藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義培訓(xùn)課件

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義本講主要內(nèi)容質(zhì)量管理驗(yàn)證無菌藥品的生產(chǎn)管理藥品生產(chǎn)工藝用水2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義第一部分：質(zhì)量管理質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量管理體系藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系審核藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理改進(jìn)3藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理的發(fā)展歷程一、質(zhì)量管理發(fā)展的三個(gè)階段1、質(zhì)量檢驗(yàn)階段：（20世紀(jì)初～20世紀(jì)40年代），局限于檢驗(yàn)。百分百的檢驗(yàn)。弱點(diǎn)：事后把關(guān)不能事先預(yù)防；不能用于破壞性試驗(yàn)和大規(guī)模生產(chǎn)。2、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制階段：（20世紀(jì)40～60年代），美國人首先將數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法應(yīng)用于質(zhì)量管理中，提出6西格瑪方法和美國國防部提出三個(gè)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)控制質(zhì)量。弱點(diǎn)：過分強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法，不能普及，不宜使用。3、全面質(zhì)量管理階段：（20世紀(jì)年代至今），用系統(tǒng)工程的概念將質(zhì)量作為一個(gè)有機(jī)整體加以分析研究，實(shí)施全員、全過程、全公司的質(zhì)量管理。發(fā)展成現(xiàn)在的ISO9000質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)、美國的波多里奇獎(jiǎng)、歐洲質(zhì)量獎(jiǎng)等模式。4藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量檢驗(yàn)階段事后檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段過程控制最終檢驗(yàn)

事前預(yù)防全面質(zhì)量管理階段過程控制最終檢驗(yàn)5藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理的發(fā)展歷程美國

1963年美國FDA制定GMP

1964年開始實(shí)施

1972年美國規(guī)定，凡是向美國輸出藥品的制藥企業(yè)以及在美國境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國FDA登記、批準(zhǔn)，要求制藥企業(yè)符合美國GMP

世界衛(wèi)生組織（WHO）1969年WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上的決議中要求所有的成員國執(zhí)行WHO的GMP6藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理的發(fā)展歷程二、21世紀(jì)的質(zhì)量管理：21世紀(jì)是質(zhì)量的世紀(jì)。1、質(zhì)量文化：新世紀(jì)質(zhì)量戰(zhàn)略的基礎(chǔ)要素。2、質(zhì)量創(chuàng)新：新世紀(jì)質(zhì)量戰(zhàn)略的關(guān)鍵要素。3、不斷學(xué)習(xí)，方能贏得未來。4、科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。5、通過財(cái)務(wù)指標(biāo)反映質(zhì)量績(jī)效。6、顧客滿意是質(zhì)量活動(dòng)的終結(jié)目標(biāo)。7藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義GMP質(zhì)量管理文件體系GMP文件的組織與策劃GMP文件的組織GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有完整的生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件。是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理中重要部分。管理文件由所有與生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的部門起草，由領(lǐng)導(dǎo)者組織部門起草，部門負(fù)責(zé)人是責(zé)任人。GMP文件的意義：明確質(zhì)量保證體系的作,使整個(gè)藥品生產(chǎn)“有章可循”。對(duì)于外部質(zhì)量審計(jì)和認(rèn)證起證明和證據(jù)作用。用于重大質(zhì)量事故的及時(shí)調(diào)查和行動(dòng)。是質(zhì)量改進(jìn)的原始依據(jù)。8藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義GMP質(zhì)量管理文件體系GMP文件的組織與策劃GMP文件的策劃在制定GMP文件前應(yīng)策劃確定：GMP文件的范圍、文件架構(gòu)、編寫原則和編寫依據(jù)。GMP文件體系的范圍：GMP文件用于生產(chǎn)全過程。GMP文件體系的架構(gòu)：如下表記錄和表格質(zhì)量手冊(cè)管理文件技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)9藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義GMP質(zhì)量管理文件體系GMP文件的組織與策劃質(zhì)量手冊(cè)：主要根據(jù)組織歷史與現(xiàn)狀，質(zhì)量方針于目標(biāo)、組織結(jié)構(gòu)以及目前的文件體系來編寫和制定。組織概括：包括組織名稱、詳細(xì)地址、占地面積、周圍環(huán)境、主管單位、組成部門、總?cè)藬?shù)、歷年來認(rèn)證和檢查情況、第三方認(rèn)證情況、現(xiàn)行產(chǎn)品及規(guī)格一覽表。組織的質(zhì)量方針與目標(biāo)：詳細(xì)闡述組織的質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)以及仿真與目標(biāo)的關(guān)系。10藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義GMP質(zhì)量管理文件體系GMP文件的組織與策劃管理文件：有關(guān)藥品生產(chǎn)的各個(gè)相關(guān)部門所有通用的管理規(guī)程和操作規(guī)程。文件的管理規(guī)程：包括文件的起草、審核、批準(zhǔn)、生效前的培訓(xùn)及正式生效文件的分發(fā)、保存、撤銷、文件的具體格式等。全員培訓(xùn)制度：培訓(xùn)的對(duì)象、內(nèi)容、時(shí)間、考核等。驗(yàn)證制度：闡述本公司驗(yàn)證活動(dòng)的策略、成員、范圍、頻率及要求等。具體的操作規(guī)程：由實(shí)施部門起草。特點(diǎn)：不為具體產(chǎn)品所用，而為同類產(chǎn)品所通用的操作和管理規(guī)程。11藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義GMP質(zhì)量管理文件體系GMP文件的組織與策劃管理文件：有關(guān)藥品生產(chǎn)的各個(gè)相關(guān)部門所有通用的管理規(guī)程和操作規(guī)程。管理文件的編寫：依據(jù)GMP的要求及相關(guān)之南。按部門職責(zé)，有部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)編寫，多部門管理由公司指定某一部門負(fù)責(zé)編寫，其它部門傳閱。管理文件的內(nèi)容：應(yīng)依據(jù)各部門在藥品生產(chǎn)過程中所承擔(dān)的責(zé)任和GMP對(duì)這些責(zé)任的要求制定相應(yīng)的規(guī)程。但應(yīng)包括下面內(nèi)容：質(zhì)量管理；組織機(jī)構(gòu)與人員；廠房設(shè)施和設(shè)備政策；數(shù)據(jù)、文件信息管理；倉儲(chǔ)和運(yùn)輸；審計(jì)和檢查；變更管理；驗(yàn)證；材料采購和供應(yīng)；生產(chǎn)控制；重大質(zhì)量事故管理、產(chǎn)品召回、不良反應(yīng)及投訴；合同協(xié)議及技術(shù)轉(zhuǎn)移；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等。

12藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義GMP質(zhì)量管理文件體系GMP文件的組織與策劃技術(shù)文件：本組織的可操作的的工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)、中間過程控制標(biāo)準(zhǔn)、以及原輔料、包裝材料和成品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法。經(jīng)工藝驗(yàn)證后審核批準(zhǔn)、應(yīng)受控管理，任何變動(dòng)須必須按照變更控制程序進(jìn)行，并進(jìn)行必要的驗(yàn)證。記錄和表格：是生產(chǎn)活動(dòng)中記錄執(zhí)行管理文件、技術(shù)文件的執(zhí)行結(jié)果。反映出生產(chǎn)過程的規(guī)程的執(zhí)行情況、能證明是否符合質(zhì)量要求、及生產(chǎn)過程的實(shí)際的質(zhì)量狀態(tài)。注意以下幾點(diǎn)：內(nèi)容真實(shí)記錄及時(shí)。字跡清晰、不得任意涂改；不許涂改時(shí)應(yīng)劃去錯(cuò)誤的，在旁邊重新填寫，并簽名和標(biāo)明日期。按表格內(nèi)容填寫完整，不得留有空格、如無內(nèi)容填寫用“-”表示。操作者、復(fù)核者應(yīng)填寫全名。數(shù)據(jù)的修約應(yīng)舍近機(jī)會(huì)相同的修約原則。13藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義GMP質(zhì)量管理文件體系GMP文件的組織與策劃GMP質(zhì)量管理文件生命周期的管理：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度，分發(fā)批準(zhǔn)的文件應(yīng)為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，已撤銷的或過時(shí)的文件處存檔備查外，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)，以免與現(xiàn)行文本混淆。文件生命周期管理制度包括下面內(nèi)容：起草（由使用部門負(fù)責(zé)）審核（審核人應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的資歷和經(jīng)驗(yàn)，確保管理文件描述的準(zhǔn)確性和法規(guī)性）批準(zhǔn)（由相應(yīng)部門完成）打印和復(fù)印分發(fā)歸檔銷毀14藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系：為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)和權(quán)限、工作方法和程序、技術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動(dòng)、資金和資源、信息協(xié)調(diào)統(tǒng)一起來，所形成的一個(gè)有機(jī)整體，成為企業(yè)的質(zhì)量管理體系。企業(yè)建立和健全質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)：企業(yè)管理層的領(lǐng)導(dǎo)和承諾。從企業(yè)的最高管理層到到各級(jí)職能管理部門對(duì)質(zhì)量的承諾，是質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)。必須滿足企業(yè)和客戶的需要。必須考慮風(fēng)險(xiǎn)、成本和利益。必須結(jié)合本企業(yè)的狀況。必須立足現(xiàn)在，展望未來、持續(xù)改進(jìn)。15藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理體系制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系的核心是實(shí)施GMP。世界上第一個(gè)GMP與1962年在美國誕生，標(biāo)志著制藥企業(yè)全面質(zhì)量管理的開始。制藥企業(yè)實(shí)施質(zhì)量管理體系的設(shè)計(jì)原則。（6個(gè)原則）制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系要素。質(zhì)量管理體系的要素應(yīng)與GMP相符合。質(zhì)量保證、GMP與質(zhì)量控制的關(guān)系（見下圖）。質(zhì)量保證包含及GMP之外的其他因素。GMP是QA的一部分，他應(yīng)確保按產(chǎn)品預(yù)定用途，持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。質(zhì)量控制:是GMP的一部分，包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行等。16藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理體系制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系QA與GMP及QC的關(guān)系如圖所示:QA涵蓋了GMP和QC,QC則是GMP的組成部分。QAGMPQC17藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素管理層職責(zé):GMP非常強(qiáng)調(diào)管理層對(duì)質(zhì)量的承諾和在建立實(shí)施質(zhì)量管理體系過程中直接領(lǐng)導(dǎo)作用。管理承諾:高級(jí)管理層對(duì)質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行負(fù)最終職責(zé)，應(yīng)有書面規(guī)定和有效傳達(dá)貫徹。質(zhì)量政策。質(zhì)量計(jì)劃。資源管理。管理回顧。外包活動(dòng)監(jiān)控管理。18藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)及職責(zé):GMP規(guī)定，企業(yè)應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量管理部門，包括質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量保證部門，對(duì)所有藥品生產(chǎn)活動(dòng)中的質(zhì)量問題行使決定權(quán)。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人一般具有以下職責(zé)審批并放行原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。評(píng)價(jià)各種批記錄。確保完成所有必要的檢驗(yàn)。批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)方法和其他質(zhì)量控制規(guī)程。批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢驗(yàn)。檢查本部門、廠房和設(shè)備維護(hù)情況。確保完成各種必要的驗(yàn)證工作。確保本部門人員都已經(jīng)過必要的初級(jí)培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并根據(jù)實(shí)際需要調(diào)整培訓(xùn)安排。19藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素質(zhì)量控制部門職責(zé)20藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門共同的質(zhì)量責(zé)任：書面規(guī)程和文件的批準(zhǔn)和修訂。生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控。廠區(qū)衛(wèi)生。工藝驗(yàn)證。培訓(xùn)。供應(yīng)商的批準(zhǔn)和監(jiān)督。委托生產(chǎn)企業(yè)的批準(zhǔn)和監(jiān)督。物料和產(chǎn)品貯存條件的批準(zhǔn)和監(jiān)控。記錄的保存。GMP執(zhí)行情況的監(jiān)控。為監(jiān)控某些影響的因素而進(jìn)行的檢查、調(diào)查和取樣。21藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素人員培訓(xùn)基本要求：從事藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能。對(duì)從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員應(yīng)按照本規(guī)范的要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。培訓(xùn)內(nèi)容：基礎(chǔ)培訓(xùn):新招聘員工在正式錄用起一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行基礎(chǔ)培訓(xùn)。內(nèi)容：首先企業(yè)簡(jiǎn)介、企業(yè)文化和核心價(jià)值觀、企業(yè)的基本管理制度、行為準(zhǔn)則等；其次，進(jìn)行GMP基礎(chǔ)知識(shí)和發(fā)展簡(jiǎn)史培訓(xùn)；第三、員工在正式上崗前，必須接受崗位操作和技能培訓(xùn)。只有崗前培訓(xùn)合格，才批準(zhǔn)上崗。繼續(xù)培訓(xùn)：?jiǎn)T工的定期再培訓(xùn)，以更新知識(shí)、提高認(rèn)識(shí)、適應(yīng)企業(yè)不斷發(fā)展的需要。內(nèi)容包括GMP相關(guān)法律法規(guī)文件的最新要求和進(jìn)展，及企業(yè)更新的新的管理標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程。培訓(xùn)效果評(píng)估：每次培訓(xùn)都進(jìn)行效果評(píng)估，年終進(jìn)行回顧總結(jié)。22藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素藥品生產(chǎn)質(zhì)量授權(quán)人制度一般原則：為促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)完善質(zhì)量體系，明確企業(yè)質(zhì)量管理工作中的職權(quán)，切實(shí)保證藥品GMP的有效實(shí)施，確保藥品質(zhì)量、保障人民用藥安全，我省實(shí)行質(zhì)量授權(quán)人制度。藥品放行負(fù)責(zé)人的資質(zhì)要求：應(yīng)持有畢業(yè)文憑，完成至少大學(xué)四年理論和實(shí)踐課程并授予正式的資格證書。專業(yè)：藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)/藥學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)和制藥工藝學(xué)、生物學(xué)。至少有兩年以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。通常一個(gè)藥廠有一個(gè)藥品放行負(fù)責(zé)人。23藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素藥品召回管理《藥品召回管理辦法》與2007年12月10日正式實(shí)施。企業(yè)制定召回計(jì)劃和組織實(shí)施。藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品第一安全責(zé)任人。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照召回分級(jí)與藥品銷售和使用情況，科學(xué)制定召回計(jì)劃并按照規(guī)定的時(shí)間內(nèi)組織實(shí)施，并按要求在召回計(jì)劃中確定召回信息的公布途徑和范圍。對(duì)生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施“主動(dòng)召回”和“責(zé)令召回”的程序要求。24藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素藥品批評(píng)價(jià)和放行規(guī)程。成品批檔案：成品的批評(píng)價(jià)是通過對(duì)該批產(chǎn)品的檔案進(jìn)行檢查審核以判斷是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否準(zhǔn)予放行。步驟分為：審查批檔案、評(píng)價(jià)偏差對(duì)質(zhì)量的影響、出具合格報(bào)告、準(zhǔn)予放行。應(yīng)綜合評(píng)價(jià)整個(gè)生產(chǎn)過程的受控狀態(tài)并進(jìn)行趨勢(shì)分析。批評(píng)價(jià)職責(zé)各工段主管/實(shí)驗(yàn)室主管：負(fù)責(zé)對(duì)所屬工段的生產(chǎn)檢驗(yàn)過程及其記錄進(jìn)行復(fù)核。審核偏差處理情況。最后審閱完成后簽名和日期。QA工程師：對(duì)每批產(chǎn)品最終完整的批檔案進(jìn)行審核，重點(diǎn)檢查記錄是否完整，是否在規(guī)定的限度范圍內(nèi)，各工段主管的審核意見等。偏差處理情況及糾偏措施對(duì)最終成品方形的影響。簽名和日期。QA經(jīng)理：對(duì)QA的批質(zhì)量評(píng)價(jià)報(bào)告書及偏差報(bào)告進(jìn)行審核，做出是否批準(zhǔn)偏差報(bào)告和最終成品放行的決定并簽發(fā)成品合格證書。25藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素藥品批評(píng)價(jià)和放行規(guī)程。批評(píng)價(jià)的一般流程：一般可分為以下幾個(gè)方面。查所有與本批相關(guān)的記錄是否齊全。生產(chǎn)過程的工藝設(shè)備運(yùn)行是否正常。生產(chǎn)過程的工藝條件是否在規(guī)定的范圍內(nèi)。潔凈區(qū)域的環(huán)境條件是否受控。中間控制結(jié)果是否符合要求。成品檢查結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)。各工段主管的審核意見。如有偏差產(chǎn)生，偏差調(diào)查是否已經(jīng)完成，各項(xiàng)糾偏措施的完成情況及綜合評(píng)價(jià)的最終成品質(zhì)量影響。26藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素藥品批評(píng)價(jià)和放行規(guī)程。成品的放行：QA工程師完成批評(píng)價(jià)報(bào)告書，交QA經(jīng)理最終審核，作出是否放行的決定。當(dāng)上述各項(xiàng)檢查項(xiàng)目符合要求時(shí)，準(zhǔn)予放行；對(duì)于一般偏差，經(jīng)調(diào)查由充分的證據(jù)和理由證明不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，可準(zhǔn)予放行；對(duì)于嚴(yán)重偏差，明顯會(huì)影響成品質(zhì)量時(shí)，應(yīng)判為不合格，不得上市銷售；不能立即作出幾輪的產(chǎn)品可根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)并最后作出判斷。趨勢(shì)分析：及批產(chǎn)品評(píng)價(jià)時(shí)與歷史數(shù)據(jù)的對(duì)比和比較來確定工藝參數(shù)控制的趨勢(shì)。趨勢(shì)分析的目的就是確切的了解工藝的受控狀態(tài)，尋找異常波動(dòng)可能的原因，以便采取必要的糾正措施，防止重大偏差的發(fā)生。應(yīng)每批對(duì)工藝參數(shù)和主要檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，每半年對(duì)所有產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)性回顧。批檔案歸檔：成品批檔案由QA負(fù)責(zé)歸檔，存放在專門的檔案室，由專人管理，批檔案的存放時(shí)間為產(chǎn)品有效期后一年。27藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素偏差管理：概念：偏差是對(duì)批準(zhǔn)的程序、指令或建立的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。偏差管理是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的，或懷疑存在的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序，一般應(yīng)包括偏差的報(bào)告、偏差的調(diào)查和偏差的處理。偏差分類和糾偏措施：細(xì)小偏差，屬于細(xì)小的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，但必須立即采取糾偏措施，并記錄在批記錄或其他受控文件內(nèi)；重大偏差，屬較大的偏差，可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響，必須深入調(diào)查、查明原因、采取糾偏措施進(jìn)行整改；嚴(yán)重偏差，屬大偏差，此類偏差可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果，可能導(dǎo)致產(chǎn)品報(bào)廢。必須進(jìn)行深入調(diào)查，查明原因，采取糾偏措施，還應(yīng)建立長(zhǎng)期預(yù)防機(jī)制。28藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素偏差管理：偏差管理職責(zé)操作人員：在生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)任何偏差應(yīng)記錄在生產(chǎn)記錄或其他規(guī)定的受控文件中并立即項(xiàng)生產(chǎn)主管報(bào)告。生產(chǎn)主管或生產(chǎn)部門經(jīng)理：在接到偏差報(bào)告后，應(yīng)核對(duì)事實(shí)，初步判斷偏差等級(jí)，并作出相應(yīng)的處理。質(zhì)量管理部門：負(fù)責(zé)建立和維護(hù)偏差管理系統(tǒng)，以保證對(duì)產(chǎn)生的偏差及時(shí)進(jìn)行記錄、組織調(diào)查、并采取必要的措施。并還應(yīng)協(xié)助其他部門對(duì)偏差進(jìn)行處理，同意糾偏措施或預(yù)防性措施，負(fù)責(zé)評(píng)價(jià)對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。最后在合格放行前批準(zhǔn)最終的偏差處理報(bào)告。偏差處理程序：偏差的報(bào)告：操作人員發(fā)現(xiàn)偏差報(bào)告給班組長(zhǎng)或相關(guān)的生產(chǎn)主管，比采取適當(dāng)?shù)拇胧┢畎l(fā)展；生產(chǎn)主管對(duì)偏差進(jìn)行分類后進(jìn)行處理，對(duì)于重大偏差應(yīng)及時(shí)報(bào)質(zhì)量管理部門采取相關(guān)措施處理；對(duì)于嚴(yán)重偏差，應(yīng)組織專門的調(diào)查組進(jìn)一步深入調(diào)查處理。最后形成偏差處理報(bào)告。29藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素偏差報(bào)告的編寫，包含內(nèi)容為：偏差編號(hào)，偏差分類，偏差描述，偏差調(diào)查情況即采取的糾偏措施，QA的評(píng)估，QA對(duì)整改措施完成情況的跟蹤，偏差報(bào)告的批準(zhǔn)，偏差報(bào)告的分發(fā)。通報(bào)給企業(yè)管理層：根據(jù)偏差分類，嚴(yán)重偏，應(yīng)立即通報(bào)生產(chǎn)質(zhì)量負(fù)責(zé)人。必要時(shí)還應(yīng)按照有關(guān)規(guī)定通報(bào)給當(dāng)?shù)厥称匪幤繁O(jiān)督管理部門。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)定期對(duì)本年度所有報(bào)告的偏差進(jìn)行回顧性分析，并將總結(jié)報(bào)告通報(bào)給企業(yè)管理層。偏差調(diào)查：30藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素質(zhì)量投訴的管理：定義和法規(guī)要求：用戶或其他人員通過口頭或書面方式所報(bào)告的制藥企業(yè)所銷售的藥品可能的或?qū)嶋H上的質(zhì)量缺陷或藥物不良反應(yīng)。GMP規(guī)定：對(duì)用戶的藥品質(zhì)量投訴和藥品不良反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)的記錄和調(diào)查處理，對(duì)藥品不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。質(zhì)量投訴對(duì)企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義：投訴的選擇決定了企業(yè)的成敗，有效處理顧客質(zhì)量投訴能使企業(yè)不斷改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)企業(yè)發(fā)展。必須建立以顧客為中心的服務(wù)理念，有效處理投訴，并建立有效的處理機(jī)制。質(zhì)量投訴的機(jī)構(gòu)和職責(zé)：一般由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)投訴處理，并制定勝任的人員承擔(dān)投訴處理工作。31藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素質(zhì)量投訴的管理：質(zhì)量投訴的分類：一般分為緊急投訴和非緊急投訴。緊急投訴也稱為嚴(yán)重投訴，非緊急投訴可分為重大投訴和輕微投訴。緊急投訴和嚴(yán)重投訴是指被投訴的產(chǎn)品可能與執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)、方法或現(xiàn)行法規(guī)嚴(yán)重不符合，并可能導(dǎo)致對(duì)顧客的傷害。非緊急投訴是指除緊急投訴外的其他投訴，不大可能對(duì)顧客造成傷害。投訴的處理流程：登記：收到信息，及時(shí)填寫登記表，注意記錄投訴信息的完整性。投訴的預(yù)評(píng)價(jià)：QA工程師負(fù)責(zé)，對(duì)不合理投訴做好解釋，對(duì)合理投訴做好分類處理。投訴的調(diào)查：對(duì)投訴進(jìn)行分類，并按照緊急狀況及時(shí)處理。投訴趨勢(shì)分析：質(zhì)量管理部門定期對(duì)收到的投訴進(jìn)行分析和回顧，重點(diǎn)檢查糾偏措施和預(yù)防性措施的有效性。并對(duì)投訴的頻率進(jìn)行分析，以便制定措施進(jìn)行整改。投訴的年中總結(jié)：有質(zhì)量部門負(fù)責(zé)，并作文部門年度審核的一部分。32藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察概述：藥品的穩(wěn)定性是指藥品保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)穩(wěn)定性和安全性的能力。目的在于確保藥品在標(biāo)注的保存條件下，在其整個(gè)與效期內(nèi)安全、有效、完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。主要有常規(guī)穩(wěn)定性考察、新品穩(wěn)定性考察和特殊穩(wěn)定性考察。穩(wěn)定性考察的條件設(shè)計(jì)：a、考察條件：中國，溫度25℃±2℃，濕度60%±5%；b、考察項(xiàng)目，包含產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)的所有項(xiàng)目，也可適當(dāng)增加企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目；c、考察的批次和取樣時(shí)間點(diǎn)，常規(guī)生產(chǎn)的產(chǎn)品同一品種每個(gè)規(guī)格至少取樣1批，自生產(chǎn)之日起12、24、36、48、個(gè)月全檢，至有效期后一年。有效期不高于2年的，則考察頻率為0、6、12、18、24、36個(gè)月進(jìn)行全檢；d、穩(wěn)定性考察的檢驗(yàn)應(yīng)在同一個(gè)月內(nèi)完成，不能完成的應(yīng)充分說明理由并經(jīng)QA評(píng)價(jià)批準(zhǔn)。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)有質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)，并進(jìn)行評(píng)估和趨勢(shì)分析。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析：由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)完成，對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析至少每年進(jìn)行一次，用于支持或改變產(chǎn)品的有效期。33藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素變更管理：又稱變更控制，是指一個(gè)有書面文件的控制程序，他規(guī)定指令性文件，設(shè)備、工藝、方法及系統(tǒng)等實(shí)施變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)遵循的程序及與此相關(guān)的文件管理。變更管理的目的：不影響已經(jīng)驗(yàn)證的狀態(tài)并符合現(xiàn)行法規(guī)要求。變更的分類：①分為一般性變更和緊急變更。一般性變更有計(jì)劃有目的的在書面批準(zhǔn)后才能實(shí)施；緊急變更一般是補(bǔ)救性變更，必須通過緊急變更審批程序才能實(shí)施；②也可以對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度分為重要變更或一般變更。變更管理程序：一般包括：提出變更申請(qǐng)→變更審核→批準(zhǔn)變更申請(qǐng)→完成確認(rèn)實(shí)驗(yàn)→批準(zhǔn)變更的實(shí)施→變更實(shí)施的跟蹤。34藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素供應(yīng)商的確認(rèn)和管理：GMP對(duì)供應(yīng)商管理的要求：世界衛(wèi)生組織及歐盟的GMP明確指出：制藥企業(yè)的質(zhì)量保證體系：應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┍ＷC原輔料、包裝材料的正確的生產(chǎn)、供應(yīng)和使用。我國GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)，并按規(guī)定入庫；質(zhì)量管理部門應(yīng)會(huì)同有關(guān)管理部門對(duì)供應(yīng)商確認(rèn)和對(duì)主要供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估。供應(yīng)商的管理對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義：供應(yīng)商管理可看做是在競(jìng)爭(zhēng)、合作的市場(chǎng)環(huán)境下、通過對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行合理、科學(xué)的選擇、評(píng)估和優(yōu)化的動(dòng)態(tài)過程，建立優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、利益共享、低成本、高質(zhì)量的聯(lián)盟體。供應(yīng)商的確認(rèn)和管理：可分為供應(yīng)商的篩選、供應(yīng)商的審計(jì)、供應(yīng)商的優(yōu)化業(yè)績(jī)?nèi)齻€(gè)步驟。35藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素供應(yīng)商的確認(rèn)和管理：潛在的供應(yīng)商的篩選確定物料標(biāo)準(zhǔn)：考慮物料與藥品標(biāo)準(zhǔn)的符合性；建立控制標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目和限度；確保建立的標(biāo)準(zhǔn)的可重復(fù)性和可操作性。樣品檢驗(yàn)：向潛在的供應(yīng)商索取樣品3批，交質(zhì)量部按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。初步篩選。獲取潛在供應(yīng)商的綜合信息，可包括企業(yè)概況、發(fā)展簡(jiǎn)史、綜合能力等。并交由專門評(píng)估小組進(jìn)行初步篩選。供應(yīng)商審計(jì)：一般可分為商務(wù)審計(jì)、質(zhì)量審計(jì)、安全環(huán)境審計(jì)等。主要介紹質(zhì)量審計(jì)：資質(zhì)的符合性、質(zhì)量系統(tǒng)的符合性、物料質(zhì)量的符合性。36藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素供應(yīng)商的確認(rèn)和管理：資質(zhì)的符合性：藥品生產(chǎn)許可證、產(chǎn)品注冊(cè)證、藥品認(rèn)證證書、原料藥生產(chǎn)批件、藥包材證書等證件。質(zhì)量系統(tǒng)的符合性：著重檢查廠房、設(shè)施、設(shè)備的管理；質(zhì)量保證體系；人員培訓(xùn)；生產(chǎn)管理系統(tǒng)；倉庫管理；供貨能力；企業(yè)信譽(yù)；協(xié)作態(tài)度等。協(xié)作態(tài)度的符合性：供貨商標(biāo)準(zhǔn)與企業(yè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的符合性；實(shí)際物料質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)符合性。供應(yīng)商的業(yè)績(jī)優(yōu)化：包括供應(yīng)商的動(dòng)態(tài)管理和業(yè)績(jī)優(yōu)化。動(dòng)態(tài)管理：及時(shí)的信息交流和反饋制度包括對(duì)質(zhì)量問題的調(diào)查處理和防范措置；供應(yīng)商的變更管理及時(shí)獲取信息、及時(shí)評(píng)估、及時(shí)采取措施；對(duì)供應(yīng)商的年度質(zhì)量回顧。供應(yīng)商的業(yè)績(jī)優(yōu)化包括：供應(yīng)商的培訓(xùn)；年度供應(yīng)商交流會(huì)；供應(yīng)商年度綜合業(yè)績(jī)?cè)u(píng)估；供應(yīng)商激勵(lì)機(jī)制37藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素供應(yīng)商的確認(rèn)和管理：供應(yīng)商的信息管理：。企業(yè)與供應(yīng)商的戰(zhàn)略合作關(guān)系。38藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素實(shí)驗(yàn)室管理：概述和GMP要求：每個(gè)制藥企業(yè)都應(yīng)建立獨(dú)立的質(zhì)量控制部門，并建有一個(gè)或幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室。GMP要求：試驗(yàn)區(qū)域與生產(chǎn)區(qū)域分離；具備滿足實(shí)驗(yàn)要求的實(shí)驗(yàn)儀器和檢測(cè)設(shè)備；具有受過專門培訓(xùn)并有自制的實(shí)驗(yàn)人員；驗(yàn)證并批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法；合格的試劑與對(duì)照品；標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)程；及時(shí)準(zhǔn)確可追溯的實(shí)驗(yàn)記錄和結(jié)果計(jì)算。實(shí)驗(yàn)室管理基本要素：見下表超標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果的處理建立標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查程序和改進(jìn)行動(dòng)計(jì)劃對(duì)異常結(jié)果的記錄和存檔向管理層報(bào)告異常結(jié)果重新取樣和再次測(cè)試要有證據(jù)支持追蹤并對(duì)異常結(jié)果做趨勢(shì)分析檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證建立全部方法驗(yàn)證計(jì)劃包括優(yōu)先次序和時(shí)間安排執(zhí)行中明確各自作用和職責(zé)有對(duì)驗(yàn)證文件的審核和批準(zhǔn)程序在測(cè)試前應(yīng)有已批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案選擇驗(yàn)證參數(shù)的依據(jù)選擇驗(yàn)證參數(shù)的理由建立檢驗(yàn)方法比昂更控制程序穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性試驗(yàn)的正規(guī)程序穩(wěn)定性樣品的合理測(cè)試周期處理異常的穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果的常規(guī)統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析對(duì)實(shí)驗(yàn)室穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性的常規(guī)審計(jì)，要貫穿于從實(shí)驗(yàn)室到最終形成穩(wěn)定性報(bào)告的全部階段說明所有穩(wěn)定性測(cè)試點(diǎn)之間的關(guān)系。39藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)品建立對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品的庫存控制和有效管理流程從確認(rèn)的供應(yīng)商處購買對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)化的文件接收記錄和登記規(guī)定有效期限規(guī)定使用和貯存的條件庫存控制準(zhǔn)則試劑管理建立實(shí)驗(yàn)室試劑的詳細(xì)目錄和有效管理流程通過確認(rèn)的程序購買試劑標(biāo)準(zhǔn)化的文件接收記錄和登記規(guī)定有效期限規(guī)定使用和貯存的條件庫存控制準(zhǔn)則樣品管理建立包含樣品接收登記、分發(fā)、檢驗(yàn)和廢棄物的管理明確對(duì)所有樣品在各個(gè)階段的保管取樣標(biāo)簽取樣標(biāo)簽上應(yīng)包含必要及詳細(xì)的信息由樣品類型來定義標(biāo)簽的需求（如常規(guī)樣品還是穩(wěn)定性樣品）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)修約要求及時(shí)正確的記錄實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)應(yīng)有認(rèn)同的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)修約準(zhǔn)則有書面的文件記錄儀器符合使用要求建立實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)記錄規(guī)程文件管理對(duì)工作日志的分發(fā)、使用和歸檔應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程有良好的文件管理規(guī)范對(duì)實(shí)驗(yàn)室文件、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和記錄進(jìn)行管理。40藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素儀器管理建立GMP實(shí)驗(yàn)室儀器校驗(yàn)和預(yù)防性維護(hù)的完整流程有詳細(xì)的按照GMP管理實(shí)驗(yàn)的儀器清單儀器校驗(yàn)應(yīng)遵照規(guī)定的頻率、方法，應(yīng)有相應(yīng)的記錄，人員應(yīng)有相應(yīng)的培訓(xùn)儀器的預(yù)防性維護(hù)應(yīng)遵照規(guī)定的頻率、方法，應(yīng)有相應(yīng)的記錄，人員應(yīng)有相應(yīng)的培訓(xùn)人員培訓(xùn)培訓(xùn)計(jì)劃培訓(xùn)文件培訓(xùn)效果評(píng)估初級(jí)培訓(xùn)及再培訓(xùn)的課程來訪者合同商相關(guān)培訓(xùn)的課程審計(jì)自檢應(yīng)有審計(jì)和內(nèi)部自檢標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程對(duì)所有的缺陷項(xiàng)進(jìn)行記錄對(duì)所有的缺陷項(xiàng)進(jìn)行分類對(duì)所有的缺陷項(xiàng)進(jìn)行整改對(duì)審計(jì)/自檢結(jié)果的通告、監(jiān)控和評(píng)估流程實(shí)驗(yàn)室設(shè)施管理有實(shí)驗(yàn)室設(shè)施的構(gòu)建和改造計(jì)劃在構(gòu)建和改造期間和結(jié)束后應(yīng)有適當(dāng)?shù)尿?yàn)收和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的選擇原則配有標(biāo)準(zhǔn)儀器的后備電源實(shí)驗(yàn)室設(shè)施安全準(zhǔn)則檢驗(yàn)活動(dòng)外包管理有選擇、審計(jì)、批準(zhǔn)和使用外包實(shí)驗(yàn)室的正式流程建立質(zhì)量協(xié)議明確質(zhì)量責(zé)任41藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素參數(shù)放行：參數(shù)放行的概念與歷史背景：是指依據(jù)有效的控制、監(jiān)測(cè)以及滅菌工藝驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，對(duì)產(chǎn)品的無菌保證進(jìn)行評(píng)價(jià)，以替代根據(jù)成品檢驗(yàn)結(jié)果的放行系統(tǒng)。目前僅限于用于濕熱滅菌生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品。國際上參數(shù)放行開始于20世紀(jì)80年代，在美國率先用于最終滅菌工藝的大容量注射劑。目前很多發(fā)達(dá)國家用參數(shù)放行替代無菌檢驗(yàn)。我國SFDA在2000年前后，討論下實(shí)行參數(shù)放行問題，目前已有兩家企業(yè)部分產(chǎn)品試行。參數(shù)放行的基本條件：我國制定了參數(shù)放行規(guī)定，具體規(guī)定和關(guān)鍵控制點(diǎn)如下滅菌工藝必須經(jīng)驗(yàn)證或定期再驗(yàn)證，無菌保證值不低于6。確定滅菌關(guān)鍵參數(shù)和次要參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵參數(shù)為直接影響滅菌效果的參數(shù)，如果關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生偏差無法保證無菌保證值達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，即使無菌檢驗(yàn)結(jié)果為合格，該批產(chǎn)品仍被判為無菌不合格。建立滅菌前含菌標(biāo)準(zhǔn)。用于冷卻產(chǎn)品的介質(zhì)應(yīng)無菌，以消除二次污染的危險(xiǎn)。42藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP諸要素參數(shù)放行：生產(chǎn)環(huán)境符合WHOGMP的要求，實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)控。所有原輔料供應(yīng)商均通過質(zhì)量審計(jì)，制定原料微生物標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證應(yīng)能保證在滅菌和有效期內(nèi)密封完好性。生產(chǎn)過程能保證有密封缺陷的產(chǎn)品不流入市場(chǎng)。有充分的措施保證未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品不發(fā)橫混淆。企業(yè)隊(duì)對(duì)無菌保證系統(tǒng)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。實(shí)施參數(shù)放行的意義：是GMP發(fā)展與技術(shù)進(jìn)步的必然結(jié)果，它更加體現(xiàn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制以過程控制為重點(diǎn)的基本思想。能全面提高無菌生產(chǎn)企業(yè)的管理水平，不斷深化實(shí)施GNP。是向管理要效益重要途徑。43藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核質(zhì)量管理體系的概念及其作用質(zhì)量管理體系審核的內(nèi)容質(zhì)量管理體系審核的形式藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP自檢44藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核質(zhì)量管理體系的概念及其作用ISO9004：2000的概念：最高管理者應(yīng)按策劃的時(shí)間間隔評(píng)審質(zhì)量管理體系，以確保其持續(xù)的適宜性充分性和有效性。組織的最高管理者通過評(píng)審，全面系統(tǒng)的對(duì)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)和支持過程的業(yè)績(jī)進(jìn)行自身評(píng)估，以便明確質(zhì)量目標(biāo)，持續(xù)改進(jìn)。質(zhì)量管理體系審核的被容：質(zhì)量方針目標(biāo)和質(zhì)量計(jì)劃的審核；新產(chǎn)品開發(fā)的質(zhì)量管理；原輔料、包裝材料及外購件的質(zhì)量管理；生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理；質(zhì)量控制；過程控制的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法；使用過程的質(zhì)量管理；質(zhì)量成本；群眾性全面質(zhì)量管理活動(dòng)；質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)及職責(zé)；質(zhì)量管理培訓(xùn)及教育；質(zhì)量管理文件及管理；計(jì)量與測(cè)試技術(shù)；質(zhì)量信息管理；質(zhì)量審核等。45藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核質(zhì)量管理體系審核的形式通常分為內(nèi)部審核和外部審核兩大類外部質(zhì)量體系審核由需方派出審核員按合同規(guī)定對(duì)他的供方的質(zhì)量體系的審核為第二方審核。供應(yīng)商審計(jì)屬于第二方審核，也就是外部質(zhì)量體系審核。內(nèi)部審核為第一方審核，是企業(yè)組織的對(duì)自己企業(yè)的審核，也稱自檢。藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP自檢：GMP要求：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。自檢應(yīng)按照預(yù)定的程序，對(duì)人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、用戶投訴和產(chǎn)品回收等定期進(jìn)行檢查，以證實(shí)與規(guī)范的一致性。自檢應(yīng)有記錄。自檢完成后應(yīng)形成自檢報(bào)告，內(nèi)容包括自檢的結(jié)果、評(píng)價(jià)的結(jié)論及改進(jìn)措施和建議。46藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的審核GMP自自檢的目的和作用：能及時(shí)評(píng)估是否符合GMP要求及符合的程度；評(píng)估企業(yè)制定制度是否符合GMP及相關(guān)法律法規(guī)要求及制度的貫徹情況；是一項(xiàng)迎接藥品監(jiān)管部門GMP檢查的一項(xiàng)重要工作；能及時(shí)發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的問題便于整改和提高。企業(yè)開展GMP自檢：抓好四個(gè)方面：自檢隊(duì)伍及資質(zhì)；自檢計(jì)劃的制定；自檢的實(shí)施程序；自檢后的整改。47藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)量改進(jìn)的基本概念質(zhì)量改進(jìn)對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義質(zhì)量改進(jìn)的管理質(zhì)量改進(jìn)的工作方法質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施48藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)量改進(jìn)的基本概念：對(duì)現(xiàn)有的質(zhì)量水平在控制和維護(hù)的基礎(chǔ)上加以提高和突破，將質(zhì)量提高到一個(gè)新的水平，該過程稱之為質(zhì)量改進(jìn)。ISO9000:2000標(biāo)準(zhǔn)的定義：質(zhì)量管理的一部分，致力于增加滿足質(zhì)量要求的能力。質(zhì)量改進(jìn)是質(zhì)量管理的一部分，包含本自身質(zhì)量的改進(jìn)和對(duì)質(zhì)量管理體系及各項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)的改進(jìn)。質(zhì)量改進(jìn)的作用是致力于滿足質(zhì)量要求的能力，必須以創(chuàng)造性的思維方式或措施探索新的活動(dòng)，替代或改變?cè)瓉淼臓顟B(tài)，達(dá)到新的水平。質(zhì)量改進(jìn)以有效性和效率作為改進(jìn)活動(dòng)的準(zhǔn)則。質(zhì)量改進(jìn)是一個(gè)不斷改進(jìn)的過程，并不一定一次就達(dá)到預(yù)期的效果。質(zhì)量改進(jìn)是質(zhì)量管理的靈魂，是衡量一個(gè)組織是否有競(jìng)爭(zhēng)力的一個(gè)重要指標(biāo)。49藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)量改進(jìn)對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義：制藥企業(yè)面臨競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈、重復(fù)投資嚴(yán)重、整體運(yùn)行效率低、普遍面臨降價(jià)壓力、法規(guī)環(huán)境日益嚴(yán)格、客戶期望值及要求越來越高等挑戰(zhàn)，認(rèn)真開展質(zhì)量改進(jìn)活動(dòng)能不斷提高企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)才能源源不斷的滿足客戶要求；質(zhì)量改進(jìn)能找出企業(yè)產(chǎn)生問題的根源，為企業(yè)贏得長(zhǎng)久的競(jìng)爭(zhēng)力；質(zhì)量改進(jìn)有助于提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力，有助于企業(yè)達(dá)到新的標(biāo)準(zhǔn)要求；質(zhì)量改進(jìn)需要企業(yè)全員參與。質(zhì)量改進(jìn)的組織：質(zhì)量改進(jìn)委員會(huì)、QC小組。質(zhì)量改進(jìn)的四個(gè)關(guān)鍵：管理層的決心和支持；核心骨干隊(duì)伍的建設(shè)和培養(yǎng)；讓每個(gè)員工都參與到才進(jìn)活動(dòng)中；對(duì)結(jié)果的測(cè)量和評(píng)定。質(zhì)量改進(jìn)的工作方法：PDCA循環(huán)。質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施：略。50藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)質(zhì)量改進(jìn)對(duì)制藥企業(yè)的現(xiàn)實(shí)意義：制藥企業(yè)面臨競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈、重復(fù)投資嚴(yán)重、整體運(yùn)行效率低、普遍面臨降價(jià)壓力、法規(guī)環(huán)境日益嚴(yán)格、客戶期望值及要求越來越高等挑戰(zhàn)，認(rèn)真開展質(zhì)量改進(jìn)活動(dòng)能不斷提高企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)才能源源不斷的滿足客戶要求；質(zhì)量改進(jìn)能找出企業(yè)產(chǎn)生問題的根源，為企業(yè)贏得長(zhǎng)久的競(jìng)爭(zhēng)力；質(zhì)量改進(jìn)有助于提高企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力，有助于企業(yè)達(dá)到新的標(biāo)準(zhǔn)要求；質(zhì)量改進(jìn)需要企業(yè)全員參與。質(zhì)量改進(jìn)的組織：質(zhì)量改進(jìn)委員會(huì)、QC小組。質(zhì)量改進(jìn)的四個(gè)關(guān)鍵：管理層的決心和支持；核心骨干隊(duì)伍的建設(shè)和培養(yǎng)；讓每個(gè)員工都參與到才進(jìn)活動(dòng)中；對(duì)結(jié)果的測(cè)量和評(píng)定。質(zhì)量改進(jìn)的工作方法：PDCA循環(huán)。質(zhì)量改進(jìn)的實(shí)施：略。51藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)PDCA循環(huán)（戴明環(huán)）P(Plan)–計(jì)劃分析現(xiàn)狀PD原因分析確定主要問題AC制定改進(jìn)計(jì)劃

D(Do)-實(shí)施嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行。52藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)PDCA循環(huán)C(Check)–檢查檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)

A(Action)-處理

總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行遺留問題轉(zhuǎn)入下一個(gè)PDCA循環(huán)每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進(jìn)，永無止境53藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)

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滿意54藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義第二部分驗(yàn)證驗(yàn)證概述驗(yàn)證的分類實(shí)施驗(yàn)證的程序驗(yàn)證文件清潔驗(yàn)證專題設(shè)備驗(yàn)證專題55藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的概述驗(yàn)證的起源：起源于美國。美國FDA于1976年6月1日發(fā)布了“大容量注射劑GMP規(guī)程，”首次提出驗(yàn)證要求。驗(yàn)證的定義：我國的GMP定義為“證明任何程序和方法、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、物料、行為或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的活動(dòng)”。56藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的概述驗(yàn)證的意義：驗(yàn)證是確立生產(chǎn)運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)的必要手段。藥品生產(chǎn)過程的管理遵循動(dòng)態(tài)法則，用標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控生產(chǎn)并在生產(chǎn)中不斷根據(jù)實(shí)際情況對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。培訓(xùn)人員：GMP驗(yàn)證是一系列的試驗(yàn)，測(cè)試過程是在工程技術(shù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行的。崗位人員在操作中學(xué)習(xí)，并從學(xué)習(xí)中熟練，是一個(gè)嚴(yán)格的“練兵”過程，通過這一過程可使崗位操作人員大大減少制造過程的差錯(cuò)。57藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的概述驗(yàn)證的意義：優(yōu)化工藝：GMP驗(yàn)證除為擬定的工藝可行性提供依據(jù)外，還是對(duì)工藝的研究過程，期間自然會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)工藝的優(yōu)化辦法：優(yōu)選批量的規(guī)模大?。煌晟粕a(chǎn)控制和質(zhì)量控制；降低能源費(fèi)用，縮短操作時(shí)間；優(yōu)化分析化驗(yàn)規(guī)程，提高生產(chǎn)技術(shù)規(guī)格等。保證質(zhì)量：實(shí)踐證明沒有驗(yàn)證過的工藝是不能始終如一地生產(chǎn)出高質(zhì)量產(chǎn)品的。過去，質(zhì)量控制大都只包括成品的化驗(yàn)與檢查，其與質(zhì)量保證是有差別的，而GMP驗(yàn)證才是保證質(zhì)量的基礎(chǔ)。理由：樣品量有限；對(duì)一樣品所能進(jìn)行的化驗(yàn)項(xiàng)目有限；試驗(yàn)本身靈敏度有限。驗(yàn)證以數(shù)據(jù)說明從原料到中間生產(chǎn)過程控制是保證質(zhì)量的有效措施。降低成本：驗(yàn)證可優(yōu)化工藝，降低生產(chǎn)和質(zhì)量成本，如降低報(bào)廢、返工、索賠及不良反應(yīng)法庭庭審費(fèi)用等。58藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證概述驗(yàn)證的原則要求及范圍我國GMP對(duì)驗(yàn)證的四項(xiàng)要求：藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。59藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證概述驗(yàn)證的范圍廠房、設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)驗(yàn)證物料（原料、輔料、包裝材料的驗(yàn)證）。檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證。工藝的驗(yàn)證。產(chǎn)品的驗(yàn)證。影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生變更時(shí)的驗(yàn)證。60藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的分類驗(yàn)證分為前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證。前驗(yàn)證：前驗(yàn)證是指一項(xiàng)工藝、一個(gè)產(chǎn)品，一個(gè)處方、一個(gè)設(shè)備一個(gè)系統(tǒng)或一種材料再投入使用前，證明能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的質(zhì)量活動(dòng)。新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備或新系統(tǒng)，主要原料的變更生產(chǎn)關(guān)鍵供需及設(shè)備及其變更必須進(jìn)行前驗(yàn)證。前驗(yàn)證是實(shí)現(xiàn)新工藝由研發(fā)部門相聲站部門轉(zhuǎn)移的必要條件。是新產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。術(shù)語：確認(rèn)、設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、產(chǎn)品驗(yàn)證。61藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的分類術(shù)語：預(yù)確認(rèn)：通常指對(duì)工程設(shè)計(jì)的審查確認(rèn)，也包括對(duì)原材料、設(shè)備供應(yīng)商、工程施工單位的選定。安裝確認(rèn)：指對(duì)所安裝的設(shè)備規(guī)格和外觀質(zhì)量、安裝場(chǎng)所、安裝過程和安裝后進(jìn)行的各項(xiàng)檢查及相關(guān)技術(shù)資料（操作說明書、維修手冊(cè)、備品清單等文件編號(hào)、登記、歸檔）的匯編。運(yùn)行確認(rèn)：指證明設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)行的（空載）運(yùn)行試驗(yàn)。（試車）性能確認(rèn)：指模擬生產(chǎn)過程的試驗(yàn)、先空白后藥物的負(fù)載（替代物）運(yùn)行試驗(yàn)。產(chǎn)品驗(yàn)證：指按生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行的試生產(chǎn)，確認(rèn)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量保證體系的可靠性。挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：指在設(shè)計(jì)極限條件下進(jìn)行的一系列試驗(yàn)。靜態(tài)試驗(yàn)：指潔凈室凈化系統(tǒng)已處于正常運(yùn)行狀態(tài)，工藝設(shè)備已安裝，在室內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的情況下進(jìn)行的測(cè)試。動(dòng)態(tài)試驗(yàn)：指潔凈室內(nèi)處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下進(jìn)行的測(cè)試。62藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的分類前驗(yàn)證一般步驟及要點(diǎn)方案制定方案批準(zhǔn)設(shè)計(jì)院＋本單位目標(biāo)要求設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ安裝確認(rèn)IQ運(yùn)行確認(rèn)OQ：?jiǎn)螜C(jī)/系統(tǒng)試車性能確認(rèn)PQ：模擬生產(chǎn)校正校正設(shè)計(jì)院＋本單位＋供貨單位本單位產(chǎn)品驗(yàn)證PV：試生產(chǎn)驗(yàn)證報(bào)告：數(shù)據(jù)分析＋評(píng)價(jià)批準(zhǔn)結(jié)論、交付使用63藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的分類同步驗(yàn)證：指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)為依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動(dòng)。同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。

回顧性驗(yàn)證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長(zhǎng)的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時(shí)，可采用回顧性驗(yàn)證的方式。64藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的分類再驗(yàn)證：指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗(yàn)證。關(guān)鍵工序、設(shè)施、設(shè)備往往需要定期進(jìn)行再驗(yàn)證。需進(jìn)行再驗(yàn)證的情況：強(qiáng)制性再驗(yàn)證；改變性再驗(yàn)證；定期再驗(yàn)證強(qiáng)制性再驗(yàn)證：包括下述幾種情況：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)；計(jì)量?jī)x器的校驗(yàn)，包括：長(zhǎng)度測(cè)試、重測(cè)試、熱測(cè)試、電學(xué)測(cè)試、化學(xué)測(cè)試、密度測(cè)試、容量測(cè)試等；壓力容器的檢定，如鍋爐65藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的分類改變性再驗(yàn)證：實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中，有時(shí)很小的改變就有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，這些改變包括：原料、輔料、包裝材料的改變；工藝方法的改變；設(shè)備的改變；生產(chǎn)處方或批量的改變；常規(guī)檢測(cè)表明系統(tǒng)存在著變遷跡象。定期再驗(yàn)證：由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，如：注射用水系統(tǒng)、無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備、高效過濾器的完好性等，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。66藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義實(shí)施驗(yàn)證的程序建立驗(yàn)證機(jī)構(gòu)根據(jù)不同的驗(yàn)證對(duì)象，分別建立由有關(guān)部門組成的驗(yàn)證小組。該小組一般包括研發(fā)、設(shè)計(jì)、工程、生產(chǎn)、質(zhì)管、設(shè)備使用、設(shè)備維修等部門的人員組成，由企業(yè)負(fù)責(zé)人任領(lǐng)導(dǎo)。提出驗(yàn)證項(xiàng)目：即驗(yàn)證什么？做到什么程度？驗(yàn)證項(xiàng)目由企業(yè)有關(guān)部門或驗(yàn)證小組提出。制訂驗(yàn)證方案：是一種書面闡述怎樣進(jìn)行驗(yàn)證工作的計(jì)劃文件。67藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義實(shí)施驗(yàn)證的程序驗(yàn)證準(zhǔn)備：審閱驗(yàn)證方案，并按驗(yàn)證方案提出的所需材料，準(zhǔn)備好儀器、材料。組織實(shí)施：審查軟件，查看硬件，測(cè)試系統(tǒng)運(yùn)行，收集、分析、整理驗(yàn)證數(shù)據(jù)，起草階段性和最終結(jié)論文件，做出驗(yàn)證報(bào)告。審批驗(yàn)證報(bào)告：驗(yàn)證報(bào)告由驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽署、批準(zhǔn)后生效，并發(fā)放驗(yàn)證合格證書。驗(yàn)證文件的管理：驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)及分析內(nèi)容均以文件的形式保存，交由驗(yàn)證常設(shè)機(jī)構(gòu)或兼職機(jī)構(gòu)歸檔。68藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證專題由來、重點(diǎn)、范圍清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段開發(fā)方案準(zhǔn)備方案實(shí)施監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證小結(jié)YZJ-6個(gè)問題內(nèi)容69藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證專題：由來1988年有一個(gè)制劑--消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場(chǎng)撤回。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯的回收溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多產(chǎn)品的交叉污染。70藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證專題：重點(diǎn)從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時(shí)前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。

青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.7%至10%。由IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.01%。

頭孢類過敏幾率明顯低于青霉素（僅為其25％）

71藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證專題：范圍Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.歐盟GMP附錄-15通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。非接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮[d1]。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。

[d1]如多粉塵埃操作72藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證專題：目的為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。73藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)保證用藥安全延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔驗(yàn)證的必要性74藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物輔料清潔劑微生物潤滑劑設(shè)備運(yùn)行過程中產(chǎn)生的微粒等清潔的函意75藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段1選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）3實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論4監(jiān)控及再驗(yàn)證76藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義開發(fā)階段方案準(zhǔn)備階段方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔SOP制訂培訓(xùn)設(shè)備取樣點(diǎn)選擇表面積計(jì)算確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物清潔劑的殘留驗(yàn)證方案制訂培訓(xùn)化驗(yàn)方法方法開發(fā)驗(yàn)證方案執(zhí)行清潔取樣化驗(yàn)合格？驗(yàn)證報(bào)告原因分析日常監(jiān)控再驗(yàn)證變更管理否是流程圖否

是

是

77藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義選定清潔方法手工清洗由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗自動(dòng)清洗由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能半自動(dòng)清洗以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程78藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義制定SOP--驗(yàn)證的先決條件參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程-179藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔規(guī)程的要點(diǎn)1拆卸方法2預(yù)洗/檢查要求3清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）4淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間）制定清潔規(guī)程-280藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點(diǎn)5裝配：按說明書、示意圖要求裝配6干燥：明確方式和參數(shù)7檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢8貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。81藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義制定驗(yàn)證方案-1驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)1選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）2最難清潔部位和最難取樣部位3殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法（合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法）82藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義制定驗(yàn)證方案-2確定最難清潔的物質(zhì)（參照物）藥品一般由活性成份+輔料組成單組份產(chǎn)品：組份=參照物多種成份：溶解度最差的成份可作為清潔參照物83藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義制定驗(yàn)證方案-3確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)清洗的方法手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。84藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義最難清潔的部位：死角清潔劑不易接觸到的部位壓力小、流速很低的部位容易吸附殘留物的部位注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位制定驗(yàn)證方案-485藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義制定驗(yàn)證方案-5確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。

標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見FDA資料）

86藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-2“FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的?！?7藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-3也就是說：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn)

88藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：1.分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度限度--10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。89藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-6可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來確定的；檢測(cè)方法的靈敏度（10ppm）藥品的生物活性（1/1000）檢查的方便性及可行性。據(jù)報(bào)導(dǎo)，人員對(duì)光滑的表面目檢能達(dá)到1~4μg/cm2的水平。90藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義以濃度10mg/kg，即10ppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測(cè)方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn)采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通?？捎米罱K水樣測(cè)定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-791藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)MTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn)

特殊品種有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-892藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義對(duì)千分之一的誤解 有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的函意是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。 制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全，1/1000只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討論。93藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義二個(gè)品種示例討論Aspirin/Bamyl巴米爾阿斯匹林泡騰片解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小斑聚集包裝：0.5g×10片/盒成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他樂克酒石酸美托洛爾片降壓、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物包裝：50mg×10片/盒成人用量降壓100-200mg2-4片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就帶來不安全性了94藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD×0.1%殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個(gè)產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計(jì)算殘留95藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義生物學(xué)活性限度-MTDD的0.1%-圖解Betaloc-降壓Aspirin-退熱備注有關(guān)參數(shù)每日使用2-4片每片50mg最低日治療劑量為2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用劑量0.5gx4片=2g最低日治療劑量的1/1000，指A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許B的殘存量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg4片0.5gx4片=2g=2000mg

A應(yīng)控制B的殘留：2g中不得超過0.1mg即5×0.1%50ppm說明：1.Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。2.Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。96藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算得50ppmAspirin批量為100kg時(shí)，Betaloc總量：100kg×

0.1mg÷2000mg=5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留物濃度控制標(biāo)準(zhǔn)97藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度

表面樣：≤50CFU/棉簽水樣：≤25CFU/ml（最終淋洗水）無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度98藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn)的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使樣品有更好的代表性取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗(yàn)證方案--取樣方法99藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義取樣方法最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)）制定驗(yàn)證方案--常見取樣法100藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義藥簽擦拭取樣示意圖101藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證合適的取樣方法經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法制定驗(yàn)證方案--檢驗(yàn)102藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義取樣方法驗(yàn)證通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50％。制定驗(yàn)證方案103藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義檢驗(yàn)方法驗(yàn)證專屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn)一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的

50％至150％；代表精密度的RSD≤10％制定驗(yàn)證方案104藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義檢驗(yàn)方法HPLC或類似靈敏方法：計(jì)算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如以淋洗水為空白作對(duì)照

標(biāo)準(zhǔn)：紫外分析≤0.03abs波長(zhǎng)范圍：210～360nm.制定驗(yàn)證方案105藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的SOP清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證需作3批。驗(yàn)證的實(shí)施--基本要求106藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義驗(yàn)證的實(shí)施--多種產(chǎn)品如何清潔

前一品種最小日劑量（殘留的影響）后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法，以簡(jiǎn)化操作和管理，應(yīng)考慮因素：107藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義如果驗(yàn)證結(jié)果達(dá)不以預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)，說明所采用的清潔方法不完善，則需修改清潔規(guī)程并重新進(jìn)行驗(yàn)證監(jiān)控和再驗(yàn)證108藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義1.概述闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗(yàn)證人員3.文件：設(shè)備清潔SOP清潔程序（二個(gè)可能寫在一起）取樣方法分析方法清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容109藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義確定殘留參照物確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度）取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等）驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容110藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔效果的監(jiān)控通過驗(yàn)證，批準(zhǔn)SOP,進(jìn)入監(jiān)控階段看清潔程序可行性和重現(xiàn)性許多SOP中所謂的定期清潔，定期是以監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。111藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義大清潔方法舉例清潔規(guī)程要點(diǎn)用純化水配制0.2%NaOH100L經(jīng)物料管吸入配液罐邊攪拌、邊回流15分鐘回流結(jié)束，關(guān)閥門C更換管路系統(tǒng)配液罐500L清潔用水循環(huán)泵排放口圖例快接口ABCD噴淋球配液罐換品種及長(zhǎng)期

不用開車前清潔程序112藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義清潔驗(yàn)證小結(jié)

采用通用性好的清潔方法驗(yàn)證中需考慮殘留參考物標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自定有適當(dāng)?shù)娜蛹皺z驗(yàn)方法通用合格標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)：10ppm；1/1000；目檢合格；微生物限度。結(jié)合生產(chǎn)，至少三批113藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義6個(gè)問題-1固體制劑、液體制劑（不包括凍干和粉針）生產(chǎn)過程中，一些較復(fù)雜和精密的設(shè)備拆卸清洗比較困難，國內(nèi)部分企業(yè)都采用“同品種連續(xù)生產(chǎn)換批小清場(chǎng)和定期大清場(chǎng)、換品種大清場(chǎng)”的方式，F(xiàn)DA、歐盟是否允許這種清場(chǎng)方式？對(duì)于不同潔凈要求的制劑，如何區(qū)分管理？基本原則：風(fēng)險(xiǎn)分析。同品種小清場(chǎng)，換品種大清場(chǎng)。國內(nèi)大部分企業(yè)在做清潔驗(yàn)證時(shí)（尤其是新車間），只是做了連續(xù)三批的清潔驗(yàn)證，沒有對(duì)連續(xù)生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行清潔的效果進(jìn)行驗(yàn)證，前者能否代替后者？

通常要進(jìn)行監(jiān)控，微生物、含量、雜質(zhì)114藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義6個(gè)問題-2在做清潔驗(yàn)證時(shí)，殘留的檢測(cè)方法往往參照相應(yīng)的原料藥或制劑中的含量檢測(cè)方法，但有的品種的含量檢測(cè)方法檢出限較低，如滴定法，不能達(dá)到檢測(cè)殘留物限度所需要的精度，尤其是中藥品種，這種情況如何開展驗(yàn)證工作？

另行討論。#49.中藥常見方法如何確定清潔驗(yàn)證的定期再驗(yàn)證周期？

沒有再驗(yàn)證問題，除非設(shè)備或清潔方法有大有變更。115藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義中藥常見方法項(xiàng)目盡可能量化，有代表性基本思路：風(fēng)險(xiǎn)分析濃縮法加對(duì)照品法：加入容易測(cè)試（化合物）成分的方法，經(jīng)清潔后測(cè)殘留限度試驗(yàn)法：在注射用水中加入理論計(jì)算量的組分，使之剛好是殘留控制標(biāo)準(zhǔn)，將它作為參照標(biāo)準(zhǔn)，然后將最終清洗水與參照標(biāo)準(zhǔn)比較（如測(cè)吸收度等）原理同回收率試驗(yàn)法，將某個(gè)組分的量加大，解決量小無法測(cè)試的問題，清潔后，再測(cè)殘留進(jìn)行計(jì)算返回116藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義YZJ-6個(gè)問題-3對(duì)于最終滅菌的輸液產(chǎn)品，配液罐及管道生產(chǎn)結(jié)束后是否必須要滅菌？清潔驗(yàn)證過程中，對(duì)于不同潔凈級(jí)別設(shè)備，如何確定擦拭棉簽或沖洗水的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)？

風(fēng)險(xiǎn)分析，根據(jù)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)來定。對(duì)原料藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備（如終混機(jī)）進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，如何確定殘留物的限度？ 原料藥清潔驗(yàn)證比較復(fù)雜，現(xiàn)可執(zhí)行《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》要求，但今后要考慮ICH的要求。117藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義原料藥限度特殊性-1一般清潔級(jí)別可分為二級(jí)（前后道）：對(duì)原料藥早期中間體之間轉(zhuǎn)換的清潔，可采用“2級(jí)清潔”方法，所謂“2級(jí)清潔”，是指經(jīng)清潔后，達(dá)到目檢無可見殘留物，且化學(xué)殘留量符合標(biāo)準(zhǔn)（0.1%）的清潔方法；原料藥純度達(dá)到99.9%不是很容易的事因此，將總殘留控制在0.1%具挑戰(zhàn)性118藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義原料藥限度特殊性-2對(duì)原料藥（API）來說，采用“1級(jí)清潔”進(jìn)行清潔，清潔合格的標(biāo)準(zhǔn)目檢無可見殘留物化學(xué)殘留清潔劑和微生物殘留限度。另外，根據(jù)化學(xué)合成原料藥的生產(chǎn)特點(diǎn)，允許同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)若干批而不需要作批次間徹底的清洗。119藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義新原料藥雜質(zhì)-標(biāo)準(zhǔn)ICH指南《新原料藥中的雜質(zhì)》：“原料藥中單個(gè)未知雜質(zhì)的含量限度應(yīng)不大于0.1%”為基礎(chǔ)考慮。但是對(duì)于一些高致敏或強(qiáng)毒性的API，采用最大允許殘留量（MAR=MaximumAcceptableResidue）計(jì)算，即用NOEL（Non-observableeffectlevel）值控制還需要考慮殘留溶媒120藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義新原料藥雜質(zhì)限度表日最大劑量報(bào)告限鑒定限*安全確認(rèn)限≤2克/天0.05%0.10%；或每天攝入1.0mg（取低值）0.15%；或每天攝入1.0mg（取低值）>2克/天0.03%0.05%0.05%新原料藥中雜質(zhì)限度表返回*Identification鑒定/鑒別，就是要搞清分子結(jié)構(gòu)-基團(tuán)121藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義新原料藥鑒定/安全確認(rèn)表新藥雜質(zhì)鑒定或安全確認(rèn)結(jié)果報(bào)告及判別表

*鑒定后，如果確定反應(yīng)因子要和原假設(shè)明顯不同，應(yīng)檢測(cè)所存在的雜質(zhì)的實(shí)際量，并重新評(píng)價(jià)確定限度標(biāo)準(zhǔn)（見附件1）“原始”結(jié)果（%）報(bào)告結(jié)果（%）判斷和措施要否鑒定（超過0.10%？）要否確認(rèn)（超過0.15%？）0.0660.07否否0.09630.10否否0.120.12*要否*0.16490.16*要要*返回122藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義設(shè)備驗(yàn)證專題123藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義第三部分無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理無菌藥品概述潔凈生產(chǎn)區(qū)環(huán)境控制注射劑生產(chǎn)工藝及平面布置無菌藥品的生產(chǎn)管理隊(duì)伍均檢驗(yàn)的要求預(yù)防和清除熱源污染滅菌方法及設(shè)備工藝驗(yàn)證124藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義無菌藥品概述無菌和無菌操作法無菌:無菌系指經(jīng)滅菌后產(chǎn)品中沒有活性微生物的狀態(tài)。無菌藥品系指不含任何活的微生物的藥物。無菌藥品使用特點(diǎn)：直接進(jìn)入血液循環(huán)、體內(nèi)或直接用于創(chuàng)面黏膜等，一旦要唔收到微生物的污染會(huì)引起嚴(yán)重污染，直接危害人體健康甚至危及生命。無菌藥品的范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術(shù)用藥品。滅菌和無菌操作法：滅菌是指采用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢全部殺滅的技術(shù)。方法：濕熱滅菌法；干熱滅菌法；輻射滅菌法、氣體滅菌法、過濾除菌法或多種方法混合使用。無菌操作法是指在整個(gè)操作過程中利用和控制一定的條件，盡量使產(chǎn)品避免微生物污染的一種操作方法。125藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義無菌藥品概述無菌檢查的局限性：無菌檢查是一種事后檢查，存在一定局限性。抽樣本身的局限性：無法對(duì)整批進(jìn)行100%的檢驗(yàn)，只能已抽取的樣品為代表，不能代表全部狀況，含有少量微生物污染的產(chǎn)品可能檢查不出來。無菌檢查所用的培養(yǎng)基有其局限性：培養(yǎng)基在培養(yǎng)期間，污染菌可能不生長(zhǎng)，檢查只是細(xì)菌和真菌等有限的菌種的檢驗(yàn)。無菌檢查的環(huán)境和操作可能導(dǎo)致假陽性的可能性：無菌檢查觀察到的微生物生長(zhǎng)可能是培養(yǎng)基偶然被污染導(dǎo)致的假陽性結(jié)果；無菌檢查在平價(jià)藥品時(shí)，由于。無菌藥品的范圍：注射用藥品；眼用藥品；植入型藥品；創(chuàng)面藥品；手術(shù)用藥品。126藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義無菌藥品概述無菌保證水平：“無菌”的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，及無菌保證水平。20世紀(jì)90年代之前標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值大于8為標(biāo)準(zhǔn)，不準(zhǔn)確，不能保證無菌。英國藥典：滅菌程序按照F0的概念來選定時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取特別的措施來確保始終獲得足夠的無菌保證。歐洲藥典：（1997年版）：系指一項(xiàng)滅菌工藝賦予產(chǎn)品的保證程度，用該滅菌批中無菌品的概率來表示，100萬瓶中活菌數(shù)不得超過一個(gè)。美國藥典：無菌保證值達(dá)到百萬分之一。中國藥典：實(shí)際生產(chǎn)過程中，無菌是將物品中的微生物殘存概率下降到一定水平，最終滅菌存活概率不得超過百萬分之一。國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：無菌概率不得超過百萬分之一。無菌標(biāo)準(zhǔn)不是允許污染，而是達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)是事實(shí)上的無菌狀態(tài)。127藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義無菌藥品概述注射劑的特點(diǎn)：注射劑的質(zhì)量要求：注射劑是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入人體體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。要求：無菌；無熱源；安全性；PH值；滲透壓；穩(wěn)定性以及降壓藥物檢查或過敏性檢查等其他要求。注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)：優(yōu)點(diǎn)，直接注射如人體；吸收快、作用迅速；靜脈注射直接進(jìn)入血液，適用于危重病癥；不經(jīng)胃腸道，不受消化系統(tǒng)及食物的影響，劑量準(zhǔn)確，作用可靠。缺點(diǎn)：生產(chǎn)工藝復(fù)雜、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境要求苛刻；直接進(jìn)入人體，若劑量不當(dāng)，注射速度過快或質(zhì)量存在問題，會(huì)存在很大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，甚至造成無法挽回的損失。128藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理知識(shí)講義潔凈生產(chǎn)區(qū)環(huán)境控制潔凈室（區(qū)）分級(jí)：我