慢性淋巴細胞白血病診療規(guī)范(2021年版)

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤診療規(guī)范一、概述慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，臨床表現外周血淋巴細胞增多、肝脾及淋巴結腫大，并累及淋巴系統(tǒng)以外其他器官，晚期可表現為骨髓衰竭慢性淋巴細胞白血（CL細胞淋巴（SL不同的是，CLL疾病主要集中在外周血中，而SLL疾病主要集中在淋巴結。CLL/SLL是西方最多見的白血病類型，占到全部白血病的25~35歐美人群中年發(fā)病率達到4~5/10萬男性多見，男女比例1.2~1.7群CLL/SLL的發(fā)病率明顯低于歐美。日本、韓國、臺灣的人口登記資料顯示的發(fā)病率大約是歐美的十分之一。CLL/SLL老年發(fā)病，歐美報告的中位發(fā)病年齡在70~75歲，而我國的中位發(fā)病年齡為65歲。二、診斷及鑒別診斷（一）臨床表現1、癥狀：早期可無癥狀，患者常因查體偶然發(fā)現血常規(guī)異常而被確診。部分患者可以因為偶然發(fā)現淋巴結無痛性腫大就診，頸部多見，有時候可以自行回退縮小，但很少完1全消失。晚期可出現疲乏、盜汗、食欲減退、低熱、體重減輕等癥狀?？梢杂蝎@得性免疫缺陷，患者可以反復感染；或發(fā)生免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少、純紅細胞再生障礙性貧血等。蟲咬性皮炎多見。2、體征：1).淋巴結腫大可以有淺表淋巴結腫大頸部腋下多見、腹腔淋巴結腫大及縱隔淋巴結腫大?？梢园l(fā)生融合，成為大包塊。2).脾腫大常與淋巴結腫大同時存在以有因脾臟梗死造成的左上腹痛。3).肝臟腫大：可以存在。4).韋氏環(huán)腫脹可以見到口咽環(huán)縮窄可以因扁桃體腫大或者淋巴細胞浸潤在粘膜下造成增厚所致，可以引發(fā)睡眠呼吸暫停、吞咽困難等。5).皮膚損害可以有白血病皮膚浸潤需要病理診斷。可以有天皰瘡及血管性水腫等副腫瘤綜合征表現。6).其他器官累及終末期可發(fā)生Richter轉化，即轉化成大細胞淋巴瘤?？梢园l(fā)生急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、皮膚癌、肺癌、胃腸道腫瘤及黑色素瘤等第二腫瘤。3、實驗室檢查：1)血細胞計數2CLL時B淋巴細胞≥5×109/L，并至少持續(xù)3個月。白血病細胞形態(tài)類似成熟的小淋巴細胞。偶見原始淋巴細胞、少量幼稚或不典型淋巴細胞。中性粒細胞比值降低，隨病情進展可出現血小板減少和（或）貧血。外周血涂片易見涂抹細胞。SLL時外周血淋巴計數正常或者輕度升高不超過×109/L。血細胞減少時需要進行免疫性血細胞減少及CLL進展相關骨髓衰竭鑒別?？梢娍谷饲虻鞍自囼炾栃浴Ｉ湍蛞簷z查有溶血表現。2).骨髓和淋巴結檢查骨髓象有核細胞增生明顯或極度活躍，淋巴細胞≥40%，以成熟淋巴細胞為主；紅系、粒系及巨核系細胞減少；溶血時幼紅細胞可代償性增生。骨髓活檢，CLL細胞浸潤呈間質型、結節(jié)型、混合型和彌漫型，其中混合型最常見、結節(jié)型少見，而彌漫型預后最差。CLL細胞對淋巴結的浸潤多呈彌漫性。3).免疫表型CLL的典型免疫表型為kappa或lambda限制性、CD5、CD23+CD19++尤其套細胞淋巴（MCL可以CD5為更好地鑒別可以增加CD43CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1協(xié)助診斷。經典CLL表3型是CD43+,CD79b弱CD81CD200CD10而ROR1+需進行1、SOX11、LEF-1的免疫組化染色和（或）利用熒光原位雜交（FIS）檢測t（1；4與MCL相鑒別。4)細胞遺傳學應用IL-2/CpG共孵育的G顯帶核型分析僅40%～50%的CLL患者伴染色體異常?？梢詸z出復雜核型異常。采用熒光原位雜（FISH技術可將檢出率提高至80初診患者需檢測1（1111q17p等染色體異常。染色體異常對于CLL的診斷、鑒別診斷、治療方案的選擇和預后具有重要意義單純13q-的L患者最常見，且預后較好。染色體正常和+12預后中等，而伴11q-或17p是17p者預后最差CLL疾病發(fā)展過程中可能出現新的遺傳學異常，對疾病進展、復發(fā)、耐藥的患者需再次進行細胞遺傳學評估。5)分子生物學50%～60%患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因(IGHV)體細胞突變。伴有IGHV突變的CLL細胞起源于后生發(fā)中心的記憶B細胞類患者進展較慢不伴IGHV突變的CLL細胞起源于前生發(fā)中心的原始B細胞，患者進展快、更容易對免疫化療反應不佳，預后差。IGHV片段使用也具有預后意義。IGHV3-21應用的患者不論IGHV突變狀態(tài)如何提示高危。4TP53突變與17p-常伴隨發(fā)生，但是也有二者單獨存在的情況。由于預后同樣不良，容易對治療耐藥，因此在新一線治療開始前需要同時進行FISH以及基因學檢查另外ATMNOTCH1BIR3SF3B1等基因突變在免疫化療治療下也提示預后不良。4.影像學檢查：CLL的臨床分期依賴淋巴結肝脾的觸診過B超、CT等進行淋巴結肝脾腫大的精確測量在療效評估中需要CT為基礎的靶病灶的精確測量正電子發(fā)射計算機斷層顯像PET/CT在可疑Richter轉化的患者進行可以為活檢病理診斷提供幫助。（二）診斷標準1血常規(guī)外周血單克隆B淋巴細胞絕對值≥L，至少3個月單克隆B淋巴細胞絕對值5×109/存在淋巴細胞浸潤骨髓所致的血細胞減少，也可診斷。2外周血白血病細胞形態(tài)呈正常成熟小淋巴細胞幼稚淋巴細胞<55。3疫表型淋巴細胞源于B系+CD19+CD23+表面免疫球蛋（sIg0CD22C79b弱表達。白血病細胞限制性表達Kappa或Lamda輕鏈（κ:λ>3:1或<0.3:1），或>25的B細胞sg不表達。（三）鑒別診斷51.病毒或細菌感染引起的反應性淋巴細胞增多：淋巴細胞多克隆性增殖?？捎挟愋土馨图毎?。2.單克隆B細胞增多癥：無癥狀、體征的健康人外周血B淋巴細胞增多，但是計數<×109/L。3.幼淋細胞白血?。河琢芗毎龆?，中至大淋巴細胞，胞漿量中等可見核仁計數≥55%M弱表達CD5通常陰性。4.套細胞淋巴瘤CD5CD20陽性CD20及SIg強表達，CD23陰性C0陰性FMC7陽性CD81陽性linD1或SOX11有助于鑒別。FISHt（11；14）陽性。5．其他淋巴細胞增殖性疾?。˙-LP）鑒別（表）。表37-8CLL與他D的鑒別診斷特特 CLL B-PLL特特特 特 特特特 特特 特特特特 特/特 特特特特 特特 特特特特 特特 特特特特 4特5 0特2CD5 ++ -/+C23 ++ -/+sg 特特 特特FMC7 -/+ ++CD79b 特特 特特CCNDl 特特 特特IH13q-0%特0特特特11q-20%特特+2 15% 特特

HCL MCL SZL L特/特 特 特 特特特/特特 特特 特特 特特特 特/特 特 特特特 特特 特特 特特特特 特 特 特特0 1特2 0特2 0特1特特 ++ + -特特 -/+ -/+ -/+特特 特特 特特 特特++ ++ ++ ++特 特特 特特 特特特特 特特 特特 特特特特特特特特特特特特特特特/特 特特 特 特特617p- 10% 50特 特t1特4特 特 特 特t1特8特 特 特 特7q-/3 特 特 特

特特 特特 特/特特特特 特 特特 特 特特特 特特 特：-或<10；+10％25％患性+25～5的+5％B-PLL:BL淋；SL；F瘤三、臨床評估:（一）臨床分期1、CLL：Binet分期和Rai分期Binet分期 Rai期分期

標準 期 標準AB

淋巴細多＜3域淋巴結組大*淋巴細多≥3域淋巴結組大*

0僅胞多I淋巴結腫大II或巴大C

血紅蛋白＜100g/L和/或血小板II＜10×1/L*** IV

血蛋白10g/L**?。?0×09L*注：值≥×09/L**一側或雙側頸、腋下、腹股溝淋巴結各為一個區(qū)域，肝、脾各為一個區(qū)域，共計5。*。2、SLL：AnnArbor分期分期 淋巴結累及 結外狀態(tài)早期I 淋組結I 結

犯根據淋巴結區(qū)域確定的I或I伴結的犯II期大包塊 同上I期標加上” 用期I 橫隔雙側淋巴結；橫隔上淋巴結不適用伴臟累及IV II期加上非相鄰的結外淋巴組不適用織累及7（二）慢性淋巴細胞白血病國際預后指數（CLL-IPI）參數3異常IHV基狀態(tài)Β2白

預素 分缺或突變 4突型 2>5gL 2床期 RaiI-IV或BetBC 1年齡 >65歲CLL-II分 危度分層1 危3危6危70 極危

15年生存率（）92746623四、治療（一）治療指征1進行性骨髓衰竭的證據（或小板進行性減少并且血紅蛋白低于100g/L于100×109/L2、巨脾（如左肋緣下＞6c腫大。3型淋巴結腫（如最長直徑＞10cm有癥狀的淋巴結腫大。4、初始淋巴細胞3×109/L，發(fā)生進行性淋巴細胞增多，如2個月內增多5，或淋巴細胞倍增時間（LDT）＜6個月。當初始淋巴細胞＜3×109/L，憑LT作為治療指征。5淋巴細胞數＞20×109/L或存在白細胞瘀滯癥狀。6（AIHA8（ITP）對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。7（如皮膚腎臟肺臟、脊柱等），尤其對癥治療不能緩解時。8、至少存在下列一種疾病相關癥狀：（）在以前6個月內無明顯原因的體重下降≥10%.（嚴重疲（如ECOG體能狀態(tài)≥不能進行常規(guī)活動）。（）無感染證據，體溫＞38.0℃，持續(xù)2周以上。（）無感染證據，夜間盜汗1個月以上。符合上述任何一項即可開始治療。不符合治療指征的患者每2-6個月隨訪隨訪內容包括血常規(guī)脾、淋巴結腫大等。（二）治療前評估治療前必須對患者進行全面評估。需要治療的L患者必須進行以下項目的檢查：（包含CLL治療經過與詳細合并癥以及當前治療用藥。（特別是淋巴結包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大小。（）體能狀態(tài)：如ECOG評分。（）B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕。（5血常規(guī)檢測包括白細胞計數及分類血小板計數、9血紅蛋白等。（6血清生化檢測包括肝腎功能電解質乳酸脫氫酶、β-微球蛋白等。（骨髓活檢±涂片治療前療效評估及鑒別血細胞減少原因。（）HBsAg,抗HBsAb，HBeAg，抗HBeAb，抗HcAb，HBV-DNA檢測。（9頸部胸部腹部盆腔（懷疑大細胞轉化的情況下推薦進行PET/CT檢查，在高代謝攝取部位進行活檢并完善病理學檢查）。（1采用Bruton激酶抑制劑行超聲心動圖心電圖檢查。（1）育齡女性妊娠試驗。（1、FISH檢測del(11q)、+12del(13qdel(17p)染色體異常可以進行t(11;14)FISH檢查。完善外周血TP53突變（有條件的情況下可以完善NOTCHSFB1BIRC3等檢查IGHV使用片段及突變檢查，以判斷預后和指導治療。特殊情況下檢測：免疫球蛋白定量；網織紅細胞計數和直接抗人球蛋白試驗；生育和精子庫相關問題的討論等。（二）一線治療選擇由于CLL/SLL仍是不可治愈的疾病，因此任何情況下首10先推薦患者進入臨床試驗。1、無del(17p)患者的治療推薦：（5歲且無嚴重伴隨疾（CIRS評分的患者：推薦：①氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗RTX)（FCR）（尤其在IGHV突變型患者）；②BTK抑制劑±RT其他治療選擇還可以有+環(huán)磷酰胺；或者苯達莫斯汀單藥、氟達拉濱單藥、苯丁酸氮芥±RT。（2≥65歲或<65歲伴有嚴重伴隨疾（CIRS評分>）的患者：推薦：①BTK抑制劑；②苯達莫斯汀+RTX(BR)。其他治療選擇還可以有：劑量調整的氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+；或者氟達拉濱+；或者苯丁酸氮芥+RX；或者苯達莫斯汀單藥、氟達拉濱單藥、苯丁酸氮芥單藥。（①BTK抑制劑單藥；②苯丁酸氮芥+RTX。其他治療選擇還可以有：RTX單藥；或者苯丁酸氮芥單藥。2、伴del(17p)患者:推薦：BTK抑制劑。其他治療選擇還可以有：大劑量甲潑尼龍(HDMP±RTX。（三）復發(fā)、難治患者的治療選擇推薦：①臨床試驗。②BTK抑制劑。③既往治療緩解時11間≥3年可以考慮重復原方案。其他治療選擇還可以根據患者一般狀況選擇一線治療中提及的任何方案。（四）造血干細胞移植不推薦自體造血干細胞移植。異基因造血干細胞移植是的治愈性手段，無移植禁忌的年輕患者，具備如下適應征者可以考慮異基因造血干細胞移植≥2線治療包括1線BTK抑制劑或者Bcl-2抑制劑治療失敗患者；2）Richter綜合征患者。（五）組織學轉化彌漫大B細胞轉化的CLL患者，應用IGHV測序鑒定細胞起源具有一致性的患者后差中位生存期大多不超過1年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案獲得R以上療效進行異基因造血干細胞移植根治。與CL不同起源的彌漫大B細胞淋巴瘤參照彌漫大B細胞淋巴瘤治療?；羝娼鹆馨土鲛D化的患者參照霍奇金淋巴瘤治療。（六）并發(fā)癥治療：1自身免疫性血細胞減少癥治療脈注射丙種球蛋白(I