麻醉藥理阿片鎮(zhèn)痛藥第三章

麻醉藥理阿片鎮(zhèn)痛藥第三章第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

阿片受體及內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)的作用：（1）

受體密度較高的部位如脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)（與鎮(zhèn)痛有關(guān)）。（2）

受體密度最高的邊緣系統(tǒng)以及藍斑核（與鎮(zhèn)靜以及對抗焦慮，緊張等作用有關(guān)）。（3）

中腦蓋前核受體（與縮瞳有關(guān)）。（4）

延腦的孤束核受體（鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)）。（5）腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核、腸肌受體（與胃腸活動有關(guān)）。第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)：腦啡呔、內(nèi)啡呔等三個特點：1、在腦內(nèi)的分布與阿片受體的分布近似2、與阿片受體呈立體特異性結(jié)合而產(chǎn)生嗎啡樣作用3、可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗（20％-30％的阿片受體與內(nèi)阿片樣肽結(jié)合，起痛覺調(diào)控作用）第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

內(nèi)阿片肽（嗎啡）：→激動感覺神經(jīng)突觸前、后膜阿片受體，Ca++↓；突觸前膜：谷氨酸、P物質(zhì)釋放↓突觸后膜：超級化干擾痛傳入中樞。嗎啡類藥物的作用機制則可能是通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用的。腦啡肽可能通過抑制感覺神經(jīng)末梢釋放一種興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì)），從而干擾痛覺沖動傳入中樞。第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月含腦啡呔的神經(jīng)元及鎮(zhèn)痛藥抗痛作用示意圖減少P物質(zhì)釋放超極化第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月阿

片

受

體阿片受體的發(fā)現(xiàn)：

1973年，提出存在阿片受體

1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基；1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì)；

1993年，受體分子克隆成功；1994年，克隆出孤兒受體ORL-R；1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ；第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ

及σ

型脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結(jié)構(gòu)類似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經(jīng)典阿片受體的各種配體結(jié)合能力均很弱第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月阿

片

受

體阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍斑核——與情緒及精神活動有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)；孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核———胃腸活動第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片受體分型：、

、、

受體

作用

內(nèi)源性配基

代表藥物

脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制

β-內(nèi)啡肽

嗎啡、

哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴性

脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳

強啡肽

噴他佐新

輕度呼吸抑制

丁丙諾啡

調(diào)控受體活性

亮啡肽

？

煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、

？

噴他佐辛

興奮、呼吸和心率增快、

血壓升高第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥（廣義）：阿片類鎮(zhèn)痛藥——作用CNS（成癮，麻醉鎮(zhèn)痛）解熱鎮(zhèn)痛藥——作用外周（鎮(zhèn)痛弱）局麻藥抗抑郁藥緩解特殊疼痛的藥等（如卡馬西平等）鎮(zhèn)痛藥:作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特點部位，病人意識清醒下選擇性消除或減輕疼痛，同時緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。鎮(zhèn)痛藥分類（按作用機制）：阿片受體激動藥部分激動藥其它鎮(zhèn)痛藥第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片（opium）：植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮和催眠。

1806年，首次提純嗎啡。第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月poppyopiumheroinmorphine第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月海洛因可待因冰毒大麻搖頭丸嗎啡鴉片罌粟第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡的基本的化學(xué)結(jié)構(gòu)嗎啡（morphine）A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（1）鎮(zhèn)痛激動特定部位阿片受體——鎮(zhèn)痛強大，各種疼痛有效，慢性鈍痛>間斷性銳痛，對神經(jīng)痛效果差，消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼情緒，鎮(zhèn)痛持續(xù)4-6h。（2）鎮(zhèn)靜、欣快作用改善焦慮、緊張、恐懼情緒，提高對疼痛的耐受力，嗜睡、精神朦朧、理智障礙、安靜狀態(tài)下易誘導(dǎo)入睡欣快感（contentment，well－being）。中腦邊緣/中腦腹側(cè)背蓋區(qū)－伏隔核DA能神經(jīng)——阿片肽/受體互動第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位第三腦室尾端和第四腦室頭端的神經(jīng)結(jié)構(gòu)第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【作用機制】

嗎啡（阿片類）激動阿片受體（與μ、δ、κ、σ親和力、活性不同），激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

60年代：兔第三腦室注入微量嗎啡——鎮(zhèn)痛

70年代：證實體內(nèi)阿片受體腦啡肽能神經(jīng)元釋放腦啡肽enkephalin（腦啡肽）、dynorphins（強啡肽）andendorphins（內(nèi)啡肽）及嗎啡肽等約20種與阿片類藥物作用相似的肽，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽。提示：腦內(nèi)有阿片樣物質(zhì)—內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽）與受體結(jié)合，形成體內(nèi)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.

平滑?。?）胃腸道平滑肌（止瀉或致便秘）

興奮胃腸道平滑肌，張力↑,蠕動↓，甚至痙攣。導(dǎo)致：①胃排空延遲：胃和十二指腸張力↑蠕動↓②食糜通過緩慢：腸張力↑回盲瓣和肛門括約肌張力↑。③抑制消化液分泌：食物消化↓，水重吸收↑，糞便干燥。④抑制排便反射（中樞）：便意遲鈍。第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2）膽道平滑肌膽道平滑肌收縮，Oddi括約肌痙攣

——

膽汁排泄受阻、膽道和膽囊內(nèi)壓增加上腹不適膽絞痛

問題：治療膽絞痛時嗎啡（哌替啶）為什么需與阿托品合用？

①嗎啡或哌替啶發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時會引起膽道平滑肌收縮，奧狄括約肌痙攣而加劇病情②阿托品舒張膽道平滑肌，使膽汁順利排出，對抗嗎啡（哌替啶）興奮平滑肌作用第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）抑制呼吸

作用顯著，頻率和潮氣量↓（呼吸慢而淺，無心血管抑制）

急性中毒：頻率3~4次/分，致死主要原因。

機理：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，抑制橋腦呼吸整調(diào)中樞。合用酒精、催眠藥、麻醉藥，加重呼吸抑制。

（4）鎮(zhèn)咳：強大，抑制咳嗽中樞（延髓孤束核）

（5）縮瞳：針尖樣瞳孔為中毒特征，有診斷意義。（6）催吐：興奮延腦CTZ，惡心、嘔吐。（7）體溫調(diào)節(jié)：T降低，長期用，T升高（8）內(nèi)分泌：抑制下丘腦GnRH和CRF——降低ATCH、LH、FSH第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）其它：輸尿管平滑肌和膀胱括約肌張力↑——尿潴留收縮支氣管平滑肌——誘發(fā)或加重哮喘（哮喘禁用）抗縮宮素作用（↓子宮張力）——抑制產(chǎn)程（分娩禁用）3.心血管系統(tǒng)（1）擴血管：(阻力、容量血管)血壓↓,體位性低血壓。機制：①抑制交感中樞②促組胺釋放（2）顱內(nèi)壓↑：抑制呼吸，CO2蓄積，擴張腦血→顱內(nèi)壓↑。4.

其它：如抑制免疫，①抑制淋巴細胞增殖；細胞因子↓；②減弱NKC（自然殺傷細胞）作用；③抑制“人類免疫缺陷病(HIV)”誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，吸毒易感染HIV。第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛用于各種原因的疼痛，特別是對其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛。膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品。心肌梗死性心前區(qū)劇痛—

鎮(zhèn)靜和擴血管心源性哮喘輔助治療嗎啡適用于哪些疼痛？不適用于哪些疼痛？適用于創(chuàng)傷、燒傷、晚癌、心梗劇痛不適用于分娩、哺乳期止痛、診斷未明的疼痛第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2.心源性哮喘

急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強心、利尿、平喘藥等綜合治療。

應(yīng)用嗎啡：擴血管，減少回心血量，減輕心臟負荷抑制中樞對CO2敏感性————

呼吸由淺快變深慢鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼，減少耗氧

禁用于支氣管哮喘第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3.止咳

止咳作用強大，用于干咳，但因成癮性強，一般不用。4.止瀉

使推進性胃腸蠕動減慢

用于非細菌性、消耗性腹瀉，對急、慢性腹瀉均有效。（阿片酊）第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【體內(nèi)過程】1.吸收：口服吸收快，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低（25%），故常用注射給藥。口服：少用，極量：30mg/次，100mg/日。皮下：吸收60％，常用量10mg/次，極量20mg/次，60mg/日肌注、靜脈：用于心梗、嚴(yán)重?zé)齻?.分布：僅少量通過血腦屏障（鎮(zhèn)痛強大）；通過胎盤、乳腺屏障。3.代謝：主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合——嗎啡－6－葡萄糖醛酸（有藥理活性），由腎臟排泄。4.t1/2=2-3h第25頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不

良

反

應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：是其主要作用的延伸

惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高；體位性低血壓。

第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2.耐受性、成癮性

連續(xù)應(yīng)用嗎啡可出現(xiàn)明顯的耐受性（3-5天）最終成癮，一旦停藥則出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷表現(xiàn)：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。甚至造成社會危害。停藥6-10h出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內(nèi)源性阿片肽生成與釋放減少有關(guān)（負反饋機制）。戒斷癥狀可能也與藍斑核NA能神經(jīng)元活動增強有關(guān)。——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮,二氫埃托啡;連續(xù)6-7天，基本脫毒康復(fù)回歸社會第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3.急性中毒（量大）表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔（診斷意義）、呼吸抑制、BP↓、尿少紫紺、體溫↓，最后死于呼吸麻痹。搶救：

①人工呼吸、給氧；②嗎啡拮抗藥——納絡(luò)酮（逆轉(zhuǎn)呼吸中樞抑制）③其他：洗胃、支持療法（輸液和機械輔助呼吸）等?！窘砂Y】分娩止痛、哺乳婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷。第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【禁忌證】

禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘與肺心病患者顱高壓患者診斷未明的急性腹痛肝功能減退者第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

可待因（codeine,甲基嗎啡）阿片中含量僅0.5%?？诜孜?。大部分在肝臟內(nèi)代謝，有10%脫甲基后轉(zhuǎn)為嗎啡而發(fā)揮作用。

1.

作用與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10～、1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4，抑制呼吸輕，成癮性小。

2.常用于鎮(zhèn)痛（中等程度）和鎮(zhèn)咳（劇烈干咳）。第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

哌替啶（pethidine,度冷丁，dolantin

）激動阿片受體，作用相似嗎啡，為人工合成品?！倔w內(nèi)過程】1.口服易吸收，生物利用度40–60%。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持續(xù)2-4h。

2.在肝臟代謝，其代謝物為哌替啶酸和去甲哌替啶(后者興奮中樞,致肌震顫、抽搐甚至驚厥），經(jīng)腎臟排出。第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月哌替啶（pethidine度冷丁)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理作用】1.鎮(zhèn)痛=1/7-1/10嗎啡，作用維持時間2-4h，2.鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快=morphrine；3.不同嗎啡：無鎮(zhèn)咳、無便秘（止瀉）、不抑制產(chǎn)程、瞳孔變化不大。

第34頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【臨床應(yīng)用】1.

鎮(zhèn)痛：為嗎啡代用品（用于各種原因所致劇痛）；分娩止痛時，產(chǎn)前2-4h不用（防止新生兒呼吸抑制）；內(nèi)臟絞痛（與阿托品合用）；2.心源性哮喘：效果良好（替代嗎啡）但弱于嗎啡；3.

麻醉前給藥及人工冬眠：安靜，消除術(shù)前緊張、恐懼，減少麻藥用量；冬眠合劑：哌替啶＋氯丙嗪＋異丙嗪【不良反應(yīng)】與嗎啡相似。中毒解救可配合抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)：惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可明顯抑制呼吸。2、耐受性與依賴性：較嗎啡小，但久用仍能產(chǎn)生，連用一周產(chǎn)生耐受性，2周產(chǎn)生藥物依賴性3、急性中毒：昏迷、呼吸抑制、震顫、肌肉痙攣、反射亢進、驚厥等。用阿片受體阻斷藥納洛酮解救第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月美沙酮(methadone)1.可口服，血漿半衰期15-40h2.鎮(zhèn)痛強度與相似嗎啡，其它作用（鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、縮瞳、便秘等）弱于嗎啡，戒斷癥狀輕。3.用途①鎮(zhèn)痛（各種原因?qū)е碌膭⊥矗?；②脫毒：先口服美沙酮，再注射嗎啡，無欣快感，無戒斷癥狀，使毒品成癮性↓。

第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月芬太尼（fentanyl）1.鎮(zhèn)痛強嗎啡100倍，維持1-2h，成癮性小，2.用于各種劇痛，神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛，麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉。

第38頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月二氫埃托啡（dihydroetorphine）1、我國生產(chǎn)的強鎮(zhèn)痛藥。2、鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡，是嗎啡的12000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2小時左右）。

小劑量間斷用藥不易產(chǎn)生耐藥性。大劑量連續(xù)用于則易出現(xiàn)耐受性

用于鎮(zhèn)痛或嗎啡類毒品中毒時。第39頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月曲馬朵（tramadol）1、阿片受體激動