類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜述4572

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎綜述

臨床03－4班馬燕楊帆趙筱卓

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕,關(guān)節(jié)炎；分型；病因；診斷；治療；綜述

1.概論類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis,RA）習(xí)慣稱類風(fēng)濕。我國以前的教科書和文獻上曾稱為僂麻質(zhì)斯、慢性風(fēng)濕病、畸形性關(guān)節(jié)炎、增殖性關(guān)節(jié)炎和萎縮性關(guān)節(jié)炎，以后多稱偽風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，二十世紀六十年代以后的文獻統(tǒng)一采用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的名稱。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種病因不明的慢性、消耗性、反復(fù)發(fā)作、以關(guān)節(jié)癥狀為主的自身免疫性疾病。該病多發(fā)于女性，其發(fā)病率國內(nèi)尚無精確的統(tǒng)計，估計在1.08%左右，歐美國家的發(fā)病率較高，約為0.5~3%【1】。其典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的對稱的多發(fā)性小關(guān)節(jié)炎，以手、腕、足、膝等關(guān)節(jié)最常受累。早期可有紅、腫、熱、痛和關(guān)節(jié)功能障礙。晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的強直和畸形，并有骨腐蝕和骨骼肌的萎縮，嚴重影響日常生活和工作，是一種致殘率較高的疾病。

1.1發(fā)展簡史早在1763年Sauvages就曾描述過一種可能發(fā)生于急性風(fēng)濕病后的繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎：手指腫脹形如胡桃，但從不象痛風(fēng)那樣形成結(jié)石或周期性發(fā)作，而常是突然發(fā)作，侵犯手腳，并使手指變形彎曲，且持續(xù)存在直至死亡。最早區(qū)別RA的是巴黎醫(yī)生Candré-Beauvais。1880年他在論文中以“原發(fā)虛弱性痛風(fēng)”（gotteasthéniqueprimitive）記述了本病的大部分突出表現(xiàn)，并指出此病好發(fā)于女性；他認為本病在“原來虛弱”和貧困人中發(fā)生，而真性通風(fēng)則在強健富裕人中發(fā)生。1819年Brodie對RA作了比較清楚的描述，指出病變從滑膜炎開始，繼而引起關(guān)節(jié)軟骨損害。約在19世紀中葉Remark（1858）等根據(jù)病變的雙側(cè)性和對稱性以及有選擇地使手臂肌肉廢用等，提出本病繼發(fā)于脊髓損害的觀點，但在脊髓中從未證實有病變。1859年Garrod提出以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎來代替諸如風(fēng)濕性痛風(fēng)、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等許多其他名稱【2】。1967年Charcot對痛風(fēng)、風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎進行了杰出的臨床分類。1896年Bannatyne發(fā)表了首張RA放射線圖像。1904年Goldthwait首次對“萎縮性”（類風(fēng)濕）與增生性（骨性）關(guān)節(jié)炎進行了分類。1907年Strangoways在研究特殊疾病的劍橋委員會贊助下，對RA進行了病理學(xué)探討，并重新提出RA可能是感染所致。1912年芝加哥的Billings提出RA是對不同的慢性局灶性感染發(fā)生反應(yīng)的類風(fēng)濕因子假說，從此開始了對類風(fēng)濕因子的探討。1940年Waaler在研究補體結(jié)合試驗時發(fā)現(xiàn)，羊紅細胞加入兔抗羊細胞血清后與某些RA患者血清發(fā)生凝集反應(yīng)。1947年在Rose實驗室中一位患有RA的試驗員，用她本人的血清作對照試驗，發(fā)現(xiàn)與羊紅細胞呈高滴度凝集反應(yīng)。由此Rose與Ragan于1948年創(chuàng)立了以致敏的羊紅細胞凝集反應(yīng)作為診斷RA的方法。以后又經(jīng)過多次改進，1956年Singer與Plotz發(fā)表了采用人球蛋白包裹聚苯乙烯乳膠顆?；鞈乙鹤鳛闄z查液的新方法，并迅速得到推廣使用【3】。

1.2流行病學(xué)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）多見于亞熱帶、溫帶和寒帶地區(qū)，但在任何氣象帶均可發(fā)生。事實上，世界上尚無任何地區(qū)或民族完全沒有RA【4】。據(jù)統(tǒng)計，全世界患病率平均1％左右，美國為3.0%，日本為0.3%，我國初步流行病學(xué)調(diào)查為0.29%【5】，以東北、華北居多。女

性易患本病，女性與男性罹患本病之比例約2～3:1。RA可見于任何年齡，但患病率隨年齡而增高，以40～60歲為發(fā)病高峰【6】【7】，這一情況至少持續(xù)至65歲以上【8】。發(fā)病率與年齡關(guān)系也呈類似趨勢。不少資料表明，近年來RA在女性中的發(fā)病率呈下降趨勢，而在男性則否。其原因尚不清楚，有認為與口服避孕藥的普遍應(yīng)用有關(guān)，該藥對RA具有保護作用。本病種族間4分布存在差異。如美國15歲以上白人中，RA（ARA標(biāo)準(zhǔn)中典型RA和確定RA）年發(fā)病率約為67/10萬，但亞利桑那州Pima印第安人年齡標(biāo)化發(fā)病率卻高達422/10萬【9】，其他一些北美印第安人也相類似；而美國黑人RA患病率則低于白人。RA在香港為一罕見疾病，但在地理上臨近的菲律賓人群中則甚為常見。遺傳因素在RA的發(fā)生中具有重要作用。RA的家庭聚集性以及單卵雙胎較之雙卵雙胎對本病的發(fā)生具有更高一致率，均提示遺傳因素的作用。HLA－DRB1基因具有豐富的多態(tài)性，編碼共同表位的DRB1基因在不同種族、民族、地區(qū)中都發(fā)現(xiàn)與RA有關(guān)聯(lián)，但具體關(guān)聯(lián)基因有較大差異。這種關(guān)聯(lián)基因的差異是不同地區(qū)、民族RA臨床異質(zhì)性的遺傳基礎(chǔ)之一。有研究顯示DR4在中國正常人群陽性率22.2%，在中國RA人群陽性率48.8%，考慮到人種差異，剔除內(nèi)蒙古的研究人群后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，其中DRB1*0405是主要易感基因，與新加坡華人、中國香港地區(qū)華人、馬來西亞華人、日本、韓國等東方人群中的報道較為一致；該研究同時報告DRB1*0404、DRB1*0410基因在大陸人群與RA的關(guān)聯(lián)【10】。也有人研究TAP基因在RA等自身免疫病發(fā)生過程的可能作用機制，Colonna等人在分析胰島素依賴型糖尿病時發(fā)現(xiàn)TAP2665位Thr/Thr和687位Stop/Stop表型頻率明顯高于正常人【11】。朱乃碩等對88例正常人及54例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的研究結(jié)果顯示,TAP2687位密碼子為雜合Gly/Stop表型（TAP2長鏈型與短鏈型雜合子）則表現(xiàn)為顯著的RA抗性，而687位密碼子終止碼純合型Stop/Stop（短鏈純合子)則表現(xiàn)為RA易感性【12】。有報道稱主要存在于魚油中的n－3脂肪酸可能具有預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用或者具有減輕該病癥狀的作用。n－3脂肪酸摻入細胞似乎抑制與炎癥有關(guān)的3條生化途徑。跨文化(cross-cultural)研究提示,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在n－3脂肪酸攝入量高的人群中可能比較少見或不嚴重,如在愛斯基摩人和Faroe島人中即如此。補充魚油干預(yù)試驗研究提示對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人有一定的有益作用。不過幾乎沒有分析流行病學(xué)研究探討膳食因素與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系。在華盛頓州西部324名婦女中開展了一項以人群為基礎(chǔ)的病例-對照研究。324名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎婦女與1245名對照完成了側(cè)重于5年膳食攝入情況的食物頻率調(diào)查表?？爵~消費量與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎危險下降顯著相關(guān),其它海產(chǎn)食品的消費量則不然。這種關(guān)系在類風(fēng)濕性因子陽性病例中更加明顯。蛋白質(zhì)攝入量比較高，且在熱量中占較高比例，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎危險下降有關(guān)，而總熱量攝入較高則危險增加。該作者認為烤魚的預(yù)防作用可能是由于烤魚的n－3脂肪酸較高之故，而在本研究中沒有預(yù)防作用的其他海產(chǎn)品n－3脂肪酸含量較低。在開展該項研究的地區(qū)，人們食用的烤魚多為含有大量n－3脂肪酸的鮭魚?！翱尽濒~的這種作用可能與用這種加工方法加工的魚的種類有關(guān)，而與加工方法本身無關(guān)【13】。

1.3發(fā)病類型1.3.1隱襲型約占75％。首發(fā)癥狀常在關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)晨僵、腫痛，以近端指間關(guān)節(jié)尤其中指指間關(guān)節(jié)最為多見，上肢比下肢常見，多呈對稱性，持續(xù)數(shù)周，可有間歇性、游走性表現(xiàn)，常伴低熱、疲乏、無力、周身不適，食欲不振和體重下降等。1.3.2急性發(fā)作型約占8％～15％。關(guān)節(jié)癥狀和全身癥狀均比較嚴重。由于滑膜和關(guān)節(jié)周圍組織受累，關(guān)

節(jié)腫脹，而引起嚴重疼痛，患者常需臥床，不敢活動，持續(xù)1～2個月，一般不發(fā)熱，多需適當(dāng)治療才能緩解。1.3.3間歇發(fā)作型約占15％～20％。特點是關(guān)節(jié)腫脹，疼痛呈周期性反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)日至數(shù)周，自行消退，間歇數(shù)日、數(shù)周后又頻繁發(fā)作。任何關(guān)節(jié)均可被侵犯，但以指、趾、踝、膝關(guān)節(jié)多見。多數(shù)可自行終止發(fā)作，預(yù)后良好，一般不致關(guān)節(jié)破壞，不留后遺癥。1.3.4成人Still病型約占3％～5％。此型國內(nèi)比國外常見，原稱“亞急性變態(tài)反應(yīng)性敗血癥”，由于全身多系統(tǒng)損害明顯，故又稱“全身癥狀型”。臨床表現(xiàn)為不明原因的突然高熱，達39～40℃以上，可呈弛張熱、間歇熱、稽留熱等熱型，熱程可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月不等，伴有軀干、四肢出現(xiàn)直徑2～5mm的淡紅色斑丘疹，不癢不痛，隨熱退而消失。多數(shù)患者肝脾腫大，白細胞增高，有核左移現(xiàn)象，亦可呈類白血病反應(yīng)，嗜酸性粒細胞增多，血沉增快，RF陰性。關(guān)節(jié)癥狀開始不突出，一般只有少數(shù)關(guān)節(jié)受累，多為膝、踝、腕等大關(guān)節(jié)，部分病人只有關(guān)節(jié)疼痛而無腫脹，可隨熱退而減輕。多數(shù)在發(fā)熱數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年后出現(xiàn)典型RA。此型患者可出現(xiàn)周期性發(fā)作與緩解交替進行。1.3.5非典型發(fā)作型類風(fēng)濕癥狀早期極不典型，往往先有長期低熱，并有疲乏、易累。倦怠，無固定的關(guān)節(jié)、肢體酸痛等前驅(qū)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年之后，出現(xiàn)典型的RA癥狀，可先有1～2個指關(guān)節(jié)或跖趾關(guān)節(jié)結(jié)腫痛，然后再逐漸波及多關(guān)節(jié)【3】。1.3.6幼年型RA（幼年Still病型）幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（juvenilerheumatoidarthritis,JRA）是一種原因不明的以慢性滑膜炎為主要特征，并伴有全身多系統(tǒng)損害的發(fā)生于兒童的全身結(jié)締組織病。JRA可發(fā)生于兒童期的任何年齡；性別間的發(fā)生率與JRA的不同臨床類型有關(guān)。根據(jù)北京兒童醫(yī)院1987～1991年期間住院的1950名14歲以下的兒童風(fēng)濕性疾病分析，JRA占19.6%，男女之比1.9:1，男性患兒占多數(shù)【14】。

1.4全身受累的損害類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是周身性疾病，其病變不僅局限于關(guān)節(jié)，同時可累及其他組織與器官。一般認為關(guān)節(jié)外組織器官的累及，主要見于類風(fēng)濕因子持續(xù)陽性或病情發(fā)展嚴重時。1.4.1類風(fēng)濕性皮下結(jié)節(jié)這種結(jié)節(jié)的病理特征是結(jié)節(jié)中心為不規(guī)則的纖維樣壞死，其中含有RF免疫復(fù)合物，其周圍包繞有大量的成纖維細胞、淋巴細胞和巨嗜細胞，外層為肉芽組織，其后逐漸變?yōu)槌衫w維細胞和致密的結(jié)締組織硬結(jié)。發(fā)生率一般為10％～20％，有報告高達26％。多發(fā)生于關(guān)節(jié)周圍骨突部位，最常在鷹嘴喙突下，其次為后枕部、手、膝、坐骨結(jié)節(jié)、尾骶部以及跟腱、前臂伸肌皮面等部位。常為圓形硬結(jié)，直徑約0.2～3cm或更大，多可推動，但若位于骨膜下與腱鞘或關(guān)節(jié)囊粘連時，則不能推動。一般無觸痛，有時可因外傷或摩擦導(dǎo)致結(jié)節(jié)破潰、感染而引起紅腫。結(jié)節(jié)數(shù)目多少不定，可單個出現(xiàn)，也可對稱分布。皮下結(jié)節(jié)的出現(xiàn)，多見于類風(fēng)濕高度活動期。并常提示有全身并發(fā)癥，因此可作為明確診斷，判定病變活動度和提示預(yù)后的指標(biāo)之一【3】。1.4.2類風(fēng)濕性血管炎由于免疫復(fù)合物在血管壁的沉積，引起血管的炎癥和閉賽，臨床上稱之為類風(fēng)濕性血管炎，也稱惡性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。分為二型：一是周圍血管炎，表現(xiàn)為指趾的壞死，甲床淤斑；二是累及內(nèi)臟多器官的全身性血管炎，病情急，表現(xiàn)為不對稱性多神經(jīng)炎、發(fā)炎、白細胞增多、肢體壞死、各種內(nèi)臟損害等，預(yù)后多不良【1】。

1.4.3肌肉萎縮受累關(guān)節(jié)附近的肌肉可以出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象，如手部及肢體常見骨間肌、大魚際肌、股四頭肌、腓腸肌的萎縮，其原因主要是廢用及長期慢性消耗所致。1.4.4腱鞘炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎同時侵犯附近的肌腱和腱鞘，即形成腱鞘炎，如手腕部，早期常發(fā)生尺側(cè)腕伸肌的腱鞘炎，腕部腱鞘炎壓迫正中神經(jīng)可產(chǎn)生腕管綜合征。1.4.5腎損害RA以往被認為很少累及腎臟【15】早年對RA腎損害病理改變的認識主要來自尸檢資料，即便發(fā)生腎損害也以腎淀粉樣變性和繼發(fā)于藥物的毒副作用者多見【16】。但近年來腎活檢發(fā)現(xiàn)，腎臟病理改變以及系膜增生性腎炎、膜性腎病最為多見。RA引起腎臟損害可分為四類，即原發(fā)性免疫性損害、壞死性血管炎腎損害、繼發(fā)性淀粉樣變及藥物性腎損害【17】。1.4.6肺損害由于肺臟還有豐富的結(jié)締組織和血管而成為風(fēng)濕性疾病易累及的器官之一，且隨著RA病程延長，肺受累的機率增高，約11％的RA病人會激發(fā)肺間質(zhì)性病變【18】。近年來，RA導(dǎo)致肺損害已引起人們的普遍重視，該病變主要有四種：胸膜炎及胸腔積液；位于肺外周的壞死樣結(jié)節(jié)；慢性纖維性肺泡炎；彌漫性肺間質(zhì)纖維化【19】。研究表明RA患者早期引起的肺功能損害，主要以彌散功能障礙為主【20】，限制性通氣障礙與阻塞性通氣障礙并存且以限制性通氣障礙為主，此外見較高比例的小氣道阻塞、肺氣腫和通氣功能減退，其原因主要為肺間質(zhì)受累致小氣道阻塞、肺容積異常改變和肺毛細血管床減少所致，但TLC大幅下降的現(xiàn)象并未見到【21】。1.4.7心臟損害病變可累及心臟，表現(xiàn)為心包、心肌、心內(nèi)膜、傳導(dǎo)系統(tǒng)以及冠狀動脈等處的損害。過去認為RA很少發(fā)生心臟損害，主要原因為多數(shù)RA的心臟損害程度較輕，常無明顯的臨床癥狀，同時患者四肢關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀明顯，患者活動量小，輕度心功能不全等心臟癥狀常被忽視，隨著實驗室檢查手段的提高，及對RA心臟損害的進一步認識，目前認為RA發(fā)生心臟損害并非少見，約占RA的40％【22】。在使用皮質(zhì)類固醇及免疫調(diào)節(jié)劑治療原發(fā)病控制類風(fēng)濕活動的同時，還應(yīng)對心臟組織損傷導(dǎo)致的心力衰竭、心率失常、心絞痛甚至心急梗塞，及時給予相應(yīng)的常規(guī)治療【23】。1.4.8其他類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的全身損害還可累及神經(jīng)系統(tǒng)【24】、眼表【25】、血液【26】等，并且可以合并干燥綜合征【27】、強直性脊柱炎【28】和骨質(zhì)疏松【29】等。

2．病因與發(fā)病機制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因雖經(jīng)多年廣泛的研究，目前尚無定論，目前認為其發(fā)病可能與以下因素有關(guān)。

2.1感染因素病毒及細菌等感染產(chǎn)生的許多炎性因子可引起關(guān)節(jié)滑囊損傷。而多種實驗表明了感染因素與本病的關(guān)系【30】：①以鏈球菌胞壁碎片水懸液注入小鼠腹腔,可引起慢性關(guān)節(jié)滑膜炎;②由伯氏疏螺旋體引起的萊姆病,晚期表現(xiàn)類似RA;③RA患者糞便中可培養(yǎng)出大量產(chǎn)氣莢膜桿菌;④80%RA患者血清中有高滴度抗EB病毒抗體,且EB病毒激活的B淋巴細胞增加;⑤RA患者血清中抗結(jié)核桿菌65Kd熱休克蛋白抗體升高,此65Kd熱休克蛋白與人

膠原、氨基乙糖結(jié)構(gòu)相似。⑥成人細小病毒B19感染亦可導(dǎo)致一過性關(guān)節(jié)炎,有人發(fā)現(xiàn)77%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜中有B19基因,100%的活動性滑膜炎的滑膜組織表達B19【31】。此外動物實驗還發(fā)現(xiàn),死結(jié)核桿菌可致鼠佐劑性炎癥,佐劑性關(guān)節(jié)炎鼠的Ｔ淋巴細胞克隆可通過分子模擬機制與關(guān)節(jié)軟骨的蛋白多糖發(fā)生交叉反應(yīng),導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥,細菌可能借助菌體蛋白與患者自身蛋白的交叉免疫反應(yīng)而致病。近年研究顯示,A型鏈球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、腸道厭氧菌的感染也可能與RA起病有關(guān),但缺乏直接證據(jù)。最近還有人提出,RA的發(fā)病可能與丙肝病毒有關(guān)。但是RA患者的關(guān)節(jié)液和滑囊組織中從未發(fā)現(xiàn)過菌體抗原物質(zhì)及細菌,在RA患者的血清中也從未發(fā)現(xiàn)過與RA有直接關(guān)系的病毒抗原或殼體抗原抗體。因此,細菌、病毒等感染在RA發(fā)病中可能只起到一定促進作用,但不是主要病因【32】。感染因素或呈慢性感染狀態(tài);或僅早期存在,激發(fā)免疫反應(yīng)后被清除,因分子模擬機制作用于自身抗原發(fā)生持續(xù)免疫反應(yīng)。

2.2遺傳因素通過對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)近親發(fā)病率較高,并且患1型糖尿病的婦女得RA的危險比正常人增大10倍。提示RA與遺傳有關(guān)。現(xiàn)已知人類白細胞抗原(HLA)是一個重要的遺傳基因系統(tǒng),位于第6對染色體上,具有A、B、C、D、DR、DQ和DP位點,每點控制著不同數(shù)目的抗原.國內(nèi)外的研究證明【33－36】，RA的發(fā)病與HLA-DR基因有一定的關(guān)聯(lián)性?，F(xiàn)認為DR基因及其產(chǎn)物主要以三種方式參與RA的發(fā)病。2.2.1共同位點學(xué)說Stastny于70年代中期發(fā)現(xiàn)60%-80%。白種人RA患者攜帶HLA-DR4基因單倍型，而對照組為20%-25%。在美國、日本、印度、中國人RA患者的HLA-DR4的檢出率亦高于對照組。但不同種族的遺傳背景有差異。如YaKima印第安人中DR4單倍型非常少見，而DRW5DW10亞型表達明顯增高，這些人種DR1和DR10的檢出率明顯增高。這說明RA是一個遺傳背景不均一的疾病。目前還發(fā)現(xiàn)HLA-DR4至少有14種亞型，其中DW4DW15和RA相關(guān)，而DW10和DW13與RA無關(guān)。對DW4DW14和DW15編碼的氨基酸序列進行分析發(fā)現(xiàn)：這些DRB1分子第三個高變區(qū)HVR3分子的第70-74位氨基酸殘基是相同的，共同具有谷一賴（精）-精-丙-丙序列。這幾個氨基酸殘基恰位于HLA-II類分子抗原結(jié)合槽的螺旋部位，這些氨基酸具有共同的抗原結(jié)合特性，可與致關(guān)節(jié)炎的抗原肽結(jié)合并遞呈給T細胞，導(dǎo)致RA發(fā)病。而DW10和DW13亞型的B1鏈HVR3區(qū)的第70-74位氨基酸殘基則與上述不同。說明了了疾病相關(guān)基因所表達的共同氨基酸序列與RA的發(fā)病有關(guān)。這就是共同位點學(xué)說。但一些正常人也表達DR4等位基因而不發(fā)病，說明RA的發(fā)病過程中還有其他因素的參與。2.2.2分子模擬學(xué)說Koudier等人發(fā)現(xiàn)EB病毒包膜的一種糖蛋白gp110的部分序列和HLA-DRB1的第70-74位氨基酸相同（谷-賴-精-丙-丙），對合成的含有此段序列的gp110和DR4多肽研究發(fā)現(xiàn)抗DW4抗體可以和gp110蛋白結(jié)合，抗gp110抗體可以和DW4結(jié)合。由此推斷，EB病毒感染誘發(fā)T細胞對gp110的免疫反應(yīng)有可能和DR4及DW4發(fā)生交叉反應(yīng)，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致RA發(fā)?。换驒C體對自身抗原的耐受導(dǎo)致對EB病毒的交叉耐受，使其在體內(nèi)長期存活，EB病毒的核抗原與人類其它自身抗原，如膠原、肌對蛋白、滑膜組織的抗原性相似，又導(dǎo)致機體對這些自身抗原的交叉反應(yīng)。尤其是滑膜中的抗原，造成針對關(guān)節(jié)組織的自身免疫反應(yīng)。Albani等發(fā)現(xiàn)大桿菌產(chǎn)生的熱休克蛋白dnaj的第61～65位氨基酸序列和DRB1*0401（DR4DW4）的第70～74位氨基酸序列相同，第66～71位氨基酸序列和DRB1*0401的第75～80位氨基酸序列相同。由此推斷，大腸桿菌感染人體后，人體針對熱休克蛋白的T細胞免疫反應(yīng)與DR4和HVR3（第三高變區(qū)）發(fā)生反應(yīng)。這些都說明了外源性微生物感染后，其某些特

殊的蛋白抗原激發(fā)的免疫反應(yīng)和人體自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，從而誘發(fā)自身免疫性疾病，其中外源性微生物蛋白起了一種模擬作用，這就是分子模擬學(xué)說。此學(xué)說的不足之處是不能解釋如此之多的EB病毒和大腸桿菌感染者中僅少數(shù)人發(fā)病。2.2.3基因劑量效應(yīng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以滑膜炎為特征的慢性破壞性疾病，滑膜炎癥在組織學(xué)上類似局部的免疫反應(yīng)，其中浸潤的細胞以T細胞為主。T細胞的免疫識別需要T細胞受體-MHC-遞呈抗原三分子復(fù)合物的形成。疾病相關(guān)的HLA-DR分子選擇性地結(jié)合一個特異的外源性或內(nèi)源性抗原。這些MHC和抗原的復(fù)合物被表達選擇性T細胞受體的特異性CD4+T細胞識別，啟動并維持著滑膜的炎癥。HLA-DRB1的兩個等位基因在決定RA病情嚴重程度上起著協(xié)調(diào)的作用。RA的發(fā)病和嚴重程度并非某一單倍型決定的。病情輕，關(guān)節(jié)外病變少的RA患者一般一個DR4單倍型，另一單倍型則為非RA相關(guān)DRB1等位基因，而DR4純合子，尤其是DRB1*0401純合子者，幾乎都并發(fā)關(guān)節(jié)外病變及血管炎。說明第二個單倍型決定了患者的臨床表現(xiàn)和疾病的嚴重性。2個等位基因決定RARA帶2個RA發(fā)病相關(guān)基因患者者高。在純合分子中，基密度為雜合子的2倍。細胞表面II類分子的密度與胸腺對TCR的陽性選擇機制有一定的數(shù)量關(guān)系。細胞表面RA相關(guān)HLA-II類分子密度高的T細胞被陽性地選擇進入外圍，并使TCR的位點特異性發(fā)生改變。意味著II類分子可間接改變TCR位點的形態(tài)，從而改變免疫反應(yīng)的進程。有人認為DR基因本身并不參與發(fā)病，而是影響TCR的d、B鏈表型而致病。

2.3免疫因素2.3.1免疫系統(tǒng)功能紊亂RA目前已有大量資料支持RA是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能紊亂所致的炎癥反應(yīng)疾病,不僅有體液免疫紊亂,細胞免疫紊亂也參與作用。應(yīng)用免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn),滑膜組織中有免疫球蛋白、補體及免疫復(fù)合物沉積,滑囊液中補體活性降低,并有球蛋白存在【37】。2.3.2細胞因子與RARA時滑膜細胞可大量產(chǎn)生各種炎性細胞因子,其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)倍受矚目,目前認為其啟動了RA細胞因子的瀑布反應(yīng)。ＲＡ初期誘導(dǎo)血管增生的細胞因子有表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生的內(nèi)皮細胞生長因子(PD-ECGF)、血管生長素(VGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及堿性纖維母細胞生長因子(bFGF)等。致滑膜增殖的細胞因子有IL-1、TNF-α、血小板獲得性生長因子(PDGF)、EGF、TGF-α、GM-CSF、M-CSF等。破骨細胞的活化因子有IL-1、TNF-α、IL-6、LIF(白血病抑制因子)。給ＲＡ動物模型CIA小鼠應(yīng)用IL-10或抗IFN-γ抗體,可使RA緩解,而用IFN-γ或抗IL-10抗體則可使RA加劇[8～10],啟示了以某些細胞因子為靶治療RA的可能性。2.3.3粘附分子與RA【38】在滑膜組織,纖維母細胞、Ａ型細胞、血管內(nèi)皮細胞(VEC)可整合素家族VLA-,而VLA-2在VEC、A型細胞,VLA-3在Ａ型細胞、VEC、巨噬細胞,整合素α4β1(VLA-4)在浸潤淋巴細胞上表達。免疫球蛋白超家族成員ICAM-1也在VEC、滑膜細胞及浸潤的淋巴細胞上高度。這些粘附分子不僅與炎細胞浸潤,而且與炎性細胞的活化有關(guān)。2.3.4超抗原(SAg)與RAPaliard等報道T-SAg參與RA的致病,發(fā)現(xiàn)外周血Vβ14CD4T細胞缺乏而其在關(guān)節(jié)液中卻增加。也有研究表明,滑膜細胞上金葡菌腸毒素(SEA)與MHC-Ⅱ類分子相互作用可致IL-6、IL-8翻譯和蛋白分泌上調(diào)。以上均表明SAg對RA有病因?qū)W意義。2.3.5一氧化氮(NO)與RANO與軟骨細胞凋亡及血管增生有關(guān),兼有第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)的功能?，F(xiàn)代研究認為

NO的過度合成是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的重要因素之一。Stadler等于1991年用IL-1或內(nèi)毒素誘導(dǎo)軟骨細胞合成NO,提供了軟骨代謝涉及NO的最早證據(jù)。發(fā)現(xiàn)在RA和骨關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液和血清中可檢測到大量NO代謝產(chǎn)物亞硝酸鹽,推測NO參與這兩種疾病關(guān)節(jié)炎癥的病理過程。NO可能通過激活鳥苷酸環(huán)化酶催化GTP產(chǎn)生cGMP發(fā)揮作用,其可促進前列腺素2(PGE2)、TNF-α、IF-1α等多種炎癥介質(zhì)的釋放;同時增強金屬蛋白酶活性,引起軟骨基質(zhì)降解;另外,NO還可抑制滑膜的T細胞浸潤、增殖和分泌功能,減少Th2細胞分泌IL-10、IL-4等起負反饋調(diào)節(jié)作用的細胞因子;此外,NO還可誘導(dǎo)人軟骨細胞凋亡,從而削弱了機體對軟骨損傷的修復(fù)能力。

2.4蛋白酶的作用【39】蛋白酶參與了軟骨基質(zhì)分子的降解,這些蛋白酶包括金屬蛋白酶(膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶素等)、絲氨酸蛋白酶(彈性蛋白酶、纖溶酶、組織纖溶酶原激活物、組織蛋白酶G)、半胱氨酸蛋白酶(組織蛋白酶B、組織蛋白酶L)、天冬氨酸蛋白酶(組織蛋白酶D)。其中金屬蛋白酶是軟骨基質(zhì)降解的主要酶類,以前酶的形式分泌,然后在基質(zhì)中活化,主要降解軟骨中的II型、X型、XI型膠原,聚合素、修飾素,纖連蛋白等。在正常情況下,軟骨組織中金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)之間存在著一精細的平衡,但在RA,由于IL-1、TNF-α等細胞因子的作用,使這種平衡移向金屬蛋白酶,導(dǎo)致軟骨基質(zhì)的降解。

2.5內(nèi)分泌與RA2.5.1人們發(fā)現(xiàn)RA的炎癥免疫功能和內(nèi)分泌功能之間的相互關(guān)系可能影響RA的發(fā)生發(fā)展。絕經(jīng)前婦女RA發(fā)生率顯著高于同齡期的男性。妊娠、口服避孕藥可減輕RA的嚴重程度,甚至可以防止發(fā)病,這提示雌激素促進RA的發(fā)生而孕激素可減輕RA的發(fā)生。另外還發(fā)現(xiàn)炎癥指數(shù)與睪酮間呈負相關(guān),睪酮抑制細胞及體液免疫反應(yīng),睪酮水平異常減低及IgA-RF滴度明顯增高的RA患者,提示有發(fā)展成侵蝕性關(guān)節(jié)炎的不良預(yù)后。2.5.2有人發(fā)現(xiàn),中度及高度活動性以上或HLA-DR4陽性RA患者血漿PRL明顯升高,并且與Ｘ線分期和RF滴度呈正相關(guān),說明RA的進展可能需要PRL的參與,但原因尚不清楚,可能是由于:(1)PRL與IL-6、IL-1在結(jié)構(gòu)上有高度的同源性,PRL受體的結(jié)構(gòu)屬于造血生長因子受體超家族,提示PRL屬于細胞因子家族,是聯(lián)系細胞因子網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)內(nèi)分泌的介質(zhì)。(2)PRL與自身免疫病關(guān)系密切,PRL可作用于細胞以調(diào)節(jié)γ-干擾素的合成,增強B淋巴細胞產(chǎn)生PRL樣多肽物質(zhì),該物質(zhì)能以自分泌方式進一步擴大免疫反應(yīng)。(3)編碼PRL基因位于第6對染色體短臂上,而HLA-4基因也位于第6對染色體短臂上,故推測兩者可能存在某種聯(lián)系,在蛋白質(zhì)水平可能具有相互協(xié)調(diào)效應(yīng)。而進一步研究PRL分泌的調(diào)節(jié)作用,設(shè)法降低PRL有可能是治療PRL的有效途徑之一?！?0】5.3下丘腦—垂體—腎上腺軸受到IL-1、IL-6、TNF-α等細胞因子及前列腺素等炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié),而腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素又具有抑制炎癥和免疫應(yīng)答作用,這就組成了一個免疫系統(tǒng)—下丘腦—垂體—腎上腺軸的反饋環(huán)路。RA的臨床癥狀有周期節(jié)律的特點,其機制可能與皮質(zhì)激素分泌節(jié)律的改變有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)細胞因子如IL-1、IL-12、TNF-α、TNF-γ等的產(chǎn)生高峰總是在凌晨即皮質(zhì)醇分泌達高峰時。RA患者IL-6的分泌節(jié)律與ACTH/皮質(zhì)醇有明確的時間相關(guān)性,皮質(zhì)醇節(jié)律峰值時間相應(yīng)前移可能是機體為抑制IL-6等炎性細胞因子而作出的調(diào)節(jié)反應(yīng),總之,皮質(zhì)醇對維持免疫自穩(wěn)至關(guān)重要,皮質(zhì)醇節(jié)律的異常對細胞因子的分泌節(jié)律產(chǎn)生了某些影響,RA患者皮質(zhì)醇分泌不足與疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性,但其原因尚不清楚。研究這些對選擇最佳糖皮質(zhì)激素及給藥時間具有重要意義。

2.6其他因素

寒冷、潮濕、外傷、營養(yǎng)不良、精神刺激等常為本病的誘發(fā)因素。最近有人提出,大量吸煙與RA的發(fā)病密切相關(guān),并且類風(fēng)濕因子濃度與吸煙的年包數(shù)呈正相關(guān);使用染發(fā)劑也很可能會增加患RA的危險。充分了解RA的發(fā)病機制對臨床治療具有重要意義,但確切機制尚待進一步研究。

3.診斷與治療3.1診斷與評分標(biāo)準(zhǔn)3.1.1RA分類標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以慢性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病,發(fā)病2年內(nèi)即可出現(xiàn)不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞,是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一。因此早診斷早治療對患者的健康來說至關(guān)重要。RA最多見、最典型的臨床表現(xiàn)在美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年制訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)中得以具體體現(xiàn),即:①晨僵:在充分活動前關(guān)節(jié)或周圍發(fā)僵,如雙手不能握緊,持續(xù)>1h。晨僵時間反映了RA患者關(guān)節(jié)局部的炎癥程度,時間太短臨床意義不大。②≥3個關(guān)節(jié)區(qū)存在關(guān)節(jié)炎:通常將RA常見累及的全身外周關(guān)節(jié)分為14個區(qū),包括左右兩側(cè)的近端指間、掌指、腕、肘、膝、踝、跖趾關(guān)節(jié),RA患者至少要有3個區(qū)域的關(guān)節(jié)同時出現(xiàn)軟組織腫脹或有積液,亦即存在關(guān)節(jié)炎癥。患者僅有關(guān)節(jié)疼痛不足以診斷“關(guān)節(jié)炎”。③手關(guān)節(jié)炎:在近端指間、掌指、腕關(guān)節(jié)區(qū)中≥1個區(qū)域有關(guān)節(jié)腫脹。但本病通常不影響遠端指間關(guān)節(jié),常有醫(yī)生會將遠端指間關(guān)節(jié)骨性膨大的骨性關(guān)節(jié)炎誤診為RA。④對稱性關(guān)節(jié)炎:同一關(guān)節(jié)區(qū)中左右兩側(cè)關(guān)節(jié)同時受累。⑤類風(fēng)濕結(jié)節(jié):在肘背側(cè)、指關(guān)節(jié)、骶骨突、枕骨突關(guān)節(jié)周圍、腓腸肌腱處出現(xiàn)的結(jié)節(jié),約見于20%～30%的患者,常常反映RA病情的活動性或伴有關(guān)節(jié)外的全身表現(xiàn)。醫(yī)生若不仔細詢問患者或認真查體,容易疏忽。⑥RF:約有70%的RA患者可以有RF陽性。⑦放射學(xué)改變:腕關(guān)節(jié)及手關(guān)節(jié)攝片可見RA典型放射學(xué)改變,包括骨侵蝕或肯定的局限性脫鈣或受累關(guān)節(jié)旁的明顯脫鈣。以上7項中至少有4項(1～4項至少持續(xù)6周)表現(xiàn)的患者,可以歸類為RA?！?1】此RA分類標(biāo)準(zhǔn)是為了便于臨床流行病學(xué)的調(diào)查，使RA區(qū)別與其他疾病，以保證臨床研究中入選RA的均一性。因此不能等同于診斷依據(jù)。【42】此標(biāo)準(zhǔn)主要依賴于臨床表現(xiàn)、骨關(guān)節(jié)X線改變和RF是否陽性。RA早期臨床表現(xiàn)常常不特異或不典型，如關(guān)節(jié)腫痛的個數(shù)不夠3個部位或不對稱或以大關(guān)節(jié)為首發(fā)部位。骨關(guān)節(jié)X線的改變只有在關(guān)節(jié)軟骨破壞到一定程度才出現(xiàn)，這時關(guān)節(jié)炎絕對不是早期，因為X線對關(guān)節(jié)軟骨破壞并不敏感，已有許多報道證明X線檢查完全正常，但CT和MRI早已出現(xiàn)明顯的病變。加之RF在RA早期可能不出現(xiàn)，且缺乏特異性。符合此條件的RA病人機體往往已經(jīng)受到一定程度不可逆的破壞。因此RA的早期診斷，更為重要。3.1.2RA的早期診斷2003年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EU2LAR)會議提出了早期RA和早期RA的定義,將病程少于12周的RA定義為非常早期RA。3．1．2．1臨床癥狀診斷慢性對稱性雙關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵是RA的主要臨床特征,幾乎所有的RA患者都累及手和腕關(guān)節(jié),且呈對稱性;雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)受累,而遠端指間關(guān)節(jié)不受累是RA的

特征之一。對于RA的早期診斷,首先做好臨床檢查是基礎(chǔ),臨床檢查有三個重點:①是否晨僵;②是否有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹;③是否有皮下結(jié)節(jié)。

3.1.2.2影像學(xué)診斷隨著影像學(xué)的深入研究,許多影像學(xué)檢測方法應(yīng)用于RA的早期診斷。X線檢查對RA的診斷很重要,其中以手指和腕關(guān)節(jié)的X線檢查最有價值。但具有局限性。有學(xué)者認為通過早期X線征象分析,從部位特點入手,密切結(jié)合臨床,出現(xiàn)手足多關(guān)節(jié),特別是近側(cè)2～5指間關(guān)節(jié)發(fā)病或雙側(cè)多關(guān)節(jié)對稱受累的情況下,具備下列條件之一即可診斷為早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎:①關(guān)節(jié)梭形腫脹和骨端骨質(zhì)疏松;②關(guān)節(jié)囊附著處3～5mm大小骨破壞區(qū);③近關(guān)節(jié)處骨皮質(zhì)毛糙硬化;④類風(fēng)濕因子陽性。MRI有較高的軟組織分辨率,并能進行矢、冠、軸面的多方位掃描,可直接顯示炎性滑膜及軟骨骨髓和肌腱,使得早期發(fā)現(xiàn)病變,早期診斷成為可能。但目前國際上尚無RA的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)。CT能了解骨質(zhì)特別是骨皮質(zhì)的完整性,對關(guān)節(jié)面的骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)硬化、關(guān)節(jié)間隙狹窄、僵直等較X線檢查理想。但受檢查部位的限制,無法反映關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的病變。3.1.2.3實驗室診斷關(guān)節(jié)腔積液檢查:關(guān)節(jié)腔積液檢查是指容量、透明度與顏色、黏滯性、細胞計數(shù)、顯微檢查、黏蛋白凝塊形成以及糖、蛋白定量、尿酸、乳酸、類風(fēng)濕因子各種不同的抗核抗體檢查等生化學(xué)免疫學(xué)檢查,這些檢查對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷具有重要的臨床意義。血清學(xué)檢查:①RA相關(guān)自身抗體檢測:Waacer和Rose于20世紀40年代先后在RA患者血清中發(fā)現(xiàn)的一種抗體,并命名為類風(fēng)濕因子(RF)。大約在70%～80%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血清中,可測定出類風(fēng)濕因子,而另外20%～30%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者則測不出類風(fēng)濕因子。因此,類風(fēng)濕因子陰性,不能作為否定類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷依據(jù)。②特異性自身抗體檢測:Nienhuis于1964年首次在RF患者中檢測出一種抗體命名為抗核周因子,即APF。APF是一種特異性免疫球蛋白,可出現(xiàn)在RA的早期階段。文獻報道APF對RA的敏感性為50%～80%,特異性為71%～91%。其他還有針對大鼠食管角質(zhì)層的抗體抗角蛋白抗體(AKA)。1994年Despres發(fā)現(xiàn)Sa抗體,主要為IgG型,該抗體對于有骨破壞的RA患者是一種敏感的血清學(xué)標(biāo)記,有助于RF陰性的RA的診斷，此抗體對RA的特異性為91．16%～98。19%,敏感性為43%～38%。1998年國際上發(fā)現(xiàn)對RA具有很高敏感性和特異性的抗環(huán)瓜氨酸抗體(Anti2CCP)。2000年人工合成含瓜氨酸的環(huán)肽(CCP)成功檢測出RA患者血清中的抗CCP抗體?？笴CP抗體檢測方法不斷改進,最近有學(xué)者研究出新一代的抗CCP抗體檢測試驗,靈敏性達80%,特異性為98%。2000年Salih研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清中存在抗神經(jīng)母細胞瘤抗體,該抗體對于預(yù)測RA患者是否并發(fā)神經(jīng)損害有一定幫助?！?3】3．1．2．4易感基因及其表達產(chǎn)物研究多數(shù)研究表明HLA-Ⅱ類基因與RA的易感性有關(guān),但不同地域、不同民族的RA患者與HLA-Ⅱ基因的關(guān)聯(lián)性不盡相同。近年國內(nèi)不少學(xué)者對HLA-Ⅱ類基因與我國RA患者的關(guān)

除自擬新方外,也有用治療痹證的古方,隨證化裁,亦能取得較好的效果。如用朱丹

聯(lián)性亦進行了深入的研究,多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)我國RA患者與HLA-DR4基因有顯著的關(guān)聯(lián)性,我除自擬新方外,也有用治療痹證的古方,隨證化裁,亦能取得較好的效果。如用朱丹國北方漢人與DRB130405亞型的關(guān)聯(lián)性較為密切,而在我國南方部分地區(qū)DRB130404、30405亞型與RA均有一定的關(guān)聯(lián)性。研究發(fā)現(xiàn)RA活動期患者HLA-DR分子表達量顯著高于RA靜止期患者,RA活動期HLA-DR分子表達量及RF的陽性率均在治療后顯著下降,提示檢測患者外周血淋巴細胞表面HLA-DR分子表達量不僅有助于RA的早期診斷,而且對于判斷RA患者的病情活動性及其預(yù)后有一定參考價值.【44】總之，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一個系統(tǒng)性的全身疾病，應(yīng)綜合癥狀，參考實驗室試驗，盡早得出明確的診斷。

3.2中醫(yī)治療方法在祖國醫(yī)學(xué)醫(yī)籍中,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相當(dāng)于“骨痹、歷節(jié)病”。多為氣血營衛(wèi)虧虛是其內(nèi)因,外因則多責(zé)之于風(fēng)寒濕熱諸邪,而氣候變化、居住環(huán)境、以及過勞、體虛則常是重要的誘發(fā)因素。常在受風(fēng)寒感冒,疲勞入水,水濕作業(yè)或產(chǎn)后受涼而發(fā)病;其誘發(fā)因素又以受風(fēng)寒與潮濕者居多。早期多以風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹邪侵襲肌膚經(jīng)絡(luò)為主,中期多以氣血痹阻經(jīng)絡(luò)而兼正虛。中晚期多以正虛、痹邪、痰濕、瘀血交阻留注關(guān)節(jié),總之本虛標(biāo)實、痰淤留著、寒熱錯雜是本病的特征。由于病因的差異和臨床癥狀錯宗復(fù)雜特點,中醫(yī)又將其分為行痹、痛痹、著痹、熱痹。中醫(yī)對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療法，大致可歸納為辨證論治方、固定經(jīng)驗方、單驗方,針灸及其它療法等5大類。3.2.1辨證論治全國痹病學(xué)組制定科研協(xié)定方,協(xié)定篩選出瘀血痹、寒熱錯雜痹、濕熱痹、寒濕痹、風(fēng)痹等5種沖劑。早期常用藥物有附片、麻黃、細辛、桂枝、獨活、桑枝、威靈仙、甘草組成寒濕方,隨癥加減,進行治療;中期多用麻黃、生石膏、生地、玄參、獨活、桑枝、伸筋草、秦艽、防已、白術(shù)、茯苓、威靈仙、甘草組成風(fēng)濕熱方,隨癥加減予治療;還有用附片、桂枝、杭芍、白術(shù)、防風(fēng)、生姜、桑枝、威靈仙、知母、麻黃、甘草組方來治療寒熱錯雜型的;后期多以附片、補骨脂、淫羊藿、肉蓯蓉、當(dāng)歸、炙黃芪、桂枝、秦艽、靈威仙、炒白術(shù)、鹿角片、炙甘草組方治療肝脾腎虛型,均獲得了一定的效果,也可外用祖師麻膏,具有一定的止痛效果。3.2.2固定經(jīng)驗方溪通用痛風(fēng)方(蒼術(shù)、黃柏、防已、川芎、羌活、白芷、威靈仙、桂枝、南星、桃仁、紅花、龍膽草、神曲)隨癥化裁,用獨活寄生湯者可以收到一定的療效。3.2.3單方和驗方:可用止痛擦劑(生半夏、生南星、生川烏、生草烏各30g,加入50%酒精500ml浸泡1周)外擦患處,有滿意的消腫止痛和促進功能恢復(fù)的作用;用白花蛇1條,焙干研末,分4次沖服,對久治不愈之寒濕痹痛尤為適宜.【45】3.2.4針灸可分針刺，灸法，溫針，蜂針，穴位注射，耳壓，穴位埋線等法。具有療效肯定、無副作用等優(yōu)勢,成為治療RA的有效方法【46】

3.3西醫(yī)治療方法3.3.1治療模式有關(guān)RA的治療模式,70年代以前強調(diào)對癥治療的非甾體類抗炎藥(NSAID),至今還廣

泛地用于治療多種風(fēng)濕病,由于它能減輕患者的痛苦,改善他們的生活質(zhì)量,已被公認為是安全有效的抗炎、止痛藥物。常用的NSAID絕大多數(shù)都是抑制環(huán)氧化酶,使前列腺素生成受抑而起作用的。它們對環(huán)氧化酶的抑制強度與藥物的抗炎、止痛和解熱效力呈平行關(guān)系。并且可通過直接毒性作用,使內(nèi)源性前列腺素減少而干擾胃腸道粘膜防御的每種成分.因而可引起最常見,最嚴重的胃腸道粘膜病變的并發(fā)癥。近年來不斷涌現(xiàn)出新藥,包括Arthrotec,Droxican,B2環(huán)糊精炎痛喜康,Etodolac,阿西美辛等均可大大減少胃腸道并發(fā)癥.80年代,Smyth提出了分級的“金字塔”治療模式,幾乎得到全世界公認,該模式強調(diào)分級治療:Ⅰ級是對早期病情較輕者給予水楊酸鹽制劑,以及適當(dāng)?shù)男菹?理療;Ⅱ級是對中～重度的病人,經(jīng)Ⅰ級治療無效者給予其它NSAID和(或)抗瘧藥;Ⅲ級是對上述治療無效者給予金制藥劑,青霉胺或激素,ì級是免疫抑制劑;Ⅳ級是試驗性藥物和方法。這類藥物的共同特征是:①起效慢,②作用持久,③調(diào)整免疫異常,④對關(guān)節(jié)外癥狀有效,⑤具有明顯副作用。因此這些治療實際上是一種被動、消極的治療方法,尤其是對早期病人的治療往往會延誤病情。90年代的治療模式是國外對RA治療的一個最重要的發(fā)展,即強調(diào)早期及時應(yīng)用緩解病情藥物(DMARD),阻止病情進展,并主張聯(lián)合化療。早期應(yīng)用DMARD的積極治療,可完全逆轉(zhuǎn)RA的全部過程。這類藥物主要包括慢作用藥和免疫調(diào)節(jié)劑,它們可影響RA的免疫病理過程,阻止或延緩骨關(guān)節(jié)進一步損害,有助于解除疼痛,避免關(guān)節(jié)功能喪失。這類藥物療效往往與用藥時間成正比,服藥期間有效,但停藥有可能在幾個月后復(fù)發(fā),所以主張早期應(yīng)用,長期小劑量維持?！?7】3.3.2藥物目前抗RA藥物可分為非甾體抗炎藥（NSAIDS;）、慢作用抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素等3.3.2.1NSAIDs作用機制NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶（COX）活性以減少花生四烯酸代謝為前列腺素（PG），達到控制關(guān)節(jié)腫痛的目的，臨床特點是起效快，可迅速減輕炎癥性腫脹、緩解疼痛和改善功能.藥物對COX-1的抑制作用越強，胃腸道等不良反應(yīng)越大，而對COX-2抑制作用越強則抗炎作用越強。為降低傳統(tǒng)NSAIDs引發(fā)的藥物不良反應(yīng)，前體藥物和特異性COX抑制劑已成為重要的研究方向。常見藥物安吡昔康：一類強效、安全的前體藥物，具有平穩(wěn)的抗炎止痛作用本品日服1次，具有作用強、持續(xù)時間長、安全性高、胃腸耐受性好等特點。美洛昔康:臨床研究表明，美洛昔康每日7.5mg和15mg的治療效果與其他NSAIDs相當(dāng)，并可提高胃腸道的安全性及減少對腎臟的副作用.氯諾昔康:在外周通過抑制cox的活性抑制炎癥部位PG的合成，從而減少炎癥區(qū)的疼痛介質(zhì)濃度而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，主要作用于COX-2而消化道不良反應(yīng)較?。荒芗せ畎⑵纳窠?jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用；可抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的單核細胞IL-6的合成，及降低抗腫瘤壞死因子的活性；通過抑制誘導(dǎo)型NO合成酶（iNOS）的活性而抑制NO.塞來昔布：是第一個特異性COX-2抑制劑，對COX-2的選擇性抑制強度比COX-1強375倍，因而在發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱及抗增生的同時，不影響胃黏膜屏障、血小板及腎功能.3.3.2.2慢作用抗風(fēng)濕藥本類藥物起效時間長于NSAIDs，作用于RA病程中的不同免疫成分，被認為有控制病情進展的可能，其中部分屬免疫抑制劑。主要藥物有甲氨蝶呤、金制劑、青霉胺、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素（CSA）等。甲氨蝶呤（MTX）：是二氫葉酸還原酶抑制劑，小劑量應(yīng)用對預(yù)防遠期并發(fā)癥、維持疾病的

穩(wěn)定狀態(tài)具有重要作用。臨床應(yīng)用最長達SC個月而無特殊并發(fā)癥和毒副作用出現(xiàn)8來氟米特:為參與嘧啶合成的二氫乳酸脫氫酶的可逆性抑制劑，可選擇性作用于淋巴細胞，抑制其增生，使RA進程顯著延緩，并干擾病程的各個階段.金屬蛋白酶抑制劑：米諾環(huán)素可能通過抑制金屬蛋白酶而發(fā)揮抗RA作用。3.3.2.3糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素適用于有關(guān)節(jié)外癥狀或關(guān)節(jié)炎明顯而又不能為NSAIDs所控制或慢作用抗風(fēng)濕藥尚未起效時的患者，長期應(yīng)用可引起一定的副作用，往往不易被患者接受或受患者自身疾病條件所限不能應(yīng)用，但小劑量、短療程、早期的應(yīng)用可通過抗炎、抗過敏作用來減輕癥狀.【48】3.4新技術(shù)治療隨著現(xiàn)今對RA機理的進一步了解，以及細胞技術(shù)，基因技術(shù)的發(fā)展，RA的治療也出現(xiàn)了許多新療法。分子生物學(xué)研究進展對RA的治療已產(chǎn)生重要影響,治療上有可能通過干擾致病環(huán)節(jié)中抗原提呈細胞和DC4細胞的相互作用取得效果。免疫干預(yù)風(fēng)濕性疾病治療中已有重大進展,其中發(fā)現(xiàn)T細胞可分為功能不同的亞類,分泌各種淋巴因子如干擾素,白細胞介素2(IL2)等,均在免疫干預(yù)中起重要作用。以及通過尋找RA相關(guān)基因，研制相關(guān)藥物和基因療法，但還極不成熟。【47】3.5規(guī)范化治療RA的治療應(yīng)強調(diào)早期、聯(lián)合及個體化方案的原則。其目的在于使病情長期緩解及改善預(yù)后。臨床上既要通過非甾體抗炎藥(NSAIDs)等緩解關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀,又要及時給予DMARDs以控制病情的發(fā)展。對于部分難治性RA患者,可給予新型免疫抑制劑、免疫吸附及其他治療方法。3.5.1早期用藥：關(guān)節(jié)病變的前期為淋巴細胞、單核細胞等炎性細胞的浸潤及炎性介質(zhì)的作用。只有盡早抑制這些細胞和因子的產(chǎn)生及其作用,才能阻止或減緩關(guān)節(jié)滑膜及軟骨的病變過程。因此,RA一旦確診,應(yīng)及時給予DMARDs治療。以早期抑制上述免疫及炎性病變,從根本上緩解RA的關(guān)節(jié)損害。3.5.2聯(lián)合治療：RA治療中的另一個原則是DMARDs的聯(lián)合應(yīng)用。少數(shù)輕癥病例單用一種DMARDs可能有效,但多數(shù)病例需同時應(yīng)用兩種或兩種以上的DMARDs才能使病情得到控制。研究證明,DMARDs聯(lián)合應(yīng)用的治療效果顯著。三聯(lián)治療的效果優(yōu)于二聯(lián),二聯(lián)治療的效果又優(yōu)于單一用藥。DMARDs聯(lián)合應(yīng)用的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯增加。目前,國內(nèi)外常用的聯(lián)合用藥組合是甲氨蝶呤(MTX)+柳氮磺吡啶(SASP);MTX+羥氯喹(HCQ);SASP+HCQ以及MTX+SASP+HCQ等。有研究提示,在部分患者加用小劑量激素可有明顯治療效果。臨床上,有些輕癥RA患者經(jīng)一種DMARDs治療可能使病情緩解。但是,其中不少患者可在病情緩解數(shù)月甚至數(shù)年后出現(xiàn)反復(fù)。尤其血清中有高滴度自身抗體及免疫球蛋白的患者,病情反復(fù)更為常見。由此可見,臨床癥狀改善與病情完全緩解并不等同。應(yīng)當(dāng)認識到,血清中自身抗體的滴度明顯減低是病情得到完全控制的必要條件。因此,在注意避免藥物不良反應(yīng)的前提下,必須給予RA患者以足量、足療程的DMARDs。3.5.3個體化治療方案：RA治療方案的個體化對患者的長期緩解及減少不良反應(yīng)十分重要。RA患者各自的病情輕重不一,對藥物的反應(yīng)、耐受性、年齡及伴隨疾病等均不相同,必須盡可能為患者選擇治療效果及耐受性均最為理想的個體化治療方案。若單純強調(diào)療效、忽視藥物不良反應(yīng)或擔(dān)心出現(xiàn)不良反應(yīng)而不給予規(guī)范治療的傾向均不可取。臨床上,一般可先給患者一種療效較強的

NSAIDs,如雙氯芬酸或足量COX2抑制劑,至癥狀緩解后并用一種DMARDs。若無不良反應(yīng),可根據(jù)病情在1～2周內(nèi)加用一種或兩種DMARDs,直至癥狀明顯緩解、血清中自身抗體滴度下降。然后,可考慮逐漸將DMARDs改為維持量,以一種或兩種DMARDs配以較小劑量的NSAIDs直至病情完全緩解。RA治療的個體化方案選擇中應(yīng)特別注意患者的個體差異。對重癥RA或血清中有高滴度自身抗體及多種自身抗體陽性者應(yīng)給予二聯(lián)或三聯(lián)DMARDs;對有磺胺藥過敏史者應(yīng)避免應(yīng)用SASP及塞來昔布;年輕的RA患者不宜用雷公藤;而對于經(jīng)正規(guī)DMARDs治療無效及血清中有高滴度或多種自身抗體的難治性RA個體,可采取免疫凈化(如免疫吸附)等治療;少數(shù)患者需即時或短期給予小劑量激素等其他治療。【49】

4.預(yù)后康復(fù)及護理類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的整個病程是一個炎性的退變過程，可累及全身多個關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)，滑膜、軟骨、肌腱、關(guān)節(jié)囊、骨及關(guān)節(jié)周圍肌肉的炎性漸進性病變，使患者受累關(guān)節(jié)的生物力學(xué)特性及運動能力不斷受損，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)運動功能的喪失。患者喪失基本的運動能力和生活能力、藥物和手術(shù)療法在控制炎癥改善關(guān)節(jié)運動能力上有一定的療效，但在治療上是一種被動的治療措施，而運動康復(fù)訓(xùn)練能充分發(fā)揮患者的主觀能動性，在炎癥的相對穩(wěn)定期，有針對性的關(guān)節(jié)運動和全身運動，可以有效減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所造成的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)僵硬，增進運動器官的功能，提高患者的生活質(zhì)量。4.1康復(fù)訓(xùn)練功能鍛煉不僅能恢復(fù)和維持生理姿態(tài)，增加和維持脊柱和各關(guān)節(jié)功能，還可改善呼吸通氣等。在實施之前，告知患者功能鍛煉的重要性，疾病的康復(fù)與功能鍛煉有著非常密切的關(guān)系，希望能積極配合。我們在起始階段采用推拿，使患者各關(guān)節(jié)得到被動鍛煉，待達到功能活動度一定數(shù)日后，鼓勵患者主動鍛煉，從行走、站立以及日常生活作為主使患者適應(yīng)并恢復(fù)自理能力。有研究表明，根據(jù)每一個患者的關(guān)節(jié)炎癥狀嚴重程度來制訂一份適合個人的鍛煉計劃，包括關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練、力量訓(xùn)練以及耐力訓(xùn)練，可對患者的康復(fù)起到一定作用【55】。主要的訓(xùn)練方法有：運動中動靜結(jié)合有張有弛、等長或靜力性肌肉收縮訓(xùn)練、等張或動力性收縮訓(xùn)練、耐力性訓(xùn)練、牽伸訓(xùn)練、水中運動、手功能訓(xùn)練、日常生活活動的訓(xùn)練和作業(yè)療法【50】。4.2護理有研究對兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者進行不同的護理方法：對照組按整體護理方法常規(guī)予心理指導(dǎo)及健康宣教；以功能訓(xùn)練為主的干預(yù)組護理在藥物治療及常規(guī)護理的基礎(chǔ)上嚴格按制定措施進行持續(xù)系統(tǒng)的功能訓(xùn)練。訓(xùn)練方法有急性期肌肉收縮訓(xùn)練、四肢關(guān)節(jié)活動操、小關(guān)節(jié)疼痛的運動干預(yù)、個別心理疏導(dǎo)、病友會交流支持、娛樂療法、成立愛心聯(lián)絡(luò)站等。干預(yù)之前兩組患者的生理功能、心理功能、社會功能、健康的自我認識等方面無明顯差異（P>0.05）。干預(yù)6個月后，患者的生理功能、心理功能、社會功能、健康的自我認識等方面與對照組相比有明顯改善，改善值有顯著性差異（P<0.05），說明以功能訓(xùn)練為主的護理干預(yù)能明顯改善RA患者的生活質(zhì)量【51】。4.2.1心理護理4.2.1.1患者的心理特征RA病程遷延，易復(fù)發(fā)，隨著疾病的發(fā)展，可導(dǎo)致心功能受損及四肢小關(guān)節(jié)變型及功能性障礙。此病的治愈率較低，一旦發(fā)病患者往往表現(xiàn)出精神高度緊張、焦慮、恐懼、失眠、食欲不振、心理壓力增大。中青年患者擔(dān)心疾病的發(fā)展影響工作、學(xué)習(xí)及家庭生活。老年患者擔(dān)心疾病將使自己成為一個無用的人，生活不能自理，給家庭造成負擔(dān)，受到家人的嫌棄，

為此，對治療失去信心。悲觀欲哭，情緒低落，甚至產(chǎn)生輕生的懸念【52】。4.2.1.2護理要點患者入院后，護理人員要盡快與患者溝通，克服患者的焦慮情緒。面對憂心忡忡的患者，護理人員要設(shè)身處地為患者著想，消除其思想顧慮。護理人員要富有同情心，建立良好護患關(guān)系，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心【53】。4.2.2營養(yǎng)護理在應(yīng)用心理護理取得進展的前提下，說明營養(yǎng)與康復(fù)的關(guān)系，使患者認識到增加營養(yǎng)是治療疾病不可少的重要環(huán)節(jié)，鼓勵病人進食高蛋白、高維生素、易消化食物，使其全身營養(yǎng)情況改善，增強體質(zhì)。4.2.3其他對日常生活能力缺陷的RA病人進行自理能力訓(xùn)練，指導(dǎo)他們進食、個人衛(wèi)生、穿衣等生活基本技能，并幫助病人制定出健康計劃；護理人員要使病人明確堅持正確用藥的重要性，注意觀察藥物的不良反應(yīng)；避免或盡量減少氣候?qū)膊∷斐傻挠绊?，指?dǎo)病人注意保暖、祛濕，強化自我保健意識，這樣在很大程度上能減少RA復(fù)發(fā)的頻率及發(fā)作的嚴重程度【54】。

5.參考文獻【1】《風(fēng)濕類疾病的防與治》，白人驍，應(yīng)森林編著，天津科技翻譯出版公司，1993年【2】CopemanWSCetal.Historical.InScottJT(ed):Copeman’sTextbookoftheRheumaticDiseases.Edinburgh,ChurchillLiriugstone,1978【3】《現(xiàn)代風(fēng)濕病學(xué)》，姚鳳祥，麻世跡，陳陽主編，人民軍醫(yī)出版社，1995年【4】SpectorTD.Rheumatoidarthritis.RheumDisClinNorthAm,1990,16【5】中國和日本類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的比較研究，張鳳山，趙育松，ILAR－北京國際風(fēng)濕性疾病研討會資料，1993【6】中國人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者關(guān)節(jié)外癥狀低患病率并與HLA－DR4無相關(guān)，LiEK，ILAR－北京國際風(fēng)濕性疾病研討會資料，1993【7】Epstein-Barr病毒與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，徐衛(wèi)東，等，中國內(nèi)科雜志，1985，24（8）【8】HochbergMC.EpidemiologyoftherheumaticdiseasesInSchumacherHR(eds):PrimeronRheumaticDiseases.AtlantaGA,ArthritisFound,1988【9】DelPuenteA,etal.HighincidenceandprevalenceofRAinPimaIndia.AmJEpidemiol,1989,129【10】中國內(nèi)地人群類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與HLA－DRB1共同表位基因關(guān)聯(lián)性的Meta分析，潘正論張源潮，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2004年11月第8卷第11期【11】ColonnaM,BresnahanM,BahramS.Allelicvariantsofthehumanputativepeptidetransporterinvolvedinantigenprocessing.ProcNatlAcadSciUSA,1992,89【12】中國漢族人群抗原肽運載體TAP基因結(jié)構(gòu)的多態(tài)性及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性中的意義，朱乃碩，黃嘯宇，王福慶，陳詩書，中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志1996年9月第16卷第5期【13】膳食與婦女的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：食魚的可能預(yù)防作用，ShapiroJA，Epidemiology，1996，7（3）【14】中國兒童風(fēng)濕性疾病概況，何曉琥，ILAR－北京國際風(fēng)濕性疾病研討會資料，1993【15】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎損害，腎臟病學(xué)，王海燕，人民衛(wèi)生出版社，1996.922，第二版【16】NakanoM,UenoM,NishiS,etal.Analysisofrenalpathologyanddrug

historyin158Japanesepatientswithrheumatoidarthritis,ClinNephro,1998【17】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎腎臟損害，朱辟疆，浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003年第13卷第1期【18】JunkAG,DavidsenD,GrandalH.PrevalenceofPulmonaryinvolvementinarthritisrheumtoisandistsrelationshiptosomecharacteristicsofthepatients.Aradiologicalandclinicalstudy.Scand[J].J.Rheumatol,1982【19】中西醫(yī)結(jié)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎肺損害15例，彭玉華，尹靖先，成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2004年12月第27卷第4期【20】類風(fēng)濕性