中國重癥肌無力診斷和治療指南2020(全文版)

中國重癥肌無力診斷和治療指南2020（全文版）（myarsMG性經-肌肉接頭（neuromuscularjunction，NMJ）傳遞障礙的自身免疫（acetylnerecetorAChR見的致病性抗體；此外，針對突觸后膜其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specificreceptortyrosinekinase，MuSK）、低密度脂蛋白受體相關蛋白（low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein4，LRP4）及蘭尼堿受體（RyR）等抗體陸續(xù)被發(fā)現參與MG發(fā)病，這些抗體可干擾響功能及NMJ信號傳遞。目前MG的治療仍以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulins，IVIG）、血漿置換（plasmaexchange，PE）以及胸腺切除為主。MG全球患病率為（150-25）/百萬，預估年發(fā)病率為（4-10）/百萬。我國MG發(fā)病率約為0.68/10萬，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.6‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各個年齡階段均可發(fā)病30歲和50歲左右呈現發(fā)病雙峰中國兒童及青少年M（juvenilemagavisJM達50第3個發(fā)病高峰JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉化。最新流行病學調查顯示，我國70-74歲年齡組為高發(fā)人群。近年來在MG診療方面取得了眾多進展積累了更多循證醫(yī)學證據。為此，中國免疫學會神經免疫分會基于近年國內外文獻中的最新證據，參考相關國際指南，反復討論，在對中國MG診治指南（2015）更新修訂的基礎上編寫了本指南。新指南采用MGFA臨床分型替代Osserman出MG準化治療；對治療目標進行了定義；針對胸腺切除，利妥昔單抗、依庫珠單抗等生物制劑的應用，眼肌型MG（ocularMG，OM）早期免疫抑制（iktss治關MG等方面提出了新的建議。1臨床表現、分型及亞組分類1.1臨床表現全身骨骼肌均可受累表現為波動性無力和易疲勞性癥狀呈“晨輕暮稱性上瞼下垂和/是MG于0的MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可出現構音障礙、吞咽困難鼻音飲水嗆咳及聲音嘶啞等頸肌受累可出現抬頭困難或不能。肢體無力以近端為著，表現為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺正常。呼吸肌無力可致呼吸困難。發(fā)病早期可單獨出現眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；腦神經支配肌肉較脊神經支配肌肉更易受累。肌無力常從一組肌群開始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無力。部分患者短期內病情可出現迅速進展，發(fā)生肌無力危象。1.2美國重癥肌無力基金會（myastheniagravisfoundationofAmerica，MGFA）臨床分型旨在評估疾病嚴重程度，指導治療及評估預后（表）。疾病嚴重程度可根據定量MG評（eeQMG評（表。1.3MG亞組分類及臨床特點MG臨床表現具有極大異質性，以血清抗體及臨床特點為基礎的亞組分類，對MG個體化治療及預后評估更具指導意義（表）。1.3.1OMG：I型可發(fā)生于任何年齡階段我國兒童及JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉化。成人發(fā)病的OM，在眼肌癥狀出現2年內容易向全群年自然轉化率為3％-31（50％-8％）；合并胸腺瘤、異常重復神經電刺激（RNS）結果、AR體的OMG更易生化。期疫抑治療少OMG繼發(fā)轉化，部分兒童及青少年OMG可能會自行緩解。1.3.2AChR-全身型MG（generalizedMG，GMG）：該類患者血清AChR抗體陽性，無影像學懷疑或病理確診的胸腺瘤；依據發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（early-onsetmyastheniagravis，EOMG及晚發(fā)型M（tarasLOMGEOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益，與HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病風險基因相關LOMG是指首次發(fā)病在50歲以后，男性發(fā)病略高于女性，胸腺萎縮多見，少數伴胸腺增生的患者胸腺切除可能獲益。1.3.3MuSK-MG：大約在1％-4％的MG患者血清中可檢測到MuSK抗體，與AChR（IgG1和IgG3數MuSK抗體屬于IgG4與AChR-IgG極少同時出現MuSK-MG及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現為球麻痹、面頸肌無力。MuSK-MG與HLA-DQ5相關，通常不伴胸腺異常。1.3.4LRP4-MG：在％-5％的MG以及％-33％的ACh、MuSK抗體陰性MG患者可檢測出LRP4抗體。LRP4-MG的臨床特點尚不完全明確，有研究表明該亞組患者臨床癥狀較輕，部分患者可僅表現為眼外肌受累，很少出現肌無力危象也有研究發(fā)現LRP4抗體陽性患者均為GMG表現為嚴重的肢帶肌無力和/或進行性延髓麻痹目前研究尚未發(fā)現LRP4-MG伴有胸腺異常。1.3.5抗體陰性MG：極少部分患者血清無上述可檢測到的抗體，包括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性MG1.3.6胸腺瘤相關M：約占MG患者的0％-15％屬于副腫瘤綜合征任何年齡均可發(fā)病，相對發(fā)病高峰在50關MG可檢測出AChR抗（Titin及RyR關MG病情略重，需要更長療程免疫抑制治療。2MG輔助檢查2.1藥理學檢查甲硫酸新斯的明試驗：成人肌肉注射1.0-1.5m，同時予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其膽堿樣不良反應；兒童可按體重0.02-0.04mg/kg超g照MG臨床絕對評分標準，選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10min記錄1次，持續(xù)記錄60min。以改善最顯著時的單項絕對分數，按照下列公式計算相對評分作為試驗結果判定值。相對評分＝（試驗前該×0分≤25％為陰性，25％-6％為可疑陽性，≥60％為陽性。2.2電生理檢查2.2.1RNS：采用低頻（2-3H）重復電刺激神經干，在相應肌肉記錄復合肌肉動作電（censP。常規(guī)檢測的神經包括面神經、副神經、腋神經和尺神經。持續(xù)時間為s，第4或第5波與第波的波幅比值進行判斷，波幅衰減％以上第4成U字樣改變。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12-18h后進行檢查，但需充分考慮病情與突觸前膜病變鑒別時需要進行高頻RN（30-50Hz或者大力收縮后觀察CMAP波幅變化，遞增10％以上為異常，稱為波幅遞增。2.2.2（SFEMG一神經肌纖維電位間的間隔是否延長來反映NMJ處的功能通過測定“顫抖”（Jitter）研究神經-肌肉傳遞功能?！邦澏丁币话銥?5-35s，超過5為“顫抖增寬”，一塊肌肉記錄20個“顫抖”中有個或個以上大于55s（blockG并非常規(guī)的檢測手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，主要用于OMG或臨床懷疑MG但RNS未見異常的患者。2.3血清抗體檢測2.3.1抗AChR抗體約50％-60％的OMG8％-90％的GMG血清中可檢測到AChR抗體需注意的是AChR抗體檢測結果為陰性時不能排除MG診斷。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitationassay，RIA）是AChR抗體的標準檢測方法，可進行定量檢測。ELISA法較RIA法敏感性低。2.3.2抗MuSK抗體在0％-20％的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測到MuSK抗體，標準檢測方法為RIA或ELIS。2.3.3抗LRP4抗體在7％-33％的AChMuSK抗體陰性MG患者中可檢測出LRP4抗體。2.3.4抗橫肌體包抗Titin和RyR抗體Titin抗體通常采用ELISA法檢測，RyR抗體可采用免疫印跡法或ELISA法檢測。2.4胸腺影像學檢查約0％左右的MG患者伴有胸腺異常包括胸腺增生及胸腺瘤T為常規(guī)檢測胸腺方法胸腺瘤檢出率可達％MR有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現的胸腺增生；必要時可行增強掃描；PET-CT有助于區(qū)別胸腺癌和胸腺瘤。2.5合并其他自身免疫性疾病檢測MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀察有無彌漫性甲狀腺腫大，以及其他自身免疫性疾病相關抗體檢測。3診斷與鑒別診斷3.1診斷依據在具有典型MG的基礎上滿足以下3點中的任意一點即可做出診斷，包括藥理學檢查、電生理學特征以及血清抗診MG患者需進一步完善胸腺影像學檢查（縱隔CT或MRI），進一步行亞組分類。3.2鑒別診斷3.2.1與OMG的鑒別診斷：（1）眼瞼痙攣：發(fā)病年齡較大，表現為過度瞬目動作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥綜合征），可能會出現長時間閉眼，誤認為是上瞼下垂；強光刺激可加重眼瞼痙攣，患者需長期戴墨鏡；觸摸眼角、咳嗽和說話時眼瞼痙攣可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治療有效。（2）Miller-Fisher綜合征：屬于Guillain-Barré綜合征變異型，表現為急性眼外肌麻痹、共濟失調和腱反射消失，也可表現為單純的眼外肌麻痹型，易誤診為MG；肌電圖檢查示神經傳導速度減慢，腦脊液檢查可見蛋-細胞分離現象，部分患者血清可檢測出抗GQ1b抗體或GT1a抗體。（3）慢性進行性眼外肌麻痹（chronicprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre綜合征（KSS）：屬于線粒體腦肌病，CPEO表現為雙側進展性無波動性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無力。若同時合并視網膜色素變性、小腦萎縮以及心臟傳導阻為KSS神經傳導速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢查有助于確診。（4眼型肌營養(yǎng)不（oculophargealdysty：為常染色體顯性遺傳，存在家族史；表現為老年起病的無波動性對稱性眼瞼下垂，斜視明顯，但無復視，逐漸出現吞咽困難、構音障礙。肌電圖檢查提示肌源性損害。血清肌酶多正?；蜉p度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷。（5腦干病變包括腦干缺血性卒中腫瘤副腫瘤綜合征Wernicke腦病、視神經脊髓炎譜系疾病、Bickerstaff腦干腦炎及其他感染性腦炎，均可以急性雙瞼下垂為首發(fā)癥狀易于與MG混淆結合病史頭顱MRI以及特異性抗體檢測有助于明確診斷。（6）眶內占位病變：如眶內腫瘤、膿腫或炎性假瘤等，可表現為眼外肌麻痹并伴結膜充血、眼球突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷。（7（IIIIVV性炎癥、頸內動脈海綿竇瘺均可表現為單側眼瞼下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，頭顱MRI及腦脊液檢查有助于鑒別診斷此外糖尿病也可引起單純動眼神經或外展神經麻痹。（Graves眼病：屬于自身免疫性甲狀腺疾病，表現為自限性眼外肌無力眼瞼退縮不伴眼瞼下垂眼眶或MRI檢查顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進或減退，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體或抗促甲狀腺激素受體抗體陽性。（9）先天性肌無力綜合征（congenitalmyasthenicsyndromes，CMS是一組罕見的由編碼NMJ結構及功能蛋白的基因突變所致NMJ性在NMJ的分布CMS可分為突觸前、突觸以及突觸后突變。CMS臨床表現異質性很大，極易被誤診為抗體陰性的MG、線粒體肌病等。多在出生時、嬰幼兒期出現眼瞼下垂、睜眼困難、喂養(yǎng)困難及運動發(fā)育遲滯等癥狀。青春期逐漸出現眼球固定與MG在臨床及電生理表現類似鑒別主要依靠血清學抗體檢測及全外顯子測序。3.2.2與GMG的鑒別診斷：（1）Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）：是免疫介導的累及NMJ突觸前膜電壓門控鈣通道（voltage-gatedcalciumchannel，VGC）的疾病，屬于神經系統副腫瘤綜合征，多繼發(fā)于小細胞肺癌，也可繼發(fā)于其他神經內分泌腫瘤。臨床表現：四肢近端對稱性無力，腱反射減低，以口干為突出表現的自主神經癥狀，極少出現眼外肌受累，腱反射在運動后可短暫恢復，其他自主神經癥狀如便秘、性功能障礙、出汗異常較少見RNS（2-3Hz現P波幅遞減大于0高（20-50Hz）或者大力收縮后10sCMAP波幅遞增大于0或10清VGCC的LEMS可同時出現SOX-1抗體陽性。（2）動經病行延麻）尤需與MuSK-MG相鑒別，患者均以延髓癥狀為突出表現，進行性延髓麻痹可出現上運動神經元損害證據；若患者病程較長，病程中出現眼瞼下垂及復視，缺乏上運動神經元損害的證據，需警惕有無MuSK-MG的可能，建議行MuSK抗體檢測。（CMCMS臨床表現異質性大DOKRAPSNCHAT以及GFPT1突變所致CMS幾乎不出現眼外肌麻痹GFPT1突變所致CMS可表現為四肢肌易疲勞，肌活檢可見管聚集或空泡樣改變，GMPPB突變所致CMS血清肌酶明顯升高肌活檢提示為肌營養(yǎng)不良樣改變CMS肌電圖可表現為肌源性損害。因此，肌肉活檢及高通量全外顯子測序有助于確診。（4及NMJ眼外肌麻痹以及吞咽、構音、咀嚼無力，肢體對稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌。若為食物肉毒毒素中毒，在肌無力之前可出現嚴重惡心、嘔吐。瞳孔擴大和對光反射遲鈍、四肢腱反射消失、突出的自主神經癥狀有助于將肉毒中毒與MG鑒別。電生理檢查結果與LEMS相似：低頻RNS可見波幅遞減，高頻RNS波幅增高或無反應，取決于中毒程度。對血清、糞便及食物進行肉毒桿菌分離及毒素鑒定可明確診斷。（Guillain-Barré綜合征：為免疫介導的急性炎性脫髓鞘性周圍神經病，表現為弛緩性肢體無力，感覺喪失、腱反射減低或消失。肌電圖示運動感覺神經傳導末端潛伏期延長，傳導速度減慢，傳導波幅降低；腦脊液檢查可見蛋白-細胞分離現象咽頸臂叢型Guillain-Barré綜合（PCB）以球麻痹、抬頸及雙上肢近端無力為主要表現，易誤診為MG，尤其是MuSK-MPCB多有前驅感染病史查體可見雙上肢腱反射減低或消失，腦脊液可出現蛋白-細胞分離現象血清抗a抗體可呈陽性與Fisher綜合征共病時，GQ1b抗體也可呈陽性。（6）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經?。好庖呓閷У穆赃\動感覺周圍神經病，表現為弛緩性四肢無力，套式感覺減退，腱反射減低或消失。肌電圖示運動、感覺神經傳導速度減慢，波幅降低和傳導阻滯。腦脊液可見蛋白-細胞分離現象，周圍神經活檢有助于診斷。（7）炎性肌病：多種原因導致的骨骼肌間質性炎性病變，表現為進行性加重的弛緩性四肢無力和疼痛。肌電圖示肌源性損害。血肌酶明顯升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質激素治療有效。（8）代謝性肌?。喝缂∪獯x酶、脂質代謝或線粒體受損所致肌肉疾病表現為弛緩性四肢無力，不能耐受疲勞，腱反射減低或消失，伴有其他器官損害。肌電圖示肌源性損害。血肌酶正?；蜉p微升高。肌活檢及基因檢測有助于診斷。4MG治療4.1治療目標及相關定義4.1.1治療目標依據MGFA對MG干預后狀（post-interventionstatu的分（表4達到微小狀（lmatus，MM）或更好，治療相關副作用（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）≤1級。4.1.2相關定義：（1MMS沒有何肌無引的能受，專的神肌病醫(yī)生檢查可發(fā)現某些肌肉無力。（2CTCAE1級：該療未引臨床狀或癥輕微不需要預。（）危象前狀態(tài)（idcsMG病情快速惡化，依據臨床醫(yī)生的經驗判斷，數天或數周內可能發(fā)生肌無力危象（manifestmyastheniccrisis）。危象前狀態(tài)的及時識別、干預可避免肌無力危象的發(fā)生。（4）肌無力危象：MG病情快速惡化，需要立即開放氣道，輔助通氣；或者MGFA分型為型。（5性M（yG性MG尚無統一的標少2種免疫抑制劑（足量、足療程）治療無效，干預后狀態(tài)為無變化或者加重；不能耐受免疫抑制劑的副作用或有免疫抑制劑使用禁忌證，需要反復給予IVIG或者以緩解病情；或病程中反復出現肌無力危象。4.2急性加重期治療IVIG與PE主要用于病情快速進展危及生命的情況如肌無力危象、嚴重的球麻痹所致吞咽困難、肌無力患者胸腺切除術前和圍手術期治療，可使絕大部分患者的病情得到快速緩解。為達到持續(xù)緩解，可同時啟動免疫抑制治療（非激素類免疫抑制劑），因激素早期可一過性加重病情，甚于IVIG與PE使用后癥狀穩(wěn)定時添加激素治療IVIG多于使用后5-10d左右起效作用可持續(xù)個月左右在穩(wěn)定的中重度MG患者中重復使用并不能增加療效或減少糖皮質激素的用量（1IVIG使用方法：按體重5d。副作用包括頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等，伴有腎功能損害的患者禁用。（PE使用方法劑量為1.0-1.5倍總血漿容量在10-14d內進行3-6次置換，置換液可用健康人血漿或白蛋白。多于首次或第次PE后左起效作可續(xù)2性感染出血。伴感染患慎用PE如PE期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據病情決定是否繼續(xù)進行P。IVIG與PE在嚴重MG中的療效相當，但需注意的是使用IVIG治療后周內不建議進行P，這可能影響IVIG的效果。IVIG在輕型MG或OMG于MuSK-MG推薦使用PEIVIG還可用于難治性MG或者免疫抑制劑治療有禁忌的MG患者。4.3藥物治療4.3.1膽堿酯酶抑制劑——癥狀性治療：最常用的是溴吡斯的明，其是治療所有類型MG的一線藥物可緩解改善絕大部分MG患者的臨床癥狀溴吡斯的明應當作為MG患者初始治療的首選藥物依據病情與激素及其他非激素類免疫抑制聯合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次劑量為60mg（兒童根據具體年齡使用），口服，3-4次/d，全天最大劑量不超過480mg。應根據MG患者對溴吡斯的明的敏感程度進行溴吡斯的明劑量的個體化應用，達到治療目標時可逐漸減量或停藥。溴吡斯的明的副作用包括惡心、流涎、腹痛、腹瀉、心動過緩及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。4.3.2免疫抑制治療：免疫抑制藥物包括糖皮質激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，FK-50）、嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil，MM）、環(huán)孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素類免疫抑制劑在糖皮質激素減量以及預防MG復發(fā)中發(fā)揮重要作用值得注意的是目前尚無臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統一標準，更多依賴于臨床醫(yī)生的經驗。（1）糖皮質激素：目前仍為治療MG的一線藥物，可使％-80％的患者癥狀得到明顯改善。主要為口服醋酸潑尼松以及甲潑尼龍。醋酸潑尼松按體重0.5-1.0mg（kg·d清晨頓服最大劑量不超過100mg/（糖皮質激素劑量換算關系為：5mg醋酸潑尼松＝4mg甲潑尼龍），一般周內起效，6-8周效果最為顯著。7％輕-中度MG對200mg潑尼松具有很好反應，以20mg起始，每5-7d遞增10m，至目標劑量。達到治療目標后，維持6-8周后逐漸減量，每2-4周減5-10m，至20mg后每4-8周減5mg，酌情隔日口服最低有效劑量，過快減量可致病情復發(fā)。為避免口服大劑量激素，治療初期與其他非激素類口服免疫抑制劑聯用，可更快達到治療目標。使用糖皮質激素期間必須嚴密觀察病情變化，約40％-50％的患者在服藥2-3周內癥狀一過性加重并有可能誘發(fā)肌無力危象，尤其是晚發(fā)型、病情嚴重或球部癥狀明顯的患者，使用糖皮質激素早期更容易出現癥狀加重，因此，對上述患者應慎用糖皮質激素，可先使用IVIG或E使病情穩(wěn)定后再使用糖皮質激素，并做好開放氣道的準備。長期服用糖皮質激素可引起食量增加體重增加向心性肥胖血壓升高、血糖升高、白內障、青光眼、內分泌功能紊亂、精神障礙、骨質疏松、股骨頭壞死、消化道癥狀等，應引起高度重視。及時補充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物可預防或減輕骨質疏松，使用抑酸類藥物可預防胃腸道并發(fā)癥。（2）AZA：與糖皮質激素聯合使用，有助于激素減量以及防止疾病為GMG及部分OMG的一線用藥AZA后個月起效，1-2年后可達全效，可使％-90％的MG患者癥狀得到從小劑量開始50mg/d每隔2-4周增加50mg，至有效治療劑量為止[兒童按體重1-2mg（kg·d成人2-3mg（kg·d，分2-3次口]。如無嚴重或/和不可耐受的不良反應，可長期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）、肝功損害、脫發(fā)流樣及化狀，生動療的嘌呤甲基轉移酶（thiopurinemethyltransferase）表型或基因型檢測可預測服用AZA過程中白細胞減少的風險。長期服用AZ，應密切監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能，服藥第1個月，每周監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能；服藥后前6每個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能若白細胞計數低于4.0×10^9/L應將AZA減量若白細胞計數低于3.0×10^9/L或肝功能檢測指標為正常值上限的3倍，應立即停藥。（3）他克莫司：與環(huán)孢素作用機制相似，通過抑制鈣神經素發(fā)揮免疫調節(jié)作用，耐受性較好，腎毒性小。他克莫司適用于不能耐受激素和其他免疫抑制劑副作用或對其療效差的MG是RyR抗體陽性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，療效呈劑量依賴性。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按體重0.05-0.10mg/（kg·d）。建議：可于服藥或者調整藥物劑量4d后篩查血藥濃度，理想谷濃度為2-9ng/mL≥4.8ng/mL2％的患者可達到MMS或更好狀態(tài)。主要副作用包括血糖升高、血鎂降低、震顫、肝腎功損害以及罕見的骨髓抑制。（MMF同A大多數患者達到MMS量0.5-1.0g/d分2次口服；維持劑量1.0-1.5g/d，癥狀穩(wěn)定后每年減量不超過500mg/d，突然停藥或快速減量可導致病情復發(fā)及惡化MMF不可與AZA同時使用。常見不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應，白細胞減低，泌尿及等的前6腎功，此后每3個月監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。MMF具有致畸性，備孕或懷孕婦女禁用。（5環(huán)孢素素（2和γ擾在內促細胞子泌從而發(fā)揮免疫抑制作用3-6個月起效，用于對激素及AZA療效差或不能耐受其副作用的患者。環(huán)孢中體滴度，但腎毒性較大。使用方法：按體重2-4mg（kg·d）口服，使用過程中應監(jiān)測血漿環(huán)孢素藥物濃度推薦血藥濃度為100-150ng/m并根據濃度調整環(huán)孢素劑量。主要副作用包括腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每個月監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能嚴壓素大他存相互作用，不作為首選推薦。（6）環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性及伴胸腺瘤的M。與激素聯合使用可顯著改善肌無力癥狀，并在6-12個月時使激素用量減少。使用方法：成人靜脈滴注400-800mg/周，或分次口服，100mg/，直至總量10-20g，個別患者需要服用到30；兒童按體重3-5m/2次口（不大于100mg好轉后減量2m/兒童應慎用。副作用包括白細胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及遠期腫瘤風險等。每次使用前均需要復查血常規(guī)和肝腎功能。（7）甲氨蝶呤：作為三線用藥，用于其他免疫抑制劑治療無效的難治性或伴胸腺瘤的MG周10mg至20mg/注射制劑，一般肌肉注射可使患者耐受更高的劑量。副作用包括胃腸道反應及肝功能異常，可伴發(fā)口腔炎、皮疹、肺纖維化、白細胞減低。治療時需同時添加葉酸1mg/d預防口腔炎，并應密切關注骨髓抑制及肝功損害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性，懷孕或備孕婦女禁用。4.4靶向生物制劑目前臨床上用于MG治療的靶向生物制劑包括已經被美國食品和藥物監(jiān)督管理（FDA批準使用的靶向補體的依庫珠單（eculizumab，以及適應證外用藥的靶向B細胞的利妥昔單抗（rituximab，RTX）。此向B細（BegrBLy的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1靶向細胞治療：RTX為人鼠嵌合的單克隆抗體，通過靶向細胞膜分子CD20實現特異性清除B細胞用于對激素和免疫抑制劑療效差的難治性GMG特別是MuSK-MG對部分AChR-MG有效RTX用藥方案目前尚無統一標準，通常為誘導治療序貫維持治療。臨床推薦誘導方案包括標準方案及低劑量方案。（1）標準方案：誘導劑量按體表面積375mg/m，間隔1周給藥1次，連續(xù)給藥周，序貫給藥1g，間隔周治療1次，共2次；（2）低劑量方案包括：按體表面積375mg/m2，間隔周給藥1次，共次或100+500mg單次治療。維持劑量為按體表面積375-750mg/m。通常在給藥后第4周，患者外周血細胞比例可降至，1次給藥為個循環(huán)，作用可維持個月，6個月后細胞開始爬升維持治療更多為經驗性治療有醫(yī)生建議臨床復發(fā)時追加RTX治療，也有醫(yī)生建議每隔6個月給予一次RTX治療CD27+記憶細胞的監(jiān)測有助于判斷疾病復發(fā)以及指導RTX追加給藥。RTX主要副作用包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細胞減少、血小板減少和進行性多灶性白質腦病等。4.4.2補在AChR-MG發(fā)中發(fā)著要作。庫珠單抗為靶向補體級聯反應的關鍵組分補體C5的人源化單克隆抗體，可有效抑制C5激活一項關于依庫珠單抗在MG有效性及安全性的III期臨（INientierNCT01997229）以及其開放性擴展研究顯示：依庫珠單抗對其他免疫抑制治療無效的AChR抗體陽性GMG（AChR-GMG有顯著療效6％的患者可達到MMS或藥物緩解2017年FDA批準依庫珠單抗用于AChR-GMG，建議用于中重度、難治性MGZilucoplan為另一類靶向補體的大環(huán)肽類新型抑制劑，可特異性結合C5，阻止C5裂解為C5a和b同時可止b和C6珠單抗不同的是Zilucoplan是一種可以自我給藥的皮下注射制劑研究表（NCT03315130Zilucoplan可使中重度AChR-GMG癥狀得到快速且持續(xù)的緩解。4.4.3其他生物制劑：（）Belimumab：以BLyS為靶點的人源化IgG-，BLyS在B細胞激活、成熟及存活中發(fā)揮關鍵作用。Belimumab能夠清除所有的漿細胞、激活細胞及天然細胞，但不能清除記憶B細胞。一項觀察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、隨機雙盲安慰劑對照研究（NCT01480596）結果顯示，接受Belimumab治療組在12-24周癥狀達到持續(xù)緩解的比例較安慰劑組更高。（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn的抗體片段，其與FcRn的親和力超過正常IgG抗體的Fc部分Efgartigimod通過與FcRn結合阻斷IgG循環(huán)，導致引起自身免疫疾病IgG抗體的快速消耗。Efgartigimod在MG治療中的二期臨床試驗已經完成，與安慰劑比較，Efgartigimod可明顯改善MG臨床癥狀（NCT02965573）；關鍵性III期臨床試驗（ADAPT）結果顯示，67.7％接受Efgartigimod治療的AChR-GMG患者達到治療終點（NCT03669588）。4.5胸腺切除4.5.1伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG應盡早行胸腺切除手術，經胸骨正中入路擴大胸腺切除已成為治療胸腺瘤及合并胸腺增生MG的標準手術方式。擴大胸腺切除指的是在不損傷喉神經、左側迷走神經及膈神經的前提下，安全切除腫瘤及異位的胸腺組織。異位胸腺組織大多數存在于前縱隔脂肪中除此之外還包括位于包膜側甲及橫膈膜的脂肪組織。4.5.2非胸腺瘤OMG的OMG患者可行胸腺切除，據報道緩解率為％-5％。一項研究回顧性分析了110例行胸腺切除的OMG訪33.5個月84.6薈萃瘤OMG可從胸腺切除獲益，該療效需多中心隨機對照研究進一步證實。4.5.3非胸腺瘤GM針對非胸腺瘤AChR-GMG推薦在疾病早期行胸腺切除，可減少其他免疫抑制劑使用。一項首個全球多中心隨機對照（MGTX）發(fā)現，胸腺切除可長期改善AChR-GMG的臨床癥狀，有助于激素減量和減少合并使用AZA等免疫抑制劑。MuSK-MG不推薦行胸腺切除。胸腺切除起效時間為6-24個月不等。部分MG患者經胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需長期免疫抑制治療。胸腺切除方式包括經典的經胸骨正中胸腺切除以及近年來廣泛應用的微創(chuàng)手術切除胸腺如電視輔助胸腔（video-assistedthoracoscopicsurgery，VATS）及“達芬奇”系統機器人。微創(chuàng)手術已成為胸腺切除的主流術式，與開胸手術相比，微創(chuàng)手術創(chuàng)傷小，住院時間短，止痛藥物使用少創(chuàng)口外觀處理效果更美觀目前尚無這兩種術式的隨機對照比較研究。胸腺切除需在患者病情相對穩(wěn)定，能夠耐受手術的情況下進行。若癥狀嚴重，除非懷疑高度惡性胸腺瘤者外，可先給予相應治療，待病情穩(wěn)定后再行手術，有助于減少、防止術后肌無力危象的發(fā)生。4.6自體造血干細胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplant，AHSCT）AHSCT在MG中的研究僅為小樣本病例報道。國內有學者使用體外純化的自體外周血CD34＋細胞移植治療例難治性MG，結果顯示患者遠期療效好，耐受性良好。一項單中心研究對例行AHSCT治療的難治性MG進行長達12年隨訪，所有患者均不需要服用任何藥物，達到完全緩解AHSCT有望成為MG治療的重要手段之一，尤其是難治、復發(fā)MG患者。4.7其他治療（eyelidcches/te或通過手術來改善。眼肌手術對長期固定性斜視可能有效。4.8不同類型MG患者的治療4.8.1兒童及JMG國JMG，JMG以溴吡斯的明治療為主不能達到治療目標時可添加激素及其他非激素類口服免疫抑制劑激素具有抑制生長發(fā)育的副作用應避免長期使用，若需要長期使用，必須采用最低有效劑量維持以減少不良反應。小劑量糖皮質激（按體重0.25mg/k可有效緩解臨床癥狀且無相關治療副作用JMG可定期應用PE或者IVIG切在JMG治療中證據不足，不作為常規(guī)推薦。（1氨和MMF等有致畸性的藥物，若正在使用上述藥物時，建議停藥后方2MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數患者的病情不會加重，也不會影響分娩的時間和方式。溴吡斯的明仍為妊娠期的一線用藥不推薦靜脈使用膽堿酯酶抑制劑可誘發(fā)子宮收縮；激素相對安全，可以服用；盡管研究證實AZA相對安全，但也有一小部分專家不推薦妊娠期使用AZA妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂因其可阻斷NMJ，推薦使用巴比妥類藥物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌無力母親分娩的新生兒可出現短暫性肌無力，應嚴密觀察，一旦發(fā)生立即轉移至新生兒監(jiān)護室。4.8.3成人OMG：成人OMG，尤其是晚發(fā)型、合并胸腺瘤、AChR抗體陽性及RNS異常的患者，推薦早期使用激素及免疫抑制劑。盡管目前尚無隨機對照研究的證據，但多項回顧性研究及薈萃分析結果表明，早期使用潑尼松及其他免疫抑制劑不僅可改善眼肌無力癥狀，還可防止OMG繼發(fā)全身化。4.8.4成人GMG激素和免疫抑制劑聯合使用為成人GMG的一線治療。伴有胸腺異常，如胸腺瘤或胸腺增生，應早期行胸腺切除。4.8.5難治性MG：可使