小結(jié)抗病毒天然藥物的研究日益受到重視，尤其是在中草藥有效成分的研究方面。另外天然藥物的來源也更加廣泛，兩種或多種中草藥有效成分的聯(lián)合使用使得其抗病毒療效有顯著改善。各種生物學技術被用于大規(guī)模篩選抗病毒中草藥。在研究程序上，在傳統(tǒng)研究方法基礎上，從機體水平、細胞水平、分子生物學水平著手，并將三者有機地結(jié)合在一起，進行了多元化探索，開展了廣泛而深入的實驗研究和臨床觀察，使得中藥的應用更加準確有效，安全可靠。對中草藥有效成分的分析取得了一定程度的進展，但有效成分和病毒之間相互作用的機制還不清楚。另外中藥的發(fā)展要“中藥現(xiàn)代化”，達到“安全、有效、可控”的要求。第19頁，講稿共22頁，2023年5月2日，星期三參考文獻

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