藥動(dòng)學(xué)一般原理及其在臨床給藥方案中應(yīng)用-147課件

welcome8/5/20231welcome8/2/20231方平飛中南大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室（供2019級(jí)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)用新版教材）?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20232方平飛?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8/2/20232內(nèi)容提要：1、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理：?

臨床藥動(dòng)學(xué)概念?

藥物在體內(nèi)的處置?

房室模型?

單室模型藥動(dòng)學(xué)?

小結(jié)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20233內(nèi)容提要：?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8/2/202一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念藥物進(jìn)入體內(nèi)情況

血液系統(tǒng)組織靶器官排泄藥物藥物效應(yīng)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20234一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理血液系統(tǒng)組織靶器官排泄藥物藥物效應(yīng)藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念?藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。?體內(nèi)過(guò)程包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(elimination)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20235一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念?臨床藥動(dòng)學(xué)(clinicalpharmacokinetics)：藥動(dòng)學(xué)在臨床藥學(xué)活動(dòng)中的應(yīng)用。具體的說(shuō)，臨床藥學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律，并應(yīng)用于個(gè)體給藥方案設(shè)計(jì)的應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20236一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20237一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?臨床藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用①指導(dǎo)臨床合理用藥：最大療效、最小不良反應(yīng)，良好的經(jīng)濟(jì)性。(治療方案設(shè)計(jì)、治療方案?jìng)€(gè)體化)②指導(dǎo)新藥研究(藥動(dòng)學(xué)、劑型改造、生物等效性)③上市后再評(píng)價(jià)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20238一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

上市后撒出臨床的藥物?1980至今，美國(guó)FDA因預(yù)先未知的嚴(yán)重不良反應(yīng)而從市場(chǎng)撤除的共有12個(gè)藥物。?非甾體抗炎藥苯噁洛芬(benoxaprofen)、?抗菌藥物替馬沙星(temafloxacin)?抗高血壓藥氟司喹南（flosepuinan）?這3個(gè)藥物的上市時(shí)間最短，只有4個(gè)月；?抗抑郁劑諾米芬辛（nomifensine）僅上市7個(gè)月?利尿降壓劑替尼酸（ticrinafen）上市僅8個(gè)月?抗高血壓藥米貝拉地爾（mibefradil），上市11個(gè)月?非甾體抗炎藥溴芬酸（bromfenac），上市11個(gè)月?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/20239一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

上市后撒出臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

Mibefradil停止市售

Mibefradil為羅氏公司開(kāi)發(fā)是一種新型抗高血壓藥，能選擇作用于鈣離子T通道，為選擇性作用于T通道的第一個(gè)藥物，無(wú)反射引起心動(dòng)過(guò)速而稍減慢心率，起初認(rèn)為是一個(gè)相當(dāng)有前途的一個(gè)藥物，但上市不久，發(fā)現(xiàn)其可與多達(dá)25種藥物發(fā)生致命性的藥動(dòng)學(xué)相互作用，這是由于這藥物抑制CYP2D6和CYP3A4。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202310一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

Mibefrad一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收

?指藥物從給藥部位至大循環(huán)的過(guò)程。?通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。兩個(gè)參數(shù)：吸收速度、吸收程度

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202311一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收

?吸收速度：參數(shù)Ka：?jiǎn)挝粫r(shí)間吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等劑量下，吸收越快(tmax小)，Cmax越高。?靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程

?其它給藥途徑按吸收速度排序：

腹腔＞吸入＞舌下＞直腸＞肌內(nèi)＞皮下＞口服＞皮膚?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202312一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收影響吸收速度因素：?藥物方面的因素：藥物性質(zhì)、劑型等。?機(jī)體方面因素：吸收面積、酸堿度、血液循環(huán)等。

?給藥途徑：

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202313一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收去甲腎上腺素、氯化鉀、安定（地西泮）?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）腎上腺素皮下吸收慢肌內(nèi)吸收快組織血流量少組織血流量多α1受體密度高→皮下血管收縮β2受體密度高→骨骼肌血管擴(kuò)張8/5/202314一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收?吸收的程度參數(shù)AUC：生物利用度(bioavailability)

影響因素除以上因素外，值得關(guān)注兩個(gè)因素：首關(guān)效應(yīng)和腸肝循環(huán)。作用因素：酶（CYP3A4）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202315一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?

CYP3A是肝臟及腸道中含量最豐富的藥物代謝酶，占肝臟CYP酶含量的30%，腸壁CYP總量的70%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，已知大約38個(gè)類(lèi)別150多種藥物是其底物，約50%的藥物全部或部分經(jīng)過(guò)其代謝。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202316一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?

P－GP（p-glycoprotein)，是存在于細(xì)胞膜上的ATP結(jié)合盒（ABC）蛋白的主要的一種。它由MDR基因表達(dá)。能量依賴(lài)性的排出細(xì)胞內(nèi)的藥物或毒物，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。目前已證實(shí)很多藥物為P－GP的底物。如服用環(huán)孢素A時(shí)，同服胡柚汁（grapfuitjuice),CsAAUC增加55%，Cmax增加35%。有研究顯示纈沙坦可使腦中那非那韋濃度升高80倍。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202317一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置P-GP的底物?抗心律失常藥：胺碘酮、利多卡因、奎尼??；?抗真菌藥：伊曲康唑、酮康唑；?鈣拮抗藥：地爾硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、維拉帕米/mibefradil;?免疫抑制劑：環(huán)孢素A、FK506、雷帕霉素；?激素類(lèi)：氫化可的松、地塞米松、雌二醇、雌酮；?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202318一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置P-GP的底物

?喹諾酮類(lèi)：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星等；?抗腫瘤藥物：依托泊苷、阿霉素等；?HIV－1蛋白酶抑制劑；?抗結(jié)核藥：利福平等?其他：如地高辛等。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202319一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置

P-GP和CYP3A4?令人感興趣的是P-GP和CYP3A4底物大多相同，而且一種誘導(dǎo)劑如誘導(dǎo)CYP3A4，往往也同時(shí)誘導(dǎo)P－GP。但它們基因編碼、核苷酸系列都不相同。由此，我們可以認(rèn)為它們的共同作用是機(jī)體抵制外來(lái)物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害，同時(shí)導(dǎo)致藥物的吸收減少（也加快藥物消除）。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202320一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置

P-GP和CYP3A4P－GPCYP3A4腸壁血腸腔?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202321一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理P－GPCYP3A4腸壁血腸腔?第一一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）是指在膽汁中排泄的藥物或者代謝物（包括內(nèi)源性物質(zhì)），在小腸中移動(dòng)期間重新吸收返回肝門(mén)靜脈，重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再經(jīng)肝臟分泌。其意義視藥物的膽汁排泄量而定。如果藥物的膽汁排泄量大，則腸肝循環(huán)能使藥物在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)。臨床表現(xiàn)：藥時(shí)曲線中出現(xiàn)雙峰甚至多峰現(xiàn)象；血藥濃度下降緩慢；消除速率常數(shù)，不能反映其真實(shí)值，半衰期延長(zhǎng)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202322一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置

常見(jiàn)腸肝循環(huán)量較大的藥物

?激素類(lèi)：己烯雌酚、雌三醇、異黃酮類(lèi)；

?洋地黃類(lèi)：洋地黃毒苷、地高辛等；

?鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱龋?抗生素類(lèi)：氨芐青霉素、氯霉素等；

?解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、氟滅酸等；

?其他：如卡馬西平。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202323一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨

一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

?己烯雌酚的腸肝循環(huán)葡萄糖醛酸酶、細(xì)菌作用下，分解腸道肝臟在葡萄糖醛酸合成酶作用下，形成苷吸收排泄?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202324

一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

?己烯雌酚

一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

?雌三醇的腸肝循環(huán)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202325

一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

?雌三醇的一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

?吸收速度與療效的關(guān)系

當(dāng)濃度與療效相關(guān)時(shí)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202326一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

?吸一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?吸收速度與療效的關(guān)系吸收快并不總是我們所想要的，因?yàn)槲湛欤珻max增大，易產(chǎn)生副作用。通過(guò)改變劑型可以延遲Tmax降低Cmax可明顯增加安全性（如安非他酮的緩釋形式可減少驚厥發(fā)生的危險(xiǎn)性）。減少單次給藥劑量，增加用藥次數(shù)也可達(dá)到同樣的效果。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202327一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?吸收速度與療效的關(guān)系臨床實(shí)際問(wèn)題：由于劑型不同致生物利用度不同，盡管按我國(guó)生物等效性標(biāo)準(zhǔn)（AUC在80－125%的范圍，Cmax在70－143%的范圍）是等效的，但是臨床使用還是有差別。這可以解釋病人為什么在開(kāi)始的時(shí)候耐受，改用另一廠家的藥物后出現(xiàn)副作用或者用另一劑型替代后反彈。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202328一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?濃度與療效的關(guān)系有些藥物療效與Cmax無(wú)關(guān)，而毒性與之有關(guān)，療效與Css(min)及AUC有關(guān)，如環(huán)孢霉素A，減慢吸收速度對(duì)治療有利。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202329一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?濃度與療效的關(guān)系

時(shí)間依賴(lài)性與濃度（劑量）依賴(lài)性：抗菌藥物可分為時(shí)間依賴(lài)性和劑量依賴(lài)性兩種，前者可根據(jù)給藥時(shí)間的調(diào)整改變療效，后者可根據(jù)劑量調(diào)整（在一定范圍）提高療效。青霉素、頭孢菌素、紅霉素、萬(wàn)古霉素屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥，而氨基糖苷類(lèi)抗生素和喹諾酮類(lèi)則屬劑量依賴(lài)性抗生素。

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202330一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

⑵分布

?藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱(chēng)為分布。

?藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系。

?再分布：藥物一旦進(jìn)入血液循環(huán)，藥物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的組織（腸、皮膚）轉(zhuǎn)移。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202331一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置⑵分布

?

表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）：反應(yīng)藥物在體內(nèi)的分布情況的參數(shù)。是用血藥濃度來(lái)估算體內(nèi)藥量的一個(gè)比例常數(shù)。注意：它不是體內(nèi)真正的容積。影響因素：1.藥物的性質(zhì)2.藥物與蛋白結(jié)合3.屏障：血腦屏障（bloodbrainbarrier）胎盤(pán)屏障（placentalbarrier）4.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（p-GP)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202332一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置⑵分布表觀分布容積意義：

?

在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。

?Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿蛋白或組織結(jié)合。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202333一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置⑵分布

表觀分布容積例子：某動(dòng)物體重10kg

?

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)說(shuō)明藥物可能全身分布；?

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)說(shuō)明藥物可能只在血中（血漿蛋白結(jié)合高）；?

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)說(shuō)明藥物濃集到某臟器（血漿蛋白結(jié)合低、與組織結(jié)合高）實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202334一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合高的蛋白結(jié)合率（90%以上），即使游離藥物占的比例很小，但具有重要意義，因?yàn)橹挥杏坞x藥物才能達(dá)作用點(diǎn)而產(chǎn)生作用。雖然結(jié)合物的數(shù)量從95%到90%的變化不是很大，但相應(yīng)的游離部分的變化可達(dá)5%到10%，使與作用點(diǎn)相平衡的有效藥物濃度增倍。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202335一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合因此，改變游離藥物的結(jié)合率的任何情況均可改變作用部位的藥物的濃度和效應(yīng)的大小。通常，使血漿蛋白的數(shù)量功能性降低的情況包括：a.營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，如伴有嚴(yán)重的食欲減退;b.消瘦，如腎病綜合征;c.衰老;d.合并用藥競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202336一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合

游離藥物的相對(duì)量增加可能增加藥物的毒性。常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)的方法大多數(shù)不能區(qū)分結(jié)合藥物與游離藥物，因此，除非應(yīng)用特別方法，否則不能來(lái)檢測(cè)出這些變化。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202337一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202338一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合

急性或慢性炎性過(guò)程可增加循環(huán)中的α酸性糖蛋白（能夠結(jié)合許多種抗精神病藥）的量，增加結(jié)合藥物的絕對(duì)數(shù)量，而游離部分保持不變。這種情況下，循環(huán)中的總量看起來(lái)是過(guò)多了，但游離藥物（活性部分）并未增加。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202339一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合注意：?對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，游離血藥濃度驟增。?兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合位點(diǎn)，可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。（苯妥因）?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202340一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除---包括代謝與排泄

代謝：指原形藥物轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)物質(zhì)，也可稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化。?一般情況下，代謝使藥物活性降低，極性增大，但也有例外，如前體藥物的活化。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202341一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除

?用藥過(guò)程中，可受自身代謝、機(jī)體因素、病理因素及合用藥物的影響，使其代謝發(fā)生改變（苯妥英、卡馬西平、氟西?。?。氟西汀對(duì)CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19代謝酶的抑制。?用藥過(guò)程中要考慮到活性代謝物。如氟西汀（2-3日)去甲氟西?。?-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202342一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除排泄：指原形藥物或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程。腎臟是藥物排泄的主要器官。此外也有從肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺及糞便排出。影響藥物排泄的主要因素：腎功能尿液的酸堿度

競(jìng)爭(zhēng)分泌機(jī)制（丙磺舒＋消炎痛）腸肝循環(huán)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202343一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除

?半衰期就是藥物從血漿中清除一半所需要的時(shí)間。它也決定了達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間，達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)5個(gè)半衰期（而不是5倍劑量間隔）。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202344一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理3、房室模型(compartmentmodel)

藥物的體內(nèi)過(guò)程是相當(dāng)復(fù)雜的，房室模型是理想化的模型，便于（簡(jiǎn)化）分析藥物的體內(nèi)過(guò)程，采用數(shù)學(xué)和動(dòng)力學(xué)的方法進(jìn)行運(yùn)算，找出規(guī)律，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。因此，房室模型理論是藥物動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)。缺點(diǎn)：a、有個(gè)體差異b、與實(shí)驗(yàn)方法有關(guān)房室的劃分與解剖位置或生理功能無(wú)關(guān)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202345一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理3、房室模型

單室模型(one-compartmentmodel)：是最簡(jiǎn)單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202346一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理3、房室模型二室模型

(two-compartmentmodel)假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過(guò)程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，分為中央室和周邊室。①中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織8/5/202347?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理3、房室模型二室模型

(two-compartmentmodel)二室模型的藥物單次靜脈注射，用血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱(chēng)為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過(guò)程；②分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過(guò)程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況8/5/202348?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理3、房室模型

?藥物在體內(nèi)實(shí)際轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說(shuō)明藥物的體內(nèi)過(guò)程，有時(shí)需用三室模型模擬。

?由于多室模型的計(jì)算公式復(fù)雜，參數(shù)多，有的參數(shù)臨床價(jià)值不大，因此，實(shí)際應(yīng)用多采用單室模型。8/5/202349?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理3、房室模型---速率過(guò)程?一級(jí)動(dòng)力學(xué)：藥物的排泄速度與體內(nèi)的藥物濃度呈正比。①t1/2不隨劑量、時(shí)間的改變而變化。②Cmax、AUC、尿排泄量與體內(nèi)的劑量呈正比。?0級(jí)動(dòng)力學(xué)：排泄速度＝消除速度常數(shù)。?

受酶活性限制的速度過(guò)程---米－曼速率過(guò)程。V＝Vmax[s]/(Km+[s])低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過(guò)程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過(guò)程?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202350一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨

一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度

單室靜注給藥的體內(nèi)過(guò)程只有消除，且其消除為一級(jí)過(guò)程dx/dt=－kx（負(fù)號(hào)表示體內(nèi)藥量隨時(shí)間下降）上式積分得：X=X0e－kt取對(duì)數(shù)得：logX=－Kt/2.303＋logX0logC=－Kt/2.303＋logC0X0

X(t)K?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202351

一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理X0X(t)K?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度

---藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

?消除速度常數(shù)（K）

?半衰期（t1/2）

?

表觀分布容積(V)

?曲線下面積（AUC）

?清除（Cl）等。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202352一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度

---藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

①圖解法以血藥濃度與時(shí)間的數(shù)據(jù)在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，得直線。在直線上找兩點(diǎn)求斜率：斜率=（

logC2-logC1）/（t2-t1）K=-斜率×2.303t1/2=0.693/kV=X0/C0

AUC=C0/KCl=KV?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202353一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（一）靜脈注射血藥濃度

---藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算②線性回歸法以血藥濃度對(duì)數(shù)值與時(shí)間回歸，得線性方程。

y=bx+aK=-斜率×2.303

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202354一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（二）靜脈滴注（infusion）

---血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系

滴注速度恒定，為零級(jí)輸入

dX/dt=K0-KXC=K0(1-e-Kt)/KVK0X（t)K?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202355一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理K0X（t)K?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（二）靜脈滴注（infusion）

---穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

C=K0(1-e-Kt)/KVCss=K0/KV達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，進(jìn)入體內(nèi)的藥物量與消除量相等Css只取決于滴速，而達(dá)穩(wěn)時(shí)間于滴速無(wú)關(guān)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202356一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（二）靜脈滴注（infusion）

---達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)時(shí)間的求法達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)（時(shí)間）與半衰期有關(guān)，與劑量無(wú)關(guān)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202357一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)

（三）血管外給藥

---血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系

?臨床藥學(xué)?KaX0FXa(t)X(t)K第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202358一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)

（三）血管外一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)

（三）血管外給藥---藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

?消除速度常數(shù)K的求算logC=(-K/2.303)t+log[KaFX0/V(Ka-K)]曲線的末端，logC~t回歸，b=-K/2.303?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202359一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)

（三）血管外給藥---藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

?殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)Ka以logCr~t回歸，b=-Ka/2.303從截距可求得V?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202360一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)

（三）血管外給藥---藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

?達(dá)峰時(shí)間Tmax和最大血藥濃度Cmax?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202361一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（三）血管外給藥---藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

?曲線下面積的求算AUC=FX0/KV靜注為AUC=X0/KV?清除率Cl的求算Cl=FX0/AUC靜注為Cl=X0/AUC?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202362一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)

（四）多劑量給藥----多劑量函數(shù)r叫多劑量函數(shù)，n為給藥次數(shù)，k為速度常數(shù)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202363一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（四）多劑量給藥

---多劑量血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202364一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)

（四）多劑量給藥

---穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css

連續(xù)給藥(約5T1/2)血藥濃度按比例增加逐漸達(dá)到穩(wěn)定水平（藥物吸收速率與消除速率達(dá)動(dòng)態(tài)平衡）?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

50%75%87.5%93.8%97%ivCT1/21234568/5/2023654、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨

靜脈注射瞬時(shí)t=0，e-nkt=1t=τ時(shí)

2×(峰濃度-谷濃度)波動(dòng)幅度(%)=━━━━━━━━━━×100%(峰濃度+谷濃度)給藥間隔縮短→Css波動(dòng)↓,靜滴→波動(dòng)消失

第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（四）多劑量給藥---穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css?峰濃度（Cssmax）和谷濃度（Cssmin）?臨床藥學(xué)?8/5/202366靜脈注射瞬時(shí)2×(峰濃一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)（四）多劑量給藥

?負(fù)荷劑量（Loadingdose）首劑加量→加快Css

按τ=t?時(shí)給藥，負(fù)荷劑量為維持量的2倍

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202367一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

4、單室模型的藥動(dòng)學(xué)?第一章藥一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

----藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

計(jì)算t?，無(wú)論靜脈注射，還是血管外給藥，無(wú)論是一室模型還是多室模型，是當(dāng)給藥后時(shí)間足夠長(zhǎng)時(shí)（此時(shí)藥物吸收及分布均已完成）。采用終末相3－4點(diǎn)血藥濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間進(jìn)行回歸，求出斜率后,即得K=-斜率×2.303。應(yīng)用條件：Ka遠(yuǎn)大于α,α大于β。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202368一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

----藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算?第一章小結(jié)：臨床合理用藥要充分了解藥物：首先:藥動(dòng)學(xué)參數(shù)其次：影響藥物體內(nèi)過(guò)程因素最后：綜合病人信息（疾病、用藥）總之要盡可能多收集藥物的相關(guān)信息?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（一）8/5/202369小結(jié)：?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8/2/20236Thankyou8/5/202370Thankyou8/2/202370welcome8/5/202371welcome8/2/202371方平飛中南大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室（供2019級(jí)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)用新版教材）?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202372方平飛?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8/2/202372內(nèi)容提要：2、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?給藥方案設(shè)計(jì)的一般步驟?

臨床上常用的幾種給藥調(diào)整方法3、特殊人群的合理用藥

?妊娠期、哺乳期合理用藥?兒科合理用藥?老年人合理用藥4、小結(jié)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202373內(nèi)容提要：?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8/2/202二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)（舊版教材P134-151）臨床藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用于個(gè)體化給藥的前提：?藥物在體內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)?血藥濃度與作用部位的濃度相關(guān)?血藥濃度與療效、副作用明顯相關(guān)設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，涉及到較多的數(shù)學(xué)計(jì)算，屬于臨床藥師的職責(zé)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202374二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)目的：保證血藥濃度在治療窗（MEC-MTC）之內(nèi)。必須指出，有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。如：一般人的茶堿有效濃度范圍是10-20μg／ml，而有的老年患者的有效血藥濃度僅為4μg／ml，當(dāng)其血藥濃度達(dá)到10.7μg／ml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202375二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)湘雅二院臨床藥學(xué)研究室確定氯氮平治療窗的例子：?簡(jiǎn)明精神科量表（BPRS）評(píng)定臨床癥狀BPRS減分率≥25%表示臨床有效?副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)TESS總分>1表示有不良反應(yīng)分析了350例病人?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202376二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)

湘雅二院臨床藥學(xué)研究室確定氯氮平治療窗的例子：結(jié)果說(shuō)明：?病人自身的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)求算的血藥濃度理論值，與實(shí)測(cè)值最接近；文獻(xiàn)參數(shù)超過(guò)中毒濃度；顧氏參數(shù)稍低（健康青年志愿者）。?給藥劑量個(gè)體化，應(yīng)盡量采用病人自身血藥濃度測(cè)定后求得的參數(shù)；采用文獻(xiàn)平均參數(shù)，應(yīng)充分考慮種族差異等問(wèn)題。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202377二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?決定給藥方案的因素：A、藥物的效應(yīng)（治療窗、毒副作用）B、藥動(dòng)學(xué)方面的因素C、機(jī)體方面的因素D、合用藥物等。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202378二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)

1、給藥方案設(shè)計(jì)的一般步驟明確診斷給藥根據(jù)文獻(xiàn)及臨床，選擇藥物及給藥方案觀察臨床療效測(cè)定血藥濃度處理數(shù)據(jù)，求藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，必要時(shí)，根據(jù)參數(shù)調(diào)整用藥?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202379二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)

1、給藥方案設(shè)計(jì)的一般步驟明確診斷給二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)2、臨床常用的幾種給藥調(diào)整方法⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應(yīng)用?半衰期與剩留量（表5-8；舊版教材P136）意義：可估算用藥后任意時(shí)間體內(nèi)藥物殘留量，

例：口服25mg吲哚美辛（消炎痛）后的血藥峰濃度為1.4μg/ml，達(dá)峰時(shí)間約為3小時(shí)，半衰期為4小時(shí)，最低有效濃度0.7μg/ml，該劑量多長(zhǎng)給藥間隔合理？

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202380二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應(yīng)用?體內(nèi)藥物波動(dòng)范圍與累積因子（表5-9；舊版教材P137）

意義：可估算達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥量是維持劑量的倍數(shù)，設(shè)計(jì)負(fù)荷劑量給藥。

例：口服吲哚美辛（消炎痛），每次25mg，每日3次，穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥量及負(fù)荷劑量？?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202381二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應(yīng)用?通常，根據(jù)藥物的半衰期的長(zhǎng)短，可把藥物分為四類(lèi)：A：超速處置類(lèi)藥物，t1/2小于1小時(shí)；B：快速處置類(lèi)藥物，t1/2介于1－4小時(shí)；C：中速處置類(lèi)藥物，t1/2介于4－8小時(shí)；D：慢或極慢速處置類(lèi)藥物，t1/2大于8小時(shí)；?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202382二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8

二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應(yīng)用

?對(duì)于超（快）速處置的藥物：A：若該藥物的治療窗較寬，可采用適當(dāng)增加劑量，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔，使給藥末期仍能保持有效血藥濃度；B：若治療窗較窄，可采用靜脈滴注給藥方案。K0＝CssKV；C：新劑型（緩控釋制劑）?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202383二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應(yīng)用

?對(duì)于中速處置的藥物多采用按t1/2間隔給藥，若安全范圍廣，可采用首劑加倍（因累積因子為2），以迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202384二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應(yīng)用

?對(duì)于慢或極慢速處置類(lèi)藥物若按t1/2給藥要很長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到有效濃度，這對(duì)于治療是不利的。臨床多采用多次分量給藥，適當(dāng)縮短給藥間隔。（并不能縮短達(dá)穩(wěn)時(shí)間，但可降低穩(wěn)態(tài)濃度波動(dòng)范圍）?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202385二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應(yīng)用

應(yīng)用注意：?有些藥物其療效只與Cmax相關(guān)，而且毒性小，不一定要按此方式給藥。?t1/2個(gè)體之間相差很大，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)可能為外國(guó)人或我國(guó)健康志愿者的平均值，與臨床情況可能有明顯差異。并且疾病因素、用藥過(guò)程中也可能發(fā)生改變。如：A：劑量后效應(yīng)；B：尿液pH的改變；C：藥物的相互作用，藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；D：生理及疾病因素的影響，如肝、腎功能的改變。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202386二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)2、臨床常用的幾種給藥調(diào)整方法⑵平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度在給藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，除了用平均穩(wěn)態(tài)濃度表示外，還有最大穩(wěn)態(tài)（峰）濃度和最小穩(wěn)態(tài)（谷）濃度，藥物的治療指數(shù)等。?平均穩(wěn)態(tài)濃度確定給藥劑量：達(dá)穩(wěn)態(tài)后每間隔給藥量=消除藥量X0/τ=Cls*Css?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202387二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)

⑵平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)在給藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用例已知普魯卡因酰胺膠囊劑生物利用度F為0.85，t1/2為3.5h,V為2.0L/kg。若患者每4h給藥一次，劑量為7.45mg/kg,求平均穩(wěn)態(tài)濃度。若保持穩(wěn)態(tài)濃度為6ug/ml,每4小時(shí)給藥一次，求給藥劑量。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202388二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)

⑵平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)在給藥設(shè)二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑵平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度在給藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

?藥物指療指數(shù)與給藥方案設(shè)計(jì)：（表5-10；舊版教材P138）

臨床用藥治療指數(shù)，可以用最低中毒濃度與最低有效濃度的比值表示，也可用峰濃度與谷濃度的比值表示，即?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）如果藥物的治療指數(shù)為2，則給藥間隔τ不能大于一個(gè)半衰期，否則安全性差。8/5/202389二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)2、臨床常用的幾種給藥調(diào)整方法⑶按血清肌酐清除率設(shè)計(jì)腎衰患者給藥方案

對(duì)于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當(dāng)腎功能?chē)?yán)重受損時(shí)，其消除半衰期t1/2顯著延長(zhǎng)，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)來(lái)調(diào)整劑量，避免毒性反應(yīng)。腎衰時(shí)的消除速率常數(shù)可按下式修正：K’=K﹛[(Cl’Cr/ClCr-1)*Fu]+1﹜其中，K’和K分別為腎衰和正常情況下的藥物消除速率常數(shù)，Cl’Cr和ClCr分別為腎衰和正常情況下的肌酐清除率，F(xiàn)u為藥物由尿中排泄的分?jǐn)?shù)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202390二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑶按血清肌酐清除率設(shè)計(jì)腎衰患者給藥方案

肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=[(140-A)*BW(kg)]/72*ScrClCr,f=ClCr,m*0.9其中，ClCr,m和ClCr,f分別為男性和女性的肌酐清除率，A為年齡，BW為體重(kg)，Scr為血清肌酐值。

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202391二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑷一點(diǎn)法

對(duì)于一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)值來(lái)設(shè)計(jì)給藥方案。測(cè)定和求算病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的系統(tǒng)方法是在給藥后采取一系列血樣，并應(yīng)用計(jì)算機(jī)擬合相應(yīng)的房室模型及算出數(shù)據(jù)。所得參數(shù)齊全、準(zhǔn)確，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不便采用。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202392二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑷一點(diǎn)法

?穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法，多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度C，同時(shí)測(cè)定血清肌酐，計(jì)算肌酐清除率，求出k,再求出對(duì)應(yīng)穩(wěn)態(tài)谷濃度C’，若測(cè)得濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。D’=D*(C’/C)D原劑量C’目標(biāo)濃度D’校正劑量C測(cè)得濃度(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。

(2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測(cè)值實(shí)為谷濃度。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202393二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑷一點(diǎn)法

?重復(fù)一點(diǎn)法當(dāng)K不能通過(guò)肌酐清除率正確預(yù)測(cè)時(shí)，可用重復(fù)一點(diǎn)法，由Ritschel在70年代末提出。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個(gè)重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202394二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑷一點(diǎn)法

(二)重復(fù)一點(diǎn)法具體方法：給與病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測(cè)定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測(cè)血藥濃度值，D為試驗(yàn)劑量，T為給藥間隔時(shí)間。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202395二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)⑷一點(diǎn)法

一點(diǎn)法與重復(fù)一點(diǎn)法的比較

?相同點(diǎn)：取樣均在消除相進(jìn)行；都需要進(jìn)行試驗(yàn)劑量產(chǎn)生最低穩(wěn)態(tài)濃度的預(yù)測(cè)，再進(jìn)行劑量調(diào)整。

?不同點(diǎn)：重復(fù)一點(diǎn)法不需測(cè)定肌酐清除率，而是由兩個(gè)血藥濃度直接計(jì)算出病人的消除速度常數(shù)。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202396二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)

⑸基因芯片技術(shù)與個(gè)體化給藥

?對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。?對(duì)于血藥濃度與藥效不一致的藥物，應(yīng)用基因組學(xué)技術(shù)，開(kāi)辟個(gè)體化給藥新的途徑。已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202397二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)

⑸藥物體內(nèi)的非線性特征與個(gè)體化給藥

?盡管大多藥物體內(nèi)過(guò)程呈線性特征，也存在一些藥物呈非線性特征，實(shí)際工作應(yīng)考慮。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202398二、個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥（舊教材P29部分內(nèi)容）

?特殊人群是指：特定時(shí)期的懷孕婦女、新生兒、兒童、老人。

?這些人群的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)與一般成人有明顯差異。

?應(yīng)重視這類(lèi)人群的合理用藥問(wèn)題妊娠期合理用藥、兒科合理用藥、老年人合理用藥。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/202399三、特殊人群的合理用藥（舊教材P29部分內(nèi)容）?第一章藥三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥

妊娠期合理用藥概述：?妊娠期疾病需用藥物治療或預(yù)防，藥物具有二重性。?

60年代“反應(yīng)?！痹斐蓴?shù)以千計(jì)“海豹兒”的降生，震驚世界。?“反應(yīng)?！笔录酒鹑藗儗?duì)藥物致畸作用的高度重視，也改變了“胎盤(pán)屏障”是胎兒的天然保護(hù)神的設(shè)想。?人們對(duì)孕婦用藥產(chǎn)生恐懼。?妊娠期應(yīng)如何合理用藥并保證母嬰安全至關(guān)重要。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023100三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥

?了解妊娠期母體和胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)?充分考慮藥物對(duì)胎兒的影響

目的：實(shí)現(xiàn)對(duì)母體安全、有效的治療同時(shí)保證胚胎或胎兒正常發(fā)育?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023101三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）

藥物在孕婦體內(nèi)的吸收分布代謝排泄均有不同程度的改變。8/5/2023102三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：?妊娠期藥物的吸收妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、降低。早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦,口服藥物的效果更受影響。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023103三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：

?妊娠期藥物的分布

分布容積：妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋?zhuān)呐懦隽吭黾?，體液總量平均增加8000m1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023104三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：?妊娠期藥物的分布

藥物與蛋白結(jié)合：妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大；很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。

體外試驗(yàn)蛋白結(jié)合率下降藥物：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸類(lèi)，磺胺甲基異噁唑等。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023105三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：?妊娠期藥物消除代謝：妊娠期肝微粒體酶活性增加，代謝增強(qiáng)。排泄：妊娠期母體腎血流量增加，通過(guò)腎排泄藥物加快；后期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023106三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)?

在妊娠的整個(gè)過(guò)程中，母體-胎盤(pán)-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，胎盤(pán)起著重要的紐帶和屏障作用。

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023107三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)?藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位胎盤(pán)有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物膜特性，相當(dāng)多的藥物可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)，與絨毛膜表面積呈正相關(guān)。妊娠后期時(shí)VSM厚度僅為早期妊娠的10％左右。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023108三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)?藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散作用

葡萄糖。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。胞飲作用

蛋白質(zhì)類(lèi)、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023109三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)?藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素

藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過(guò)胎盤(pán)。藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快。與蛋白的結(jié)合力藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤(pán)的藥量成反比。胎盤(pán)血流量胎盤(pán)血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023110三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑶胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)?藥物在胎兒體內(nèi)的吸收羊水循環(huán)?胎兒藥物分布肝、腦大，血漿蛋白少?胎兒的藥物代謝缺少藥物代謝酶?胎兒的藥物排泄妊娠11-14周后胎兒腎有排泄功能。

?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023111三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑶胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

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胎兒藥物治療

如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常。用腎上腺皮質(zhì)激素，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。地塞米松不被胎盤(pán)代謝，而潑尼松會(huì)被胎盤(pán)轉(zhuǎn)化為失活的11-酮衍生物，故潑尼松治療母體，對(duì)胎兒影響小。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023112三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生作用因素：

藥物理化性質(zhì)藥物通過(guò)胎盤(pán)速率及量藥物作用持續(xù)時(shí)間藥物在胎兒組織的分布胚胎或胎兒發(fā)育的階段聯(lián)合用藥的綜合情況?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023113三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

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妊娠早期用藥---畸形主要發(fā)生在器官形成期

著床前期雖對(duì)藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過(guò)分憂慮。在受孕后的3-12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。故此期用藥應(yīng)特別慎重。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用（二）8/5/2023114三、特殊人群的合理用藥?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨8三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用?

妊娠中期和后期用藥妊娠4個(gè)月以后，胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸的敏感性降低；對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來(lái)。如孕婦服用己烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。?臨床藥學(xué)?第一章藥動(dòng)學(xué)的一般原理及其在臨