糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法

糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法20世紀50年代以后，隨著哮喘，并最終選用β2受體激動劑（β2受體）治療哮喘急性發(fā)作和吸入糖皮質(zhì)激素防治哮喘復(fù)發(fā)。隨著臨床反復(fù)試用，發(fā)現(xiàn)吸入療法具有起效快、療效高。不良反應(yīng)小。無創(chuàng)傷、無痛苦以及使用方便等優(yōu)點。嗣后《全球哮喘防治創(chuàng)議》（簡稱GINA）、《全球哮喘管理和預(yù)防策略》等指南廣泛推廣使用。2003年起，我國《兒童支氣管哮喘防治常規(guī)》和兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》也把吸入療法作為防治哮喘的首選療法。

在國外，有關(guān)臨床研究已相繼證實糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法具有良好的療效、安全性和依從性，并在兒科的呼吸道相關(guān)疾?。ㄌ貏e是過敏性疾?。?；領(lǐng)域得到普遍應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法能有效減少全身激素的應(yīng)用，減少住院率，減少患兒的缺課時間。近年來，隨著糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在國內(nèi)的推廣應(yīng)用，我國已有很多醫(yī)院門診建立了專門的霧化中心，糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法已成為呼吸道疾病的常規(guī)治療手段之一。糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的手段也面臨著一些尚待解決的問題和挑戰(zhàn)，如：①醫(yī)務(wù)人員對糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的優(yōu)勢認識不足，即便了解到霧化吸入療法的優(yōu)勢，但對于如何選擇藥物（布地奈德混懸液/地塞米松）以及如何配伍藥物存在一些問題。②不同疾病的治療療程和使用劑量不規(guī)范。③醫(yī)務(wù)人員如何選擇霧化設(shè)備，是應(yīng)用超聲霧化還是（壓力泵）霧化進行吸入療法也存在困擾。④受設(shè)備與場所的限制，霧化吸入療法不能很好的普及。⑤如何在醫(yī)務(wù)人員和患兒家長中，加大力度宣傳推廣規(guī)范、足量、足療程的合理治療理念，以便使患兒更安全和獲得更佳的療效。⑥在急性喉氣管支氣管炎、支氣管肺發(fā)育不良、氣管插管術(shù)和術(shù)后等兒科疾病治療中，尚需對布地奈德混懸液霧化吸入的劑量、次數(shù)和療程進一步完善和規(guī)范化。糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述

1基本概念吸入療法是目前哮喘治療中首選的給藥方法。吸入的藥物是以氣溶膠的形式輸出，并隨呼吸進入體內(nèi)，氣溶膠具有巨大的接觸面，有利于藥物與氣道表面黏膜上皮細胞接觸而發(fā)揮藥效。直徑1~5μm的藥霧微粒最為適宜，＞5μm的微粒，則絕大多數(shù)被截留在口咽部，最終經(jīng)吞咽進入體內(nèi)，而＜0.5μm的微粒雖能達到下呼吸道，但在潮氣呼吸時，90％藥霧微粒又可隨呼氣排出于體外。吸入藥霧微粒的形態(tài)也影響藥物在氣道內(nèi)的分布，如霧化吸入布地奈德混懸液時，呈不規(guī)則形狀的藥霧微粒更易進入下呼吸道。2糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的特點及臨床地位2.1給藥技術(shù)介紹2.1.1射流霧化以壓縮泵或氧氣驅(qū)動的霧化器是目前臨床最常用的霧化吸入方法，其原理是高速運動的壓縮氣體通過狹小開口后突然減壓，在局部產(chǎn)生負壓將藥業(yè)吸出并形成藥霧微粒，其中大藥霧微粒通過擋板回落至貯藥池，小藥霧微粒隨氣流輸出。藥霧微粒的大小與氣流的壓力和流速有關(guān)，增加氣流速度可使霧化輸出量增加，見笑藥霧微粒，縮短霧化時間，使患者的依從性更好。在應(yīng)用射流霧化吸入器時藥池的液量要充足，一般用量是2~3ml。一般可在5~10min內(nèi)輸出4ml的藥液。對處于喘息急性發(fā)作狀態(tài)、呼吸困難的患兒，建議使用氧氣作為驅(qū)動力，在霧化給藥的同時又能補充氧氣，必須強調(diào)氧驅(qū)動霧化吸入的氧氣流量宜為6~8L/min。

2.1.2超聲霧化是通過壓電晶片產(chǎn)生的高頻超聲在儲藥池的頂層液面形成霧粒，對于混懸液而言，藥霧微粒并不能完全到達能形成霧粒的液面頂層；超聲霧化的氣霧水粒濃度大，有效顆粒少，可增加哮喘患者的氣道阻力；超聲霧化器的高頻可以轉(zhuǎn)化成熱能，可能影響某些藥物的活性；超聲霧化器治療時，其有效藥物微粒數(shù)量很少，大部分藥物最終留存在殘留液中，因此超聲霧化吸入療法不適用于哮喘治療。

3.1作用機制吸入型糖皮質(zhì)激素的作用機制分為經(jīng)典途徑（基因途徑）和分經(jīng)典途徑（非基因途徑）。所謂經(jīng)典途徑是指激素與細胞漿內(nèi)的激素受體（簡稱漿受體）結(jié)合，并轉(zhuǎn)運進入細胞核后影響核酸的轉(zhuǎn)錄而緩慢地發(fā)揮抗炎作用。所謂經(jīng)典途徑是指激素與細胞膜激素受體（簡稱膜受體）結(jié)合，在數(shù)分鐘內(nèi)就能生效。但膜受體的數(shù)量僅占受體數(shù)量的10%~25%左右，而且它的解離常數(shù)遠高于漿受體的解離常數(shù)。因此強調(diào)需高劑量吸入激素，才能有效啟動數(shù)量少/親和力弱的膜受體快速通道，從而保證療效。由于吸入激素作用快，因而不僅可作為長期維持治療，也可用于哮喘等氣道阻塞性疾病急性發(fā)作時的快速緩解治療。

3.2藥理

藥物吸入人體后可以通過呼吸道和消化道兩條途徑進入全身血液循環(huán)。目前所用的絕大多數(shù)吸入藥物吸入肺部后幾乎不被代謝也不滅活，最終以原型進入全身血液循環(huán)，其中僅有25%左右的藥物可通過肝臟首過代謝滅活，而大部分藥物則分布于全身組織。而吸藥時留存在口咽部的藥物，絕大多數(shù)經(jīng)吞咽由消化道吸收進入全身血液循環(huán)，部分藥物可通過肝臟首過代謝迅速滅活，不會產(chǎn)生全身作用。因此吸入藥物的全身生物利用度是經(jīng)呼吸道和消化道吸收進入血液循環(huán)藥物的總和不同藥物的首過代謝率不同，如二丙酸倍氯米松的首過代謝率僅為60%~70%，而布地奈德則高達90%以上，因此布地奈德的抗炎效應(yīng)強于二丙酸倍氯米松，是地塞米松的980倍。目前不推薦常規(guī)使用地塞米松作為哮喘霧化吸入治療的選擇。

3.3療效霧化吸入糖皮質(zhì)激素可以有效減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性、控制哮喘癥狀、改善生命質(zhì)量、改善肺功能、減少哮喘發(fā)作、減低哮喘死亡率。糖皮質(zhì)激素霧化吸入的同時也可以聯(lián)合吸入其他具有協(xié)同作用的藥霧，如β2RA（β2受體）等，聯(lián)合吸入ICS和β2受體可以既抗炎又解痙，更好的治療哮喘、嬰幼兒喘息性疾病等。研究表明口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合吸入布地奈德比單用潑尼松龍更有效降低哮喘急性發(fā)作率。

3.4不良反應(yīng)布地奈德混懸液霧化吸入的不良反應(yīng)很少。個別患兒使用不當可出現(xiàn)口腔霉菌感染，通過吸藥后漱口或暫時停藥（1~2d）和局部抗霉菌治療即可緩解。其他還有聲音嘶啞等，但停藥后可自行消失。糖皮質(zhì)激素霧化吸入的劑量應(yīng)病情需要可以增加（尤其是急性發(fā)作期的治療），但即使增加數(shù)倍，相對于全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用量而言也是小兒安全的，在病情緩解后，推薦中、小劑量維持治療。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素霧化吸入時，應(yīng)及時調(diào)整要物質(zhì)最小有效維持劑量以進一步提高安全性，減少全身不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒童呼吸系統(tǒng)各疾病中的應(yīng)用

1支氣管哮喘1.1急性發(fā)作期的治療1.1.1哮喘急性發(fā)作期的治療原則哮喘急性發(fā)作可危及生命，即使原來是輕度間歇的哮喘或曾獲得較為良好控制的哮喘患兒，也可能發(fā)生。必須及早采取有效治療措施加以挽救。GINA2008指出，在治療哮喘急性發(fā)作時，使用支氣管舒張劑聯(lián)合吸入高劑量糖皮質(zhì)激素，比單用支氣管舒張劑更有效控制急性癥狀。我國2008《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》推薦：大劑量ICS對兒童哮喘發(fā)作有一定幫助，選用霧化吸入布地奈德混懸液1mg/次，每6~8h用一次。1.1.2霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘急性發(fā)作的用法和療效哮喘處于輕度或中度急性發(fā)作時，即刻霧化吸入布地奈德混懸液1~2mg和速效β2RA能迅速緩解癥狀，按癥狀改善情況，可在4或6h后重復(fù)給藥，知道癥狀緩解。若處于中毒急性發(fā)作，甚或危重狀態(tài)時，患兒有明顯呼吸困能氧飽和度≤90%，則必須及時給氧，并加用全身型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霧化吸入速效β2RA以及高劑量布地奈德混懸液（以氧氣為驅(qū)動的動力），布地奈德混懸液單次劑量可為2mg，根據(jù)用藥后癥狀緩解情況，可2~4h重復(fù)一次。對于重癥哮喘發(fā)作患兒不建議過早減量或停藥。

至于速效β2RA，可在1h內(nèi)，每間隔15~20min重復(fù)一次，共三次，以迅速緩解癥狀。也可與吸入布地奈德混懸液同步，可使β2RA和糖皮質(zhì)激素的作用互相疊加，加強激素的抗炎效果，是哮喘的急性發(fā)作得到更快、更有效地控制。臨床實踐證明，霧化吸入高劑量布地奈德混懸液（＞1mg/次）確實可以部分替代全身糖皮質(zhì)激素，重癥患兒在應(yīng)用全身型糖皮質(zhì)激素同時聯(lián)合霧化吸入高劑量布地奈德混懸液和速效β2RA治療，不但緩解癥狀迅速，而且安全并可減少全身型糖皮質(zhì)激素用量，縮短搶救時間，且無明顯全身不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥可促使β2受體數(shù)量增加、功能上調(diào)，β2RA也促使激素受體對激素的反應(yīng)更敏感，更強化了治療效應(yīng)。1.2哮喘慢性持續(xù)期的治療1.2.1哮喘慢性持續(xù)起的治療原則哮喘治療是一個長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化的過程。GINA和我國08指南均明確指出：為使患兒的哮喘癥狀獲得完全控制，病情緩解后應(yīng)繼續(xù)使用長期控制藥物，如吸入型ICS等。1.2.2霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘慢性持續(xù)和臨床緩解期的用法在急性期治療或的初步控制后不應(yīng)立即停藥或減量，應(yīng)繼續(xù)維持原劑量治療至少3~5d（在門急診）或5~7d（在住院部），然后進入維持治療，繼續(xù)布地奈德混懸液0.5~1mg/d，一般不少于1個月。當治療達到控制并維持3個月后，進入緩解期，可繼續(xù)減量治療，先減至0,5mg/次，1次/d，3~6個月后進行評估。若控制良好，可繼續(xù)減量，最后減至0,25mg/次，1次/d，（0.25mg/d為霧化吸入維持治療的最低劑量）。即使已減至最低劑量，仍然要求3~6個月評估一次，以GINA所規(guī)定的完全控制為最終目標，予以長期維持。

2咳嗽變異性哮喘（CVA）和感染后咳嗽（PIC）

2.1咳嗽變異性哮喘（coughvariantashma),CVA)CVA的治療原則，咳嗽變異性哮喘（CVA），是兒童慢性咳嗽最常見原因之一，