直擊-ASCVD糖尿病合并高膽固醇血癥患者優(yōu)化他汀治療-加審批號課件

直擊ASCVD

糖尿病合并高膽固醇血癥患者優(yōu)化他汀治療SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日Diabetesexposure高血糖高胰島素血癥終末期糖基化產(chǎn)物血流障礙糖尿病慢性并發(fā)癥Joslin‘sdiabetesmellitus,14thEdition,Chapter47.脂代謝紊亂糖尿病不僅僅是血糖異常，常同時合并

“多種代謝異?！毖苁湛s高血壓血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞生長氧化應(yīng)激蛋白激酶C活化糖基化終產(chǎn)物受體活化胰島素抵抗高血糖糖尿病通過多種途徑促進(jìn)動脈粥樣硬化JAMA.

2002;287(19):2570-2581.動脈粥樣硬化↓NO↑內(nèi)皮素-1↑血管緊張素-II↓NO↑NF-κB活化↑血管緊張素-II↑激活蛋白-1活化↓NO↑組織因子↑纖溶酶原激活物抑制劑-1↓環(huán)前列腺素血管內(nèi)皮炎癥趨化因子釋放細(xì)胞因子釋放細(xì)胞粘附分子表達(dá)血栓形成高凝狀態(tài)血小板活化纖維蛋白溶解減少過量自由脂肪酸糖尿病多個斑塊破裂的比例(%)糖尿病患者的動脈粥樣硬化更嚴(yán)重JACCCardiovascImaging.2009Mar;2(3):339-49.多支血管病變的比例(%)P<0.001P=0.001ACS患者(N=422)，進(jìn)行冠脈血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)糖尿病患者中多支血管病變更常見糖尿病患者中斑塊破裂比例更高動脈粥樣硬化與CVD關(guān)系密切泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋內(nèi)膜損傷動脈粥樣硬化形成纖維斑塊復(fù)雜病變/斑塊破裂卒中TIAMI心絞痛腎動脈粥樣硬化性狹窄PADAmJCardiol.1998;82:23S-27S.JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934.動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）

走入指南，成為新術(shù)語JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934./patient-centered.心肌梗死急性冠脈綜合征穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病其他動脈粥樣硬化性疾病，如頸動脈斑塊影像學(xué)研究確認(rèn)動脈粥樣硬化證據(jù)，如：冠狀動脈或CT血管造影等ASCVD包括：2013ACC/AHA:ASCVDGuideline2014NLA:血脂異常管理建議糖尿病患者需警惕ASCVD早在糖尿病前期，CVD就已出現(xiàn)EurHeartJ.2014Jul14;35(27):1824.doi:10.1093/eurheartj/ehu076.糖耐量受損糖尿病糖尿病嚴(yán)重程度胰島素抵抗肝臟葡萄糖產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖時間數(shù)年至數(shù)十年典型的糖尿病診斷大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥2型糖尿病的CVD是微血管病變的2倍9年內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率（%）AnnInternMed.

1996;124:136-145.糖尿病確診人群9年內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率（%）超過1/3的中國糖尿病患者合并CVDHealthQualLifeOutcomes.2010Jun26;8:62.慢性并發(fā)癥發(fā)生率從上海、成都、北京和廣州入選1,524例2型糖尿病門診患者，以問卷調(diào)查的方式收集并發(fā)癥信息，其中52%的患者至少有一個慢性并發(fā)癥。CVD是中國糖尿病患者死亡的主要原因中國糖尿病雜志.2009,17(1):6-8.2型糖尿病住院患者死因分類選擇全國三級甲等醫(yī)院，回顧性收集所有1991-2005年住院患者中伴有DM的死亡患者病歷，根據(jù)ICD-10確定根本死因。共入選15個省市2895個病例。糖尿病患者中ASCVD危害嚴(yán)重我們該如何遏制？SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日中外指南：治療糖尿病需要綜合管理DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.ADA糖尿病管理指南糖尿病是復(fù)雜的慢性疾病，需要連續(xù)治療，除降糖外，還需要多種危險因素控制策略中國2型糖尿病防治指南因而，對2型糖尿病基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)、合理的治療策略應(yīng)該是綜合性的，包括降糖、降壓、降脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施。美國糖尿病ASCVD事件：1995年即出現(xiàn)拐點NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢終末期腎病高血糖危象死亡急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%終末期腎?。骸?8.3%高血糖危象死亡：↓64.4%美國1990-2010年間的下肢截肢、終末期腎?。‥SRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的變化趨勢綜合管理推動美國ASCVD拐點的出現(xiàn)Thesefindingsprobablyreflectacombinationofadvancesinacuteclinicalcare,improvementsintheperformanceofthehealthcaresystem,andhealthpromotioneffortsdirectedatpatientswithdiabetes.8-10Anincreasedemphasisontheintegratedmanagementofcareforpatientswithchronicdiseases,includingenhancementsinteambasedcare,patienteducationindiseasemanagement,andclinicaldecision-makingsupport,occurredintheyearsaftertheDCCTandothermajorclinicaleffectivenesstrialsofthe1990s.8Thesechanges,paralleledbyenhancedmanagementofriskfactorsandimprovementsinbloodpressure,lipidlevels,andsmokingcessation,werelikelytohaveinfluencedratesofmyocardialinfarction,stroke,end-stagerenaldisease,andamputation.9,16.NEnglJMed.

2014Apr17;370(16):1514-23.這些結(jié)果（并發(fā)癥大幅降低）反映了針對糖尿病患者的急性臨床護(hù)理的發(fā)展、衛(wèi)生保健系統(tǒng)功能的改善及健康促進(jìn)工作的努力。1990s年代后，針對慢性疾病，越來越注重綜合管理，包括基于護(hù)理團(tuán)隊、患者教育和臨床決策支持的增強。這些改變伴隨著風(fēng)險因素管理的加強，如改善血壓、血脂水平和戒煙，這些因素更有可能影響心梗、卒中、終末期腎病及截肢的發(fā)生率。綜合管理中LDL-C達(dá)標(biāo)率的提高最為顯著AnnInternMed.2006Apr4;144(7):465-74.NEnglJMed.2013Apr25;368(17):1613-24.1%23%0.4%達(dá)標(biāo)率（%）達(dá)標(biāo)率（%）8.3%20.6%7.5%LDL-C達(dá)標(biāo)率提升幅度最大STENO-2研究延長期：

強化綜合管理使ASCVD事件下降更多NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.強化治療常規(guī)治療ASCVD事件例數(shù)入選160例糖尿病患者，隨機接受強化或常規(guī)的多因素綜合治療，隨訪13.3年。與常規(guī)治療相比，強化治療使心血管疾病死亡率下降57%（P=0.04），心血管事件減少59%（P＜0.001）死于心血管疾病卒中心梗冠狀動脈旁路移植術(shù)冠狀動脈介入手術(shù)血運重建截肢強化治療與常規(guī)治療相比，LDL-C水平差異顯著NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.強化治療常規(guī)治療患者達(dá)標(biāo)比例（%）HbA1c＜6.5%收縮壓＜130mmHg膽固醇＜175mg/dl甘油三酯＜150mg/dl舒張壓＜80mmHg強化治療VS常規(guī)治療LDL-C（mg/dl）：83VS126P<0.01HDL-C（mg/dl）：47VS45P=NS3B研究：中國糖尿病綜合管理成效斐然3B研究：橫斷面、多中心、觀察性研究，于2010年8月-2011年3月，在全國104家醫(yī)院（包括1級、2級、3級醫(yī)院）入選25,817例2型糖尿病患者AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.達(dá)標(biāo)率（%）LDL-C是中國糖尿病綜合管理薄弱環(huán)節(jié)如何提高LDL-C達(dá)標(biāo)率降低ASCVD風(fēng)險？SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日2011綜述：管理糖尿病ASCVD風(fēng)險

“談到降脂，他汀必不可少”DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S380-2.使用他汀后LDL-C每降低1mmol/L，

ASCVD風(fēng)險降低21%分組事件（%）RR（CI）治療組對照組1型糖尿病20.526.20.79（0.62-1.01）2型糖尿病15.218.50.79（0.72-0.87）男性17.221.40.78（0.71-0.86）女性12.414.60.81（0.67-0.97）所有糖尿病患者15.619.20.79（0.74-0.84）PrimCareDiabetes.2010Apr;4(1):9-15.薈萃分析入選14隨機試驗18686例糖尿病患者，他汀每使LDL-C降低1mmol/L，ASCVD風(fēng)險降低21%擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀vs.安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀與ASCVD：近20年循證奠定他汀降低ASCVD事件的基石地位1970s毒性藥物1976年，日本伊藤教授從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，但因腸道毒性反應(yīng)夭折1980s降膽固醇藥物1987年洛伐他汀作為降膽固醇藥物首次被FDA批準(zhǔn)上市，之后不同他汀相繼上市1990s降低ASCVD事件和死亡藥物1994年，4S首次證實他汀降低CHD患者死亡風(fēng)險，之后開始了如何使用他汀更多降低ASCVD事件的探索他汀認(rèn)識的歷史演變：不只是降膽固醇藥物，更是ASCVD保護(hù)藥物以他汀為對照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，

但未能更多降低ASCVD事件研究治療干預(yù)隨訪時間主要終點結(jié)果ACCORD1辛伐他汀+非諾貝特4.7年非致死性MI、非致死性卒中或CV死亡↓8%，P=0.32AIM-HIGH2辛伐他汀+緩釋煙酸3年冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中、ACS住院、冠脈或腦血管重建↑2%P=0.79HPS2-THRIVE3辛伐他汀+緩釋煙酸/拉羅匹侖3.9年主要血管事件：包括非致死性MI、冠脈死亡、卒中或動脈血管重建↓4%，P=0.29IMPROVE-IT4辛伐他汀+依折麥布2.5年所有心血管事件死亡、非致死性冠脈事件、非致死性卒中未完成（計劃2014年完成）NEnglJMed2010;362:1563-1574.NEnglJMed2011;365:2255-67.NEnglJMed.2014Jul17;371(3):203-12./show/NCT00202878.眾多指南推薦糖尿病患者

積極啟動他汀治療，降低ASCVD風(fēng)險Canada：他汀推薦至最大可耐受的批準(zhǔn)劑量以達(dá)到LDL-C目標(biāo)值（加拿大指南）3ADA：LDL-C不是啟動他汀的標(biāo)準(zhǔn)（美國糖尿病協(xié)會指南）1AACE：依據(jù)心血管風(fēng)險啟動他?。绹鴥?nèi)分泌協(xié)會指南）2EASD：推薦高危和極高危DM患者使用他汀治療（歐洲糖尿病協(xié)會指南）4AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014Jan;37Suppl1:S14-80.GarberAJ,AbrahamsonMJ,etal.

EndocrPract.2013May-Jun;19(3):536-57.CanJDiabetes.2013;37(Suppl1)S1-S212.EurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.所有下列糖尿病患者，無論基線血脂水平如何，應(yīng)該在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上使用他汀類藥物（部分節(jié)選）5：有明確的心血管疾病沒有心血管疾病，但是年齡超過40歲并有≥1項CVD危險因素（早發(fā)性CVD家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿）哪些糖尿病患者應(yīng)積極啟動他汀治療

以降低ASCVD風(fēng)險？心肌梗死急性冠脈綜合征穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病其他動脈粥樣硬化性疾病，如頸動脈斑塊影像學(xué)研究確認(rèn)動脈粥樣硬化證據(jù)，如：冠狀動脈或CT血管造影等糖尿病患者有ASCVD1,2無ASCVD年齡超過40歲并有≥1項危險因素（早發(fā)性心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂、蛋白尿）3,4LDL-C目標(biāo)3,4：<1.8mmo/L(70mg/dl)LDL-C目標(biāo)3,4：<2.6mmo/L(100mg/dl)JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889-2934./patient-centered.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80.中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-498.是唯一專門在糖尿病合并高膽固醇血癥患者中被證實可降低主要ASCVD事件的他汀，并且安全性良好立普妥?入選患者(n=2838):在英國和愛爾蘭的132所研究中心登記注冊2型糖尿病，無CVD病史至少一個危險因素（高血壓、吸煙、蛋白尿等），LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲立普妥?10mg/天安慰劑304個主要終點事件隨機主要終點事件包括：急性冠心病事件（心梗包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛，急性冠心病死亡、心臟驟停復(fù)蘇）、冠脈血管重建術(shù)和腦卒中(致死性和非致死性）CARDS：唯一針對糖尿病伴高膽固醇血癥患者

的他汀一級預(yù)防研究Lancet.2004;364:685-696.CARDS：立普妥?顯著降低糖尿病伴

高膽固醇血癥患者的主要ASCVD事件*隨訪時間（年）Lancet.2004;364:685-696.安慰劑立普妥?10mg累積危險(%)051015012344.75由于療效顯著，研究比預(yù)期提前2年結(jié)束主要終點事件*-37%（P=0.001）*主要終點事件包括：急性冠心病事件（心梗包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛，急性冠心病死亡、心臟驟停復(fù)蘇）、冠脈血管重建術(shù)和腦卒中(致死性和非致死性）CARDS：立普妥?顯著降低糖尿病伴

高膽固醇血癥患者的卒中事件隨訪時間（年）DiabetMed.2007Dec;24(12):1313-21.安慰劑立普妥?10mg累積危險(%)由于療效顯著，研究比預(yù)期提前2年結(jié)束卒中-48%（P=0.016）CARDS：立普妥?獲益與基線LDL-C水平無關(guān)

亞組[mmol/L(mg/dL)]安慰劑n(%)立普妥?n(%)HR(95%CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C<3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=0.96HDL-C≥1.4(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C<1.4(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=0.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG<1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=0.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC<5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=0.67.2.4.6.811.2

立普妥?更好安慰劑更好Lancet.2004;364:685-696.在伴有糖尿病的各種高?；颊咧?，

立普妥?有效降低主要ASCVD事件Lancet.2004;364:685-696.DiabetesCare.

2005;28:1151-1157.Angiology.2003:54;679-690.DiabetesCare.

2006;29:1220-1226.EuroHeartJournal.

2006;27:2323-2329.糖尿病伴高膽固醇血癥糖尿病合并其他疾病高血壓合并多種危險因素及高膽固醇血癥冠心病ACSCARDS1N=2838ASCOT-LLA2N=2532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVEIT5N=978立普妥10mgvs安慰劑立普妥10mgvs安慰劑立普妥24mgvs常規(guī)治療立普妥80mgvs10mg立普妥80mgvs普伐40mg事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件37％P=0.001立普妥?10-80mg廣泛滿足

糖尿病合并高膽固醇血癥患者治療需求立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年7月11日版.SLD_LPT_140829_4161有效期：2015年8月28日PLANETⅠ研究：

比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀

40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg0452周階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變PLANETⅠ研究：糖尿病患者353人，伴有中度蛋白尿，空腹LDL-C≥90mg/dl，接受ACEI和/或ARB治療>3月研究基金來自于阿斯利康公司研究分組2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告http:///ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7在伴有中度蛋白尿的糖尿病患者中，

立普妥?被證實腎臟安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NS12.6%P=0.033eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NS立普妥?不增加蛋白尿立普妥?對eGFR無不良影響2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告http:///ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7立普妥?用于腎功能不全患者無需調(diào)整劑量各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年7月11日版.舒降之?產(chǎn)品說明書.2010年07月05日版.可定?產(chǎn)品說明書.2011年01月05日版.立普妥?10-80mg

在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性回顧性分析，入選63項立普妥隨機對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性1總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴(yán)重不良事件由于不良事件/嚴(yán)重不良事件退出研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件亞裔人群非常罕見不良事件（全因死亡和治療相關(guān)）與劑量的相關(guān)性無劑量相關(guān)性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK>10倍正常上限亞裔人群8例立普妥?產(chǎn)