抗菌藥研究的新進展課件

抗菌藥研究的新進展

九十年代各國首次應(yīng)用的抗細菌抗生素共24種，其中有頭孢菌素14種，碳青霉烯2種，青霉烯1種，β一內(nèi)酰胺酶抑制劑與其制劑1種，氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯與安莎類抗生索各2種。新上市的合成抗菌藥共10種，包括喹諾酮類化合物9種和二氫葉酸還原酶抑制劑1種。還有一批頗具特色的新抗菌藥正在研究開發(fā)中。一、頭孢菌素20世紀(jì)90年代以前,頭孢菌素已由第一代發(fā)展到第三代,抗菌譜陸續(xù)擴展,對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性明顯增強,各國使用的主要品種已有40余種。90年代上市的新頭孢菌素共14種,按其性能,屬于第三、四代的品種有11種,包括注射劑5種與口服劑6種。屬于第二代的1種,第一代的2種,均為口服藥。表1所列前5種為注射用頭孢菌素,頭孢地秦性能屬第三代,能增強巨噬細胞與粒細胞吞噬功能,有協(xié)同殺菌作用為其特征。頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭與頭孢瑟利4種為第四代頭孢菌素,對染色體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因而對革蘭氏陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性。與以往的第三代品種相比,增強了抗革蘭氏陽性菌活性,特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強的活性,頭孢匹羅和頭孢唑蘭對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強作用,頭孢瑟利還有較強的抗MRSA活性?？诜贩N中的前6種為第三代頭孢菌素。頭孢地尼抗革蘭氏陽性菌活性優(yōu)于頭孢克洛,對腸球菌亦有中等程度的抗菌作用。頭孢布烯對化膿性鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽性菌活性不如頭孢克洛,兩者抗革蘭氏陰性菌活性均與頭孢克肟相似?？诜章矢哂陬^孢克洛,但受進食影響。頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢托侖酯與頭孢卡品酯為酯型前藥,口服后在體內(nèi)迅速水解成原藥,Tmax為2～3h,T1/2依次為1.8、2.7、1.17與1.12h,餐后吸收優(yōu)于空腹口服。頭孢替安酯性能屬第二代,在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)轭^孢替安而發(fā)揮作用。頭孢丙烯屬第一代,結(jié)構(gòu)與頭孢羥氨芐相似,其3位不連甲基而代之以丙烯基,改進了抗革蘭氏陽性菌活性,口服吸收優(yōu)于頭孢克洛,且不受進食影響。氯碳頭孢是用碳取代頭孢克洛主核中的硫原子,為第一個臨床應(yīng)用的碳頭孢烯,性能屬第一代,抗菌譜與抗菌活性與頭孢克洛基本相同,但抗嗜血桿菌與消化鏈球菌屬的活性優(yōu)于頭孢克洛,血藥濃度與尿中排泄率亦高于頭孢克洛。主要研究動向1、提高抗革蘭氏陽性菌、銅綠假單胞菌與厭氧菌活性,尋找新一代頭孢菌素:1）、對革蘭氏陽性與陰性菌都有良好活性的新頭孢菌素有:cefolidin(E-1040)抗銅綠假單胞菌活性比頭孢他啶強4倍,對其他革蘭氏陽性與陰性菌活性與頭孢他啶相似。還有若干在3位上帶有季銨鹽部分結(jié)構(gòu)的頭孢菌素如ceflurenam(E-1077),CP-6679,DQ-2556,FK-041,FK-518,Ro25-6833,YM-0221,YM-40220等;2）、抗革蘭氏陽性菌包括對耐甲氧西林金葡球菌(MethicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA)與腸球菌的活性有所增強的有MC-2306、MC-2331、RWJ-54428(MC-02479)、OPC-20000、TOC-39等;3）、抗銅綠假單胞菌活性有所增強的有BRL-41897A、GR-69153與AM-1732、MT-0703-S等10余種在側(cè)鏈上帶有兒茶酚和羥基吡啶酮結(jié)構(gòu)的化合物可經(jīng)由鐵傳導(dǎo)體系介導(dǎo),通過銅綠假單胞菌外膜,對鮑林蛋白變異的耐亞胺培南銅綠假單胞菌也有作用。2、大力發(fā)展口服頭孢菌素:E-1101、LB-10827、S-1090和前藥型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-135、Ro41-3399等不僅口服吸收好,半衰期也有延長。3、探索具有雙重作用的頭孢菌素：連接頭孢菌素與作用機制不同的喹諾酮類抗菌藥，以期擴展抗菌譜，增強抗菌活性和改善藥代動力學(xué)性能，報告的化臺物有10余種。二、碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺,抗菌活性強,對革蘭氏陰性菌的作用點為PBP2與3,對革蘭氏陽性菌為PBP1與2,對銅綠假單胞菌外膜的透過性大,最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)非常接近,對革蘭氏陰性菌有一定抗生素后效應(yīng)(PAE),與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性,對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用的亞胺培南(imipenem)是臨床評價最高的品種之一,但在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)降解,需與該酶的抑制劑西司他丁(cilastatin)合用,半衰期也較短。20世紀(jì)90年代上市的新碳青霉烯有2種,完成臨床評價待批上市的1種。這類抗生素現(xiàn)存問題主要有:(1)有的品種對腎脫氫肽酶I(DHP-1)不穩(wěn)定,如亞胺培南需與酶抑制劑合用;(2)有的品種有中樞神經(jīng)毒性,用亞胺培南治療小兒腦膜炎21例,有7例發(fā)生痙攣(33%),美羅培南、頭孢他啶僅為3%。發(fā)生機制是部分結(jié)構(gòu)與GABA相似;(3)排泄速度快,半衰期短,都在1h以內(nèi),重癥需1日給藥3或4次,不方便;(4)可被碳青霉烯酶(屬B型β內(nèi)酰胺酶)分解,近年報道銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、脆弱擬桿菌等產(chǎn)生的金屬內(nèi)酰胺酶亦可形成耐藥性。研究方向(1)增強抗銅綠假單胞菌活性:(2)增強抗MRSA活性:(3)改善體內(nèi)動態(tài),延長半衰期:(4)發(fā)展口服品種:(5)探索具有雙重作用的碳青霍烯：如Ro—25—0993等。三、青霉烯類抗生素1975年Woodward等基于青霉素與頭孢菌素融合的概念,向青霉素骨架中引入雙鍵,增大β-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性,以提高抗菌活性的設(shè)想,設(shè)計了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反應(yīng)性高,極不穩(wěn)定,與預(yù)期相反,未顯示出良好活性。1976年發(fā)現(xiàn)碳青霉烯硫霉素之后,受其構(gòu)效關(guān)系研究的啟迪,以反式羥乙基代替6-酰氨基,既保持了青霉烯酰胺環(huán)的反應(yīng)性,又改善了穩(wěn)定性,從而建立了青霉烯類抗生素的基礎(chǔ)。青霉烯與碳青霉烯相似,抗菌譜廣、抗菌活性強。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌、檸檬酸桿菌、腸球菌與厭氧菌等也有良好作用,但可被嗜麥芽黃單胞菌的金屬頭孢菌素酶L1分解。青霉烯對β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用?；瘜W(xué)性質(zhì)不如碳青霉烯穩(wěn)定,且在體內(nèi)易代謝產(chǎn)生低分子硫化物,有惡臭。經(jīng)過長時間探索,1997年始有fropenem上市,完成臨床評價的還有兩種,見表3。當(dāng)前研究主要動向是:(1)繼續(xù)探索穩(wěn)定的化合物:利替培南酯(ritipe-nemacexil,FC/TA-891)已完成臨床評價,抗菌活性與fropenem相似,抗需氧性與厭氧性革蘭氏陽性菌(包括腸球菌)與陰性菌活性強,對銅綠假單胞菌亦無效。對青霉素酶、頭孢菌素酶、羥亞胺頭孢菌素酶(CXaseI)穩(wěn)定,可被CXaseII分解。(2)探索注射用青霉烯:

硫培南(sulopenem,CP-70429)對金葡球菌、表葡球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌等的活性優(yōu)于亞胺培南,對厭氧菌亦有較強作用。(3)探索具有雙重作用的青霉烯：

R-25-0447是青霉烯與氟羅沙里相連的化合物，對MRSA、大腸桿菌、陰溝腸桿窩、綠膿桿菌、脆弱類桿菌等有較強的抗菌活性。四、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其制劑

克拉維酸舒巴坦九十年代上市：他唑巴坦五、β-內(nèi)酰胺增強劑

最近發(fā)現(xiàn)β內(nèi)酰胺增強劑。Microcide科學(xué)家報道的ＭＣ270252、ＭＣ220616與β-內(nèi)酰胺并用可使ＭＲＳＡ的ＭＩＣ下降500倍,見表4,但對任何非β內(nèi)酰胺類抗菌藥均無增效作用。六、具有其他藥理活性的β-內(nèi)酰胺近年發(fā)現(xiàn):若干氧青霉烷類化合物如抗生素Ｇ-0069、芐基棒絲氨酸等具有強力抗癌作用;單環(huán)內(nèi)酰胺ＹＭ-14673等具有促甲狀腺素釋放激素作用。故亦可望在β內(nèi)酰胺化合物中,探索出抗菌以外的新用途。七、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素八十年代：阿齊霉素、羅紅霉素九十年代：克拉霉素、地紅霉素抗菌活性均與紅霉素基本相同，但對酸穩(wěn)定，改善了藥代動力學(xué)性質(zhì)，增強了療效。研究動向是改善耐藥性。值得注意的品種：1、酮內(nèi)酯(Ketolides)：酮內(nèi)酯類3位為酮基的新十四元大環(huán)內(nèi)酯,對過去的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌有較好的作用,且擴大了抗菌譜,如ＨＭＲ3004、ＨＭＲ3647和ＡＢＴ-773等,這類化合物尤其對呼吸道致病菌有效。其抗菌譜包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、非典型菌(軍團菌、支原體、衣原體)等,其中ＡＢＴ-773對外排型的和質(zhì)粒介導(dǎo)型的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌亦有高度抗菌活性,ＨＭＲ3647作為酮內(nèi)酯類抗生素中開發(fā)成功的第一種藥物即將上市,其英文名稱為Telithromycin.2、酰內(nèi)酯（acylides）：

3位脫去糖后羥基被?；拇蟓h(huán)內(nèi)酯,ＴＥＡ-0769抗金葡菌活性比克拉霉素強2倍,抗糞球菌比克拉霉素強16倍,體內(nèi)動態(tài)也優(yōu)于克拉霉素。ＦＭＡ-199與ＦＭＡ-481對紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌具有優(yōu)異的抗菌活性,與ＨＭＲ-3647相似。3、氮內(nèi)酯(azilides)

Ｌ-701103與阿齊霉素結(jié)構(gòu)相似,對酸比阿齊霉素穩(wěn)定,抗克雷伯氏肺炎桿菌菌作用亦有增強;4、氨基甲酸酯類：

14與15元大環(huán)內(nèi)酯4′氨基甲酸酯對呼吸道革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌有較強的活性,包括大環(huán)內(nèi)酯耐藥性肺炎球菌。ＣＰ-544372對各種革蘭氏陽性耐藥菌體外活性與ＨＭＲ-3647相同,動物試驗結(jié)果優(yōu)于ＨＭＲ-3647,血藥濃度高,半衰期長(6.5ｈ),一天給藥1次,可維持與酮內(nèi)酯相同的血藥濃度。5、脫水內(nèi)酯類在Ｃ2-Ｃ3間引入雙鍵的Ａ-179461活性低于RＵ004,但Ａ-185685和Ａ-197800活性高于ＲＵ004,且對ＭＬＳ-Ｃ型耐藥菌有效。八、四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素應(yīng)用廣泛,存在的主要問題是耐藥性。克服耐藥性的研究長期未見進展，進入90年代之后,出現(xiàn)2個值得注意的新苗頭:1、放線菌Dactylosporangium

產(chǎn)生的大器環(huán)素(dactycyclin)在6位上連有糖,抗菌譜、抗菌活性與四環(huán)素相似,但對大部分四環(huán)素耐藥菌有效。2、甘氨四環(huán)素(glycylcyclin)是向四環(huán)素類的9位導(dǎo)人二甲基甘氨?；被囊幌盗谢衔?

如二甲基甘氨酰氨基去甲去氧四環(huán)素(ＤＭＧ-ＤＭＤＯＣ)與二甲基甘氨酰氨基米諾環(huán)素(ＤＭＧ-ＭＩＮＯ)可以完全解除使四環(huán)素耐藥的3種基因的作用,與四環(huán)素?zé)o交叉耐藥性,對耐甲氧西林金葡菌(ＭＲＳＡ)亦有效。九、其他抗生素1、糖肽類抗生素近年來,由于臨床迫切需要,很重視尋找抗ＭＲＳＡ、耐萬古霉素腸球菌(ＶＲＥ：vancomycinresistantenterococcus)和耐青霉素肺炎球菌(ＰＲＳＰ：penicillinresistantStreptococcuspneumoniae)的抗生素。正研究中的有:

ＭＤＬ-63246對ＶＲＥ、耐替考拉寧腸球菌有中等程度的抗菌作用,ＭＩＣ50為0.3～1.0ｇ/ｍｌ。消除替考拉寧的糖,置換上2個氨基酸的ＭＤＬ63166增大水溶性。ＬＹ333328的ｔ1/2較長,ＡＵＣ比萬古霉素大10倍,對ＶＲＥ與ＰＲＳＰ有較強活性。2、鏈陽菌素類抗生素近來重新對早年發(fā)現(xiàn)的抗Ｇ+菌活性很強的抗生素———鏈陽菌素(streptogramin)進行了研究,從中演化出的ＲＰ59500是quinapristin(ＰＲ-57669)與dalfopristin(ＰＲ54476)3∶7的合劑,兩者混合水溶性增大,可注射使用。ＲＰＲ-106972對ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ的ＭＩＣ90為1μｇ/ｍｌ,可口服。3、惡唑啉酮類（oxazolidinanes）抗菌藥研究為探索抗MRSA與VRE等革蘭陽性耐藥菌的藥物，以DuP－721與DUP－105為先導(dǎo)物，參考喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)修飾經(jīng)驗，導(dǎo)入氟、哌嗪、嗎琳等基團，臺成了linezolid（U