關(guān)注膽固醇,唱響他汀主旋律 領(lǐng)跑健康中國

中國膽固醇教育計劃ChinaCholesterolEducationProgram（CCEP）暨衛(wèi)生部“十年百項”冠心病血脂干預(yù)技術(shù)推廣項目關(guān)注膽固醇，唱響他汀主旋律

領(lǐng)跑健康中國！中國成人血脂異常防治指南解讀

成都市第一人民醫(yī)院

朱軾主任醫(yī)師目標(biāo)1.學(xué)會根據(jù)不同對象進(jìn)行危險評估，掌握不同危險人群的降脂治療目標(biāo)值2.根據(jù)患者降脂需求選擇不同降脂強(qiáng)度的他汀及劑量3.掌握治療過程中的安全性監(jiān)測流程，能安全有效地使用他汀中華心血管病學(xué)會中華糖尿病學(xué)會中華內(nèi)分泌學(xué)會中華臨床檢驗學(xué)會中國成人血脂異常防治指南（2007）共同制訂《中國成人血脂異常防治指南》出臺背景

1997年《血脂異常防治建議》

2007年《中國成人血脂異常防治指南》（2007年5月公布）血脂異常發(fā)病率增高，AS增多20年流行病學(xué)資料借鑒國際上的防治經(jīng)驗專業(yè)人員和群眾對血脂異常認(rèn)識指南制訂的指導(dǎo)思想作為我國的當(dāng)代指南,必須結(jié)合中國人群血脂異常的特點(diǎn),制定適合中國人的調(diào)脂策略以循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)作為制訂防治方案的依據(jù)吸收國際上血脂異常防治的經(jīng)驗原則上與國際指南一致,具體上有別于國際指南內(nèi)容提要一、血脂與脂蛋白二、血脂檢測及臨床意義三、血脂異常分類四、血脂異常的檢出五、心血管病綜合危險的評估六、控制飲食和改善生活方式和/或藥物調(diào)脂治療七、特殊人群的血脂異常治療一、血脂與脂蛋白血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯（TG）和其他類脂如磷脂等的總稱循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白(apo)結(jié)合形成脂蛋白，才能被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯載脂蛋白EC載脂蛋白B-100極低密度脂蛋白(VLDL)脂蛋白的大小（超速離心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)二、血脂檢測及臨床意義1.總膽固醇（TC）TC是指血液中各脂蛋白所含膽固醇之總和2.甘油三酯（TG）臨床上所測定的TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和3.低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量，具有致AS作用4.高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）HDL具有抗AS作用血脂異常引起動脈粥樣硬化的機(jī)制高膽固醇血癥最主要的危害是引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下研究證實(shí)動物實(shí)驗人體動脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病流行病學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)大規(guī)模臨床降脂治療試驗的結(jié)果AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature2008）管腔單核細(xì)胞內(nèi)膜中膜內(nèi)彈力膜修飾LDL泡沫細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)氧化應(yīng)激髓過氧物酶分泌型PLA2神經(jīng)磷脂酶內(nèi)吞作用噬菌作用巨噬細(xì)胞脂蛋白代謝ApoE脂蛋白酯酶炎癥血管緊張素II蛋白質(zhì)水解MMPs自溶酵素內(nèi)皮炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥LDL-C在動脈粥樣硬化啟始、進(jìn)展、

并發(fā)癥等階段均起重要作用進(jìn)展持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心LDL進(jìn)入動脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低起始階段

內(nèi)膜增厚動脈粥樣化形成正常動脈內(nèi)皮功能不全

穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊中膜脂質(zhì)核心纖維帽血管內(nèi)腔內(nèi)膜纖維帽血管內(nèi)腔脂質(zhì)核心穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）激活的內(nèi)膜肌細(xì)胞(HLA-DR+)正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞斑塊進(jìn)展的終點(diǎn)：發(fā)生心血管事件NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H不穩(wěn)定心絞痛心肌梗死猝死穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程斑塊破裂血栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定斑塊三、血脂異常分類血脂異常通常指血漿中總膽固醇和/或甘油三酯升高,俗稱高脂血癥實(shí)際上高脂血癥也泛指包括低HDL-C血癥在內(nèi)的各種血脂血脂異常分類較為繁雜,歸納起來有四種血脂異常的臨床分型

分型TCTGHDL-CWHO表型高膽固醇血癥↑Ⅱa高甘油三酯血癥↑Ⅳ、Ⅰ混合型高脂血癥↑↑Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ低高密度脂蛋白血癥↓繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常。糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病等。某些藥物如利尿劑、β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高在排除了繼發(fā)性高脂血癥后,即可診斷為原發(fā)性高脂血癥四、血脂異常的檢出20歲以上的成年人至少每5年測量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG測定對于缺血性心血管病及其高危人群，則應(yīng)每半年至少測定一次血脂對于因缺血性心血管病住院治療的患者應(yīng)在入院時或24小時內(nèi)檢測血脂血脂檢查的重點(diǎn)對象冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者冠心病或動脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)病或早病死者皮膚黃色瘤者家族性高脂血癥者40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性也建議每年進(jìn)行血脂檢查我國人群的血脂合適水平TCmmol/LTCmg/dlLDL-Cmmol/LLDL-Cmg/dlHDL-Cmmol/LHDL-Cmg/dlTGmmol/LTGmg/dl合適范圍<5.18<200<3.37<130<1.76<150邊緣升高5.18-6.19200-2393.37-4.14130-1591.76-2.26150-199升高≥6.19≥240≥4.14≥160≥1.55≥60≥2.26≥200降低<1.04<40在經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的大城市如北京，檢測結(jié)果顯示從1984年到1999年出血性腦卒中發(fā)病率呈明顯下降趨勢，而缺血性腦卒中發(fā)病率和冠心病死亡率卻明顯上升，預(yù)示以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管病（包括冠心病和缺血性腦卒中）發(fā)病率正在升高。1984年到1999年北京人群

總膽固醇水平的升高02468男性女性198419994.34.245.27TC(mmol/L)24%24%Circulation2004110:1236-12445.33用IMPACTModel來分析從1984年

到1999年北京冠心病死亡率變化危險因素的增加膽固醇77％糖尿病19％BMI4％吸煙1％治療改善減少的死亡AMI治療41％二級預(yù)防20％心衰10％心絞痛：CABG&PTCA2％降壓治療24％40000200000-20000增加了1822例死亡治療改善減少了642例死亡Circulation2004110:1236-124419841999五、心血管病綜合危險的評估一是指多種心血管病危險因素所導(dǎo)致同一疾病的危險總和,即危險因素的數(shù)目和嚴(yán)重程度共同決定了個體發(fā)生心血管病的危險程度二是指多種動脈粥樣硬化性疾?。ū局改蟽H包括冠心病和缺血性腦卒中）的發(fā)病危險總和我國長期隊列隨訪資料表明，高血壓對我國人群的致病作用明顯強(qiáng)于其他心血管病危險因素穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗死或心肌缺血冠脈介入及冠脈手術(shù)后患者有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動脈的粥樣硬化糖尿病

BP≧140/90mmHg或正在接受降壓藥治療合并≧3項缺血性心血管病危險因素者冠心病及其等危癥穩(wěn)定型冠心病冠心病等危癥極高危人群的定義缺血性心血管病合并:急性冠脈綜合征糖尿病心血管病合并:多重危險因素(特別是糖尿病)嚴(yán)重及未得到很好控制的危險因素(特別是長期吸煙)代謝綜合征的多重危險因素

(特別是TG≥200mg/dL+非HDL-C≥130mg/dL,伴有HDL-C<40mg/dL)急性冠脈綜合征中國血脂指南定義美國NCEPATPIII定義危險評估——其他心血管病主要危險因素高血壓：在我國人群產(chǎn)生的影響大吸煙肥胖（BMI≥28kg/m2)HDL-C<1.04mmol/L(40mg/dL)

早發(fā)缺血性心血管病家族史年齡：男性>45歲,女性>55歲高HDL-C血癥(>60mg/dL)：保護(hù)性因素代謝綜合征具備以下的三項或更多即可作出診斷腹部肥胖：男性腰圍＞90cm，女性＞85cm血甘油三酯：≥1.7mmol/L（150mg/dL）血HDL-C：＜1.04mmol/L（40mg/dL）血壓：≥130/≥85mmHg空腹血糖≥100mg/dL或餐后2小時血糖≥140mg/dL；糖尿病心血管病綜合危險評估*有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化、糖尿病、心血管事件10年風(fēng)險>20%為冠心病等危癥**急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危TC200-239mg/dlLDL-C130-159mg/dlTC240mg/dlLDL-C160mg/dl無高血壓且其他危險因素數(shù)<3低危低危高血壓或其他危險因素數(shù)3低危中危高血壓且其他危險因素數(shù)1中危高危冠心病及其等危癥*高危高危**六、控制飲食和改善生活方式

和/或藥物調(diào)脂治療血脂異常的治療原則心血管危險因素血脂水平危險評估決定治療確定目標(biāo)值達(dá)標(biāo)血脂異常的干預(yù)措施治療性生活方式改變(TLC)藥物治療達(dá)標(biāo)調(diào)脂基本原則根據(jù)危險分層個體化調(diào)脂心血管病綜合危險：低危，中危，高危，極高危干預(yù)強(qiáng)度：不同之目標(biāo)水平血脂異?；颊唛_始治療標(biāo)準(zhǔn)值及治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)危險等級TLC開始藥物治療開始治療目標(biāo)值低危：10年危險性＜5%TC≥240(6.22)LDL-C≥160(4.14)TC≥270(6.99)LDL-C≥190(4.92)TC＜240(6.22)LDL-C＜160(4.14)中危：10年危險性5-10％TC≥200(5.18)LDL-C≥130(3.37)TC≥240（6.22）LDL-C≥160(4.14)TC＜200(5.18)LDL-C＜130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10-15％TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.6)TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC＜160(4.14)LDL-C＜100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥120(3.11)LDL-C≥80(2.07)TC≥160(4.14)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)LDL-C＜80(2.07)研究病人對象隨訪LDL-C,mg/dL(mmol/L)一級終點(diǎn)減低(%)P-值阿托伐他汀對照組二級預(yù)防PROVE-ITACS62(1.6)

95(2.5)普伐40mg16

0.005MIRACLACS72(1.9) 135(3.5)安慰劑16

0.048ALLIANCECHD95(2.5)

110(2.8)一般治療17

0.02AVERTTNTIDEALCHDCHDCHD77(2.0)77(2.0)80(2.06)

119(3.1)血管成型術(shù)101(2.6)阿托10mg99.8(2.57)辛伐20-40mg362211

0.048

0.0010.07一級預(yù)防ASCOT高血壓87(2.3)

133(3.5)安慰劑360.0005CARDS糖尿病68(1.8)

119(3.1)安慰劑37

0.001極高危病人目標(biāo)LDL-C水平的合理思考臨床實(shí)際工作中常見危險人群病房、CCU：-ACS患者為極高危，PCI術(shù)后患者大部分為極高危；門診冠心病患者：50%左右為極高危，如52.9%冠心病患者伴有糖尿??；男性冠心病患者仍在吸煙比例也很高門診冠心病患者至少為高危糖尿病患者：已有冠心病或腦卒中，為極高危至少為高危高血壓+多個危險因素（常見的包括年齡>55歲，男性，吸煙）：至少為中等高危改善生活方式與藥物治療血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施。恰當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕罘绞礁淖儗Χ鄶?shù)血脂異常者能起到與降脂藥相近似的治療效果，且治療費(fèi)用少而且無副作用，應(yīng)大力提倡在改善生活方式基礎(chǔ)上，根據(jù)血脂異常的類型及其治療需要達(dá)到的目的選擇調(diào)脂藥物住院后立即或24小時內(nèi)進(jìn)行血脂測定，并以此作為治療的參考值無論患者的基線TC和LDL-C值是多少，都應(yīng)盡早給予他汀類治療。除非出現(xiàn)禁忌證使LDL-C降至<2.01mmol/L(80mg/dL)，或在原有基線上降低40%急性冠脈綜合征時的降脂治療不同他汀降LDL-C幅度>40%劑量比較藥物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥?31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*辛伐他汀23%27%32%37%42%#*FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg，中國最大劑量為20mg21.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀產(chǎn)品說明書3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.#AtoZ研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭議3立普妥針對ACS人群研究不斷深入2004200520062007IDEAL-ACSARMYDA-ACSMIRCALNAPLESI20082009NAPLESIIARMYDA-RECAPTUREPROVE-IT糖尿病LDL-C作為首要治療目標(biāo)：治療目標(biāo)為

LDL-C<100mg/dl，治療首選用他汀治療強(qiáng)度應(yīng)達(dá)到LDL-C水平降低30%~40%高甘油三酯血癥作為治療目標(biāo)：TG150~199mg/dl時，治療措施是：非藥物治療，包括治療性飲食，減輕體重，減少飲酒，戒烈性酒TG水平在200-499mg/dl時可應(yīng)用貝特類或煙酸類糖尿病低HDL-C血癥作為治療目標(biāo)：治療的首要目標(biāo)是LDL-C。LDL-C達(dá)標(biāo)后，當(dāng)有高甘油三酯血癥時，下一個目標(biāo)是糾正低HDL-C戒煙、減輕體重、減少飽和脂肪和膽固醇攝入和增加不飽和脂肪攝入、規(guī)律運(yùn)動，有助于升高HDL-C生活方式治療未能達(dá)標(biāo)時加用藥物治療，選用貝特類或煙酸類立普妥?

在糖尿病患者中積累了廣泛且一致的證據(jù)單純糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794立普妥10mgvs安慰劑立普妥10mgvs安慰劑立普妥24mgvs常規(guī)治療立普妥80mgvs10mg立普妥80mgvs普伐40mg立普妥80mgvs安慰劑患者群廣泛：覆蓋多種糖尿病人群劑量范圍廣泛：從低劑量（10mg/日）到高劑量（80mg/日）設(shè)計類型廣泛：既有安慰劑對照又有陽性藥物對照事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05使用藥物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美國糖尿病學(xué)會第67屆年會中度以上的高甘油三酯血癥TG水平在2.26~5.5mmol/L(200~499mg/dl)者，非HDL-C成為治療的次級目標(biāo)。為了達(dá)到非HDL-C的目標(biāo)值(LDL-C的目標(biāo)值+0.78mmol/L)，需要藥物治療，加用煙酸類或貝特類TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)時，首要目的是通過降低TG來預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生，治療選用貝特類或煙酸類混合型血脂異常的治療高LDL-C伴高甘油三酯血癥患者，LDL-C水平達(dá)標(biāo)是首要的治療目標(biāo)，然后根據(jù)TG水平來選擇治療措施，即逐漸增加他汀類劑量以進(jìn)一步降低LDL-C和使非HDL-C達(dá)標(biāo)，還是加用另一種降脂藥以降低TGLDL-C已降至其目標(biāo)水平，但TG水平>5.65mmol/L(500/dl)，可小心加用另一種煙酸或貝特以盡快降低TG在有動脈粥樣硬化性心血管疾病伴嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者，通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類，或他汀類與煙酸類常需要聯(lián)合作用機(jī)制不同的降脂藥物老年人血脂異常的治療老年人降脂治療同樣獲益老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物治療，加之老年人有不同程度的肝腎功能減退，藥物的