小兒尼曼皮克病課件

流行病學(xué)及病因尼曼-皮克病是一組罕見(jiàn)的鞘磷脂沉積癥，為常染色體隱性遺傳，以猶太人發(fā)病較多，其發(fā)病率高達(dá)1/25000。因癥狀變化多端，目前至少分成A～F六型，兒童期以A、B、C三型為主。本病征為先天性糖脂代謝異常性疾病，其特點(diǎn)是全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞。第1頁(yè)/共16頁(yè)發(fā)病機(jī)制本病是一種常染色體隱性遺傳性疾病，約1/3病例有明顯家族史。A、B型NPD均由于編碼成溶酶體酶酸性神經(jīng)鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，ASM;EC3.1.4.12）基因突變導(dǎo)致ASM貯積障礙，使溶酶體內(nèi)神經(jīng)鞘磷脂和其他脂質(zhì)水解受阻而沉積于骨髓、肝、脾、肺、淋巴結(jié)及腦組織等器官中，其主要致病原因是編碼ASM蛋白的SMPD1基因發(fā)生突變。而C型則為細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)外源膽固醇的缺陷及溶酶體中貯積了未脂化的膽固醇，此型的分子缺陷還不清楚。第2頁(yè)/共16頁(yè)臨床表現(xiàn)

A型（急性神經(jīng)型或嬰兒型）：在出生6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝脾大，繼之很快進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化。初為食欲不振、嘔吐、喂養(yǎng)困難、極度消瘦，皮膚干燥呈臘黃色，黃疸伴肝脾大，進(jìn)行性智力、運(yùn)動(dòng)減退，肌張力低，軟癱，半數(shù)患兒眼底黃斑區(qū)有櫻桃紅斑（cherryredspot）。多于2～3歲死于感染。酸性鞘磷脂酶活性低于正常值的5%。B型（慢性非神經(jīng)型或內(nèi)臟型）：病情較A型輕，進(jìn)展慢，在兒童早期有突出的肝脾大，腹部膨隆，多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)未受累，智力正常，可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性為正常的5～20%。第3頁(yè)/共16頁(yè)C型（慢性神經(jīng)型或幼年型）：生后發(fā)育多正常，典型的表現(xiàn)為在兒童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化(進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，張力障礙及癡呆)。垂直性核上性眼肌麻痹為神經(jīng)系腦干受累的標(biāo)志?；純撼Ｔ谟啄陼r(shí)表現(xiàn)為行為異常，智力減退，構(gòu)音障礙，逐漸癡呆，青春期可發(fā)生精神障礙。張力障礙首先表現(xiàn)在走路或跑步時(shí)手足的姿勢(shì)異常，易摔跤，逐漸變?yōu)槿硇?。酸性鞘磷脂酶活性最高為正常?0%亦可接近正常或正常。D型（Nova-scotia型）：臨床經(jīng)過(guò)較幼年型緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經(jīng)癥狀，多于學(xué)齡期死亡，酸性鞘磷脂酶活性減低。E型（成年人非神經(jīng)型）：成人發(fā)病，智力正常，無(wú)神經(jīng)癥狀，不同程度肝脾腫大?？砷L(zhǎng)期生存。酸性鞘磷脂酶活性正常。第4頁(yè)/共16頁(yè)并發(fā)癥生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；肝脾淋巴結(jié)腫大及慢性肺疾病，肺心病，伴有反復(fù)肺部感染；可進(jìn)展為肝硬化，肝功能衰竭，發(fā)生門脈高壓及腹水；脾功能亢進(jìn)，全血細(xì)胞減少；神經(jīng)系統(tǒng)受累，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，張力障礙及癡呆，青春期可發(fā)生精神障礙。第5頁(yè)/共16頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象血紅蛋白正?；蜉p度貧血；脾亢明顯時(shí)白細(xì)胞減少。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞常顯示特征性空泡，約8～10個(gè)，具有診斷價(jià)值，電鏡下這些空泡系充滿類脂的溶酶體。血小板數(shù)正常，晚期有脾亢和骨髓明顯侵犯時(shí)可減少。患者白細(xì)胞缺乏神經(jīng)磷脂酶活性。2.骨髓象含有典型的尼曼-皮克細(xì)胞，常稱泡沫細(xì)胞。尼曼-皮克細(xì)胞呈圓形、橢圓形或多角形，細(xì)胞體直徑為20~90μm；細(xì)胞核較小，呈圓形或橢圓形，常偏位，多為1個(gè)，偶可2個(gè)；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)充滿泡沫狀脂肪顆粒，呈蜂窩狀，經(jīng)美藍(lán)-伊紅染色后呈淺藍(lán)色，脂質(zhì)染色呈陽(yáng)性反應(yīng)，過(guò)碘酸雪夫（PAS）染色及酸性磷酸酶染色均呈陰性或弱陽(yáng)性第6頁(yè)/共16頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查3.血生化檢查膽固醇、總脂可升高，ALT輕度升高。4.尿液檢查排泄神經(jīng)鞘磷脂量明顯增加。5.肝、脾和淋巴結(jié)活檢均有成堆、成片或彌漫性神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)。6.鞘磷脂酶活性測(cè)定白細(xì)胞或培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，對(duì)診斷最為可靠。第7頁(yè)/共16頁(yè)輔助檢查1.X線檢查無(wú)特征性X線表現(xiàn)，在長(zhǎng)期存活病例，由于充脂性組織細(xì)胞在骨骼內(nèi)大量增殖可表現(xiàn)骨質(zhì)疏松、髓腔增寬、骨皮質(zhì)變薄，甚至長(zhǎng)骨可出現(xiàn)局灶性破壞區(qū)，但無(wú)骨骼膨大畸形改變。嬰兒期以后肺泡受充脂性組織細(xì)胞浸潤(rùn)，肺部可見(jiàn)類似組織細(xì)胞增生X癥的表現(xiàn)，肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤(rùn)。總之無(wú)特異性，僅提供輔助診斷的依據(jù)。2.B超檢查可見(jiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大。3.腦電圖有異常腦波。4.眼底檢查可見(jiàn)櫻桃紅斑。第8頁(yè)/共16頁(yè)診斷依據(jù)1.肝脾腫大。2.有或無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損害或眼底櫻桃紅斑。3.外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿有空泡。4.骨髓象可找到泡沫細(xì)胞。5.X線肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤(rùn)。6.有條件可作神經(jīng)鞘磷脂酶活性測(cè)定，尿神經(jīng)鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴結(jié)活檢證實(shí)。第9頁(yè)/共16頁(yè)鑒別診斷1.戈謝病（小兒葡萄糖腦甙脂貯積?。└纹⒛[大，骨痛，神經(jīng)系統(tǒng)受累，無(wú)眼底櫻桃紅斑，淋巴細(xì)胞胞漿無(wú)空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈謝細(xì)胞，有一個(gè)或數(shù)個(gè)偏心核，胞漿內(nèi)充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結(jié)構(gòu)，糖原和酸性磷酸酶染色呈強(qiáng)陽(yáng)性的苷脂包涵體。進(jìn)一步確診應(yīng)做白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞葡萄糖腦苷脂活性測(cè)定。第10頁(yè)/共16頁(yè)鑒別診斷2.Wolman?。懝檀减ニ饷溉狈Γ└纹⒚黠@腫大，無(wú)眼底櫻桃紅斑，病理上常出現(xiàn)大量酯化的膽固醇及三酰甘油在肝、脾、腎上腺中積聚。X線腹部平片可見(jiàn)雙腎上腺腫大，外形不變，有彌漫性點(diǎn)狀鈣化陰影。血漿膽固醇和脂蛋白均減少。3.Hurler病(粘多糖Ⅰ型)脾大，智力差，淋巴細(xì)胞胞漿有空泡，骨髓有泡沫細(xì)胞等似NPD。心血管病變，頭大、面容丑陋，角膜白斑，耳聾，骨關(guān)節(jié)畸形，多發(fā)骨發(fā)育不良（脊柱椎體為杵狀、鳥嘴狀，肋骨成漿形，爪形手等）。尿黏多糖排出增多，中性粒細(xì)胞有特殊顆粒。第11頁(yè)/共16頁(yè)治療目前尚無(wú)有效治療方法?；蛑亟M酶替代治療A、B型患兒正在研究中。C型患兒可試用二甲基亞砜。以對(duì)癥治療為主，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。1.抗氧化劑維生素C、E或丁羥基二苯乙烯，可阻止神經(jīng)鞘磷脂M所含不飽和脂肪酸的過(guò)氧化和聚合作用，減少脂褐素和自由基形成。2.脾切除適于非神經(jīng)型、有脾功能亢進(jìn)者。3.胚胎肝移植第12頁(yè)/共16頁(yè)預(yù)后本病征預(yù)后不良，A型多于發(fā)病4年內(nèi)死亡，B型與E型皆無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，智能正常，可活至成年。C型及D型大多死于神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變或繼發(fā)呼吸道感染。第13頁(yè)