第十二章-栓劑課件

第十一章栓劑第一節(jié)概述一．栓劑的定義與種類．Ｐ329（一）栓劑的定義栓劑亦稱坐藥或塞藥，系指藥材提取物或細(xì)粉和適宜基質(zhì)制成的專供塞入腔道的一種固體劑型。其形狀與重量因施用于不同腔道而異。栓劑在常溫下為固體，納入人體腔道后，在體溫時(shí)能迅速軟化熔融或溶解，并易與分泌液混合，逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。（二）．栓劑的類型:按作用部位,形狀分類:1.

肛門栓:子彈頭形(園錐形)。魚雷形，2克/粒。長3-4厘米。2.

陰道栓：球形，卵形，鴨咀形，2-5克/粒，直徑1.5-2.5厘米.3.

其他:尿道栓：筆形鼻用栓：子彈頭形口腔栓按制備工藝與釋藥特點(diǎn)分類1．雙層栓一般兩種（1）內(nèi)外層（2）上下層分別使用水溶性或脂溶性基質(zhì)，將不同藥物分隔在不同層內(nèi)，使藥物具有不同的釋放速度率；或上半部為空白基質(zhì)，阻止藥物向上擴(kuò)散，減少藥物經(jīng)直腸上靜脈的吸收，提高藥物的生物利用度。2．中空栓快速釋藥，中空部分填充各種不同的固體或液體藥物，溶出速度比普通栓劑要快。也可制成控釋中空栓劑。二．

栓劑作用特點(diǎn)：P3251.局部治療:分散于腔道粘膜產(chǎn)生治療作用.2.全身治療：肛門栓:通過腔道粘膜吸收入血起,鎮(zhèn)痛退熱,解熱平喘等.栓劑全身治療作用與口服制劑比較的特點(diǎn).1）比口服干擾因素少，藥物不受胃腸PH或酶的破壞而失去活性；2）避免刺激性藥物對胃腸道的刺激；3）減少肝首過作用對藥物的破壞；并減少藥物對肝的毒副作用。4）便于不能或不愿吞服藥物的患者使用；如對伴有嘔吐的患者適用。三.栓劑中藥物的吸收途徑1.直腸吸收途徑:<1>直腸上靜脈→門靜脈→肝臟(代謝)→大循環(huán)→全身.<2>直腸下靜脈,肛門靜脈→髂內(nèi)靜脈→下腔靜脈→大循環(huán)→全身.50—70%藥物繞過肝臟。栓劑引入直腸應(yīng)距肛門2厘米處主要以此途徑.<3>藥物→直腸粘膜→直腸淋巴系統(tǒng)→大循環(huán).四.影響直腸吸收的因素（全身作用）

1.生理因素:①直腸內(nèi)容物：有糞便不利于吸收②直腸粘液PH值:根據(jù)藥物PH適當(dāng)改變腸粘膜PH使藥物非解離型有利吸收

③粘液蛋白與酶：可能阻礙藥物吸收與酶解。④直腸內(nèi)水份少，對水溶性差的藥物溶解與水溶性質(zhì)中藥物釋放不利。

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藥物理化性質(zhì):①溶解度:對難溶性藥物吸收不利，可制成鹽類，水溶性大，吸收能力高，達(dá)峰快。②粒度粒子越小，越易溶解，吸收越快。③脂溶性與解離度：弱電解質(zhì)的非解離型（分子型）、油水分配系數(shù)大者易吸收。

3劑型因素

如安定直腸劑型對吸收的影響:灌腸劑:4分鐘達(dá)到有效濃度10分鐘達(dá)峰值.栓劑:20分鐘以上才能達(dá)到有效濃度.直腸用藥藥物吸收速度:灌腸劑>栓劑

4.基質(zhì)的理化性質(zhì):藥物的釋放過程:栓劑腔道融熔(軟化)擴(kuò)散層藥物釋放腸壁細(xì)胞吸收.油溶性藥物在水溶性基質(zhì)中或水溶性藥物在脂溶性基質(zhì)中有助于藥物釋放。即基質(zhì)與藥物溶解性相反易吸收。①油脂性基質(zhì):a.水溶性藥物：易于釋放進(jìn)入水性體液，產(chǎn)生局部作用，小分子藥物可經(jīng)微孔吸收

Ko/w過大,難以進(jìn)入

b．脂溶性藥物水性體液，吸收慢

Ko/w較小,較易進(jìn)入水性體液，吸收好②水性基質(zhì)：（藥物多為親水物）吸水膨脹溶解，藥物分散于體液中，多為局部作用。小分子易吸收。③表面活性劑：增加藥物親和性，對腸壁粘膜洗滌作用。五．栓劑中藥物的劑量：一般等于口服劑量，或?yàn)榭诜┝?.5-2倍,毒性藥物不得超過口服劑量.六.栓劑的質(zhì)量要求

藥物與基質(zhì)混合均勻，外形完整光滑，無刺激性；塞入腔道后，應(yīng)能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合、逐漸釋放出藥物。有適宜硬度，包裝或貯藏時(shí)保持不變形，無發(fā)霉變質(zhì)現(xiàn)象。

第二節(jié)栓劑的基質(zhì)一.栓劑基質(zhì)的要求:要求；1、室溫時(shí)有適宜的硬度，塞入腔道時(shí)不變形、不碎裂。遇體溫易軟化、融化成溶解。2、對粘膜無刺激、無毒、無過敏性。3、性質(zhì)穩(wěn)定、與主藥混合后不起反應(yīng)，不影響主藥的作用和含量測定。4、具有潤濕或乳化的能力

二.基質(zhì)的類型:(一)油脂性基質(zhì):要求：油脂性基質(zhì)的酸價(jià)<0.2,皂化價(jià):200—245,碘價(jià)<7，熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)之差要小。1.可可豆油.為脂肪酸三甘酯。mp(熔點(diǎn))29-34℃.SP(軟化點(diǎn))25℃.特點(diǎn)：1）每分鐘釋藥40-50%.

質(zhì)量好但價(jià)貴；2）有多晶型：α、β、γ（mp：：22、34、18）。其中β型穩(wěn)定宜選用。注意高溫會(huì)轉(zhuǎn)相為不穩(wěn)定型，故熔化時(shí)不宜升溫過高，熔化2/3即停止加溫

2.香果脂:mp30-36℃.SP29-30℃.釋藥37-42%,13分鐘.3.半合成脂肪酸甘油酯類:（12-18碳飽和脂肪酸酯）植物油(椰子油,山蒼子油,棕櫚油等)水解、分餾游離脂肪酸+硬脂酸+甘油氫化酯化

栓劑基質(zhì).此類基質(zhì),性能良好,價(jià)格便宜,生產(chǎn)上多用.常用品種：①半合成椰油酯.②半合成脂肪酸酯（山蒼子核仁）.③混合脂肪酸甘油酯（棕櫚油）.4.氫化植物油：花生油、棉子油、椰油等經(jīng)部分或全部氫化

(二)油脂性基質(zhì)的重要物理指標(biāo)值:1.皂化值(價(jià)):水解1克油脂所需要的K（Na)OH的毫克數(shù)稱皂化值。油脂的堿性水解稱為皂化油脂+NaOH(KOH)皂化甘油-羧酸鹽（肥皂）。油脂分子量↑，單位重量油脂中甘油酯的摩爾數(shù)↓，皂化所需要的K(Na)OH↓。

栓劑基質(zhì)要求皂化值200-245之間。

2.碘值(價(jià))100克油脂所吸收碘的克數(shù)稱為碘值.碘值反映油脂不飽和程度,碘值↑,表示油脂不飽和程度↑,反之↓.栓劑基質(zhì)碘值<7.3.酸值:中和1克脂肪,脂肪油或其他類似物質(zhì)中所含游離脂肪酸所需要的KOH毫克數(shù).為控制基質(zhì)中游離脂肪酸的量栓劑基質(zhì)酸值<0.2.(三)水溶性與親水性基質(zhì):1.甘油明膠:制法:明膠+水浸泡溶脹水浴加熱溶解

去浮沫明膠水溶液+甘油加熱混勻冷卻特點(diǎn):①體溫下軟化,溶解與釋藥，緩和持久②有彈性,柔軟不易折斷.③忌與金屬,鞣質(zhì)配伍④甘油具保濕作用。⑤含水量高易霉變，需加防腐劑。配比:明膠18-20%,甘油55-60%,水14%,(使用時(shí)應(yīng)作優(yōu)選試驗(yàn))2.聚乙二醇類：（PEG1000,4000,6000）多混合使用:

如：PEG100096%，PEG40004%

或PEG100025%PEG400025%

PEG隨分子量增加，熔點(diǎn)高,釋藥慢.特點(diǎn)：溶于體液而釋藥；吸濕性強(qiáng)，有刺激性；配伍禁忌:銀鹽.鞣質(zhì),喹林,磺胺,水楊酸.3、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(S-40)4、吐溫-61

5、泊洛沙姆-188,mp52℃.能緩釋與延效三.兩類基質(zhì)特性比較的選擇:性質(zhì)油脂性基質(zhì)水溶性基質(zhì)給藥部位多直腸用肛門栓多制備陰道栓（對直腸有刺激）液化條件體溫很快熔融體液中吸水膨脹溶解釋藥接觸面大,釋藥好，局部作用。與吸收藥物可吸收吸收差貯藏抗熱差、貯藏難抗熱好,貯藏方便,夏季冰箱中但吸濕性大,易霉變或失水干裂.

四.附加劑:1.吸收促進(jìn)劑(1)表面活性劑:適量,可增加藥物的親水性,對直腸粘膜表面水性粘液層有膠溶和洗滌作用,造成孔隙表面,增加藥物的穿透性.

(2)氮酮:透皮促進(jìn)劑(3)其它：發(fā)泡劑、膽酸類例:狄高辛(0.1毫克/千克)分別用三種基質(zhì),直腸給藥測血藥濃度.①+可可豆脂：210分鐘后0.65mg/ml(血藥濃度)②+可可豆脂+5%吐溫-60：30分鐘后,高達(dá)2.37-2.00mg/ml③+可可豆脂+WS55：30分鐘，高過2.80-2.40mg/ml

270分后測定仍維持較高血藥濃度,WS55(WitepsolS55含有表面活性劑).(曲線下面積)AUC0—8①:②:③=1:3.8:4.02.抗氧劑:多用于易氧化藥物的制備:叔丁基羥基回香醚<BHA>叔丁基對甲酚<BHT>3.防腐劑:水溶性基質(zhì),栓劑中含藥物水溶液,水浸膏必須加防腐劑.尼泊金類,苯甲酸類.4.硬化劑:栓劑基質(zhì)過軟,直貯藏中易變軟,可加適量硬化劑.白蠟,鯨蠟,巴西棕櫚蠟等調(diào)節(jié),但效果有限.

5.乳化劑:栓劑基質(zhì)中含有不相混合的液相時(shí),(含量高于5%以上)可加適量乳化劑,吐溫類,司盤類.6.著色劑:便于識(shí)別,選用食用色素,注意色素的脂溶性,水溶性以免著色不均勻.7.增稠劑:氫化蓖麻油，單硬脂酸甘油，硬脂酸鋁等

8吸收阻滯劑第三節(jié)栓劑的制備一.栓劑的制法:1.熱熔法(模制法)工藝流程基質(zhì)熔融加入藥物混勻注模冷卻成型.說明:①潤滑劑涂抹栓模（便于成型后取出）潤滑劑選擇:

脂肪性基質(zhì)：選用軟皂:甘油:90%乙醇=1：1：5水溶性基質(zhì)：選用液體石臘。

②將計(jì)算量的基質(zhì)置水浴上熔化，再將主藥于基質(zhì)中攪拌均勻。③趁熱傾入模型中消溢出?？跒槎龋耆毯笮奕ザ嘤嗖糠秩〕黾纯?。④設(shè)備：A.金屬模具:手工操作適用小量生產(chǎn).B.旋轉(zhuǎn)式栓劑成型機(jī):填充,離模,清模,自動(dòng)化,3500-6000個(gè)/小時(shí).大量生產(chǎn)

2.搓捏法:用于脂肪性基質(zhì),最簡單古老手工成型.基質(zhì)碎末+主藥研勻軟材搓捏成型.撒滑石粉防粘.3.冷壓法:藥物+基質(zhì),混勻制軟材，于制栓機(jī)模型中壓制成型。擠壓時(shí)易帶入空氣,形成空洞,主藥易氧化,重差不易控

二.藥物加入法:P3361.油脂性藥物:+油脂性基質(zhì),可直接熔融混勻,量大時(shí)mp↓,加固體石蠟調(diào)節(jié).2.水溶性藥物：+油溶性基質(zhì):藥物用羊毛脂吸收再與基質(zhì)混合。+水溶性基質(zhì)：藥物水液與甘油混勻，再與基質(zhì)混勻。3．不溶性藥物：藥物粉碎過六號篩，加入基質(zhì)中混勻。

四.置換價(jià)的計(jì)算:1.置換價(jià):藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值.f=藥物密度（重量）/基質(zhì)密度（同體積重量）f：置換價(jià)（通常以基質(zhì)可可豆脂的標(biāo)準(zhǔn)）置換價(jià)由來：栓模體積固定，加入的藥物置換體積而非同重量的基質(zhì)，故所需基質(zhì)不是空白栓簡單減去與藥物同重量的基質(zhì)，而應(yīng)分以下三種情況：①主藥的比重與基質(zhì)比重相同時(shí)，等重的藥物可置換等重的基質(zhì)。比重（ρ）=重量W/體積V

假若每粒栓重2g，藥物0.2g。藥物與基質(zhì)比重相等為1。則藥物0.2g與基質(zhì)0.2g等V實(shí)際基質(zhì)用量2克-0.2克=1.8克.②若主藥的比重大于基質(zhì)的比重時(shí),藥物0.2克比重為2V=0.2/2=0.1基質(zhì)0.1克比重為1V=0.1/1=0.10.2克藥物所占體積只相當(dāng)于0.1克基質(zhì)所體積.故需基質(zhì)2克-0.1克=1.9克.③主藥比重較基質(zhì)比重小時(shí)藥物0.2克比重0.5體積=0.2/0.5=0.4基質(zhì)0.4克比重1體積=0.4/1=0.40.2克藥物所占體積相當(dāng)于0.4克基質(zhì)所體積.需基質(zhì)：2克-0.4克=1.6克.求置換價(jià)①藥物,基質(zhì)的重量(密度)均未知：取基質(zhì)適量成栓劑若干粒.求出每?？瞻姿▌┑钠骄亓縂.再將藥物與基質(zhì)混勻成每粒含藥物重為W混合物,制成含藥栓劑,求得每粒含藥栓劑的平均重量M.則f=W/[G-(M-W)]W:栓劑中藥物重量G:純基質(zhì)栓劑的平均重量M:含藥栓的平均重量.M-W：含藥栓中基質(zhì)重量G-(M-W)：被置換的基質(zhì)重量②若置換價(jià)已知,制備每粒栓劑所用基質(zhì)的理論用量.X=G-（W/f）（W/f=置換掉的基質(zhì)重,即與藥物同體積的基質(zhì)重）X:制備每粒含藥栓劑所用基質(zhì)的理論量.G:純基質(zhì)栓劑的重量(克)W:每粒栓劑主藥的量.

③新基質(zhì)藥物置換價(jià)的換算利用藥物對可可豆脂的置換價(jià)f，以及新基質(zhì)對可可豆脂的置換價(jià)F，換算藥物對新基質(zhì)置換價(jià)f′.先求F：將新基質(zhì)與可可豆脂分別注于同一栓模內(nèi)制成空白栓，稱重。

F=G新

/G可再求f′f′=f/F④舉例:例1：栓劑的模示量為3克（按可可豆油計(jì)）將1.5克藥物與可可豆油混合,注入栓模中,測得栓劑的重量為3.7克,此藥的置換價(jià)是多少?如利用此藥在該栓模內(nèi)制備陰道栓8粒.內(nèi)含主藥為每粒1.0克,需要可可豆油多少克?解:1.已知W=1.5克G=3克M=3.7克根據(jù)公式:f=W/G-(M-W)=1.5/3-（3.7-1.5）=1.875即:1.875藥物所占體積相當(dāng)于1克可可豆油所占體積

2.已知:f=1.875.W=1.0G=3根據(jù)公式：X=G-（W/f）=3-（1/1.875）=2.47克考慮制備時(shí)的損失,按10粒栓栓劑量計(jì)算基質(zhì)用量.2.47克×10=24.7克

例2:制備含鞣酸0.2克的肛門栓8粒,(模示量2克)為保證量按16數(shù)計(jì)算可可豆脂多少克?已知:G=2克W=0.2克f=1.6(查表求得鞣酸的f=1.6)X=G-W/f=2-0.2/1.6=2-0.125=1.875以10粒計(jì):1.875克=18.75克

第四節(jié)栓劑的質(zhì)量評定及包裝一.栓劑的質(zhì)量評定:(一)外觀檢查:氣味,色澤,長度,形狀,強(qiáng)度,均勻性,附合規(guī)定.表面均勻光澤,無斑點(diǎn),龜裂,軸向空腔,氣泡,孔洞等現(xiàn)象.長度,強(qiáng)度,氣味應(yīng)附合規(guī)