胰島素制劑進展Doc

胰島素制劑進展新橋醫(yī)院內(nèi)分泌科胰島素不斷研發(fā)進步的趨勢動物胰島素與人胰島素的區(qū)別基因重組人胰島素的特點

與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致以酵母細(xì)胞為宿主基因合成免疫原性最低副反應(yīng)最低使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素，平均劑量減少15％－30％安全，不具有動物傳媒感染的危險性人胰島素制劑分類根據(jù)起始、持續(xù)作用時間分類短效：中性可溶性胰島素（瓶裝、筆芯）

（諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）中效：魚精蛋白鋅胰島素（瓶裝、筆芯）

（諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N）預(yù)混：30R（瓶裝、筆芯）

（諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R----30％短效與70％中效的混合液）

50R（筆芯）

（諾和靈50R----50％短效與50％中效的混合液）

瓶裝和筆芯的區(qū)別：濃度裝量所用注射工具瓶裝40U/ml400U:10ml普通注射器筆芯100U/ml300U:3ml筆式注射器符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎(chǔ)＋餐時胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時間(h)餐時餐時餐時基礎(chǔ)胰島素需求餐時胰島素需求01020304050024681012141618202224人胰島素臨床應(yīng)用中的局限性生理胰島素分泌曲線常規(guī)人胰島素人胰島素30R生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌餐時相關(guān)的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH胰島素類似物－－對人胰島素的個別基因進行修飾就得到胰島素類似物胰島素類似物制劑分類：速效：門冬胰島素、賴脯胰島素（諾和銳、優(yōu)泌樂）長效：甘精胰島素（來得時）預(yù)混：預(yù)混門冬胰島素（諾和銳30）

(30％門冬胰島素與70％精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素混合液)

預(yù)混賴脯胰島素（優(yōu)泌樂25）

(25％賴脯胰島素與75％精蛋白結(jié)合結(jié)晶賴脯胰島素混合液)－－根據(jù)起始時間和作用持續(xù)時間分類權(quán)威指南推薦的血糖控制目標(biāo)

空腹血糖（FPG）餐后血糖（PPG）A1Cmg/dl(mmol/L)mg/dl(mmol/L)（%）中國2004糖尿病防治指南180-110(4.4-6.1)80-145（4.4-8.0）<6.5ADA2007糖尿病治療指南2<90-130（<5.0-7.2）<180（<10.0）<7.0IDF2005亞太地區(qū)2型糖尿病指南3<110（<6.0）<145（<8.0）≤6.51.中國糖尿病防治指南2004.2.AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes—20073.IDFWestPacific.Type2diabetes:practicaltargetsandtreatments,Fourthedition.各權(quán)威指南均明確了以“空腹血糖，餐后血糖和A1C”作為血糖控制目標(biāo)PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.時間(h)4003002001000661014182224血漿葡萄糖(mg/dL)

糖尿病

(未治療)正常進餐進餐進餐20151050血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高

餐后血糖在高的空腹血糖基礎(chǔ)上疊加：“水漲船高”與2型糖尿病患者相比，對照組24小時血糖譜(P<0.001).

PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.降低空腹血糖：

餐后血糖的絕對值隨空腹血糖的降低而下降：“水落船低”

200100時間(h)400300066101418222糖尿病

(治療后)

正常進餐進餐進餐血漿葡萄糖(mg/dL)2015105

0血漿葡萄糖(mmol/L)Yki-jarvinenHetal.theLANMETstudy.Diabetologia.2006;49(3)442-51實現(xiàn)達(dá)標(biāo)A1C<7%,控制空腹血糖<5.6mmol/L至關(guān)重要與糖尿病相關(guān)的死亡21%心臟病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，如腎病和失明37%降低HbA1C，減少并發(fā)癥StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.治療糖尿病，首先控制空腹血糖“應(yīng)該堅持監(jiān)測空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標(biāo)”

—美國糖尿病學(xué)會（ADA）及歐洲糖尿病學(xué)會（EASD）2006年共識首先達(dá)到空腹血糖的目標(biāo)，如果空腹血糖達(dá)標(biāo)而A1C未達(dá)標(biāo)時，才考慮針對餐后血糖的調(diào)整治療

—2007ADA指南治療糖尿病,首先控制空腹血糖各種胰島素制劑藥代學(xué)特點短效胰島素中效胰島素速效胰島素類似物

長效胰島素類似物(甘精胰島素)起效時間30-60分1-3小時10-15分1.5-3小時峰值2-4小時5-8小時60-90分無峰值有效時間5-8小時16-18小時4-5小時24小時臨床應(yīng)用餐前半小時注射，促進葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％早餐前及睡前注射，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；控制空腹血糖，全天約占胰島素總量的50％餐時或餐前、餐后立即注射，促進葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10％－20％每天任一時間注射一次，提供全天所需要的基礎(chǔ)胰島素，控制空腹血糖皮下注射后的時間（小時）= 觀察期終點

葡萄糖輸注率(mg/kg/min)302010來得時(n=20)NPH(n=20)來得時?—

唯一提供24小時無峰值的基礎(chǔ)胰島素LeporeM,etal.Diabetes,2000,49:2142-2148葡萄糖鉗夾試驗(24h)65432100來得時?:注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持24小時的作用，模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌甘精胰島素（來得時）的優(yōu)勢KateMcKeageetal.Drugs2001;61(11)1599-1624NPH甘精胰島素達(dá)峰時間4-6h達(dá)峰平穩(wěn)，無峰值夜間低血糖有少空腹血糖高好作用時間12-16h24小時每天注射2次1次血糖波動大小、穩(wěn)定“個體間”和“個體內(nèi)”變異很大很小具體操作需再次混勻以及一定的注射技巧無需再次混勻，注射方便來得時?（甘精胰島素）的結(jié)構(gòu)1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A鏈B鏈1015Asn30GlyArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”第一個，也是唯一一個真正的基礎(chǔ)胰島素類似物來得時?的作用機制來得時?注射后緩慢釋放，平穩(wěn)吸收，作用維持24小時

澄清溶液（pH4.0）

在皮下組織（pH7.4）形成來得時微細(xì)沉淀

微細(xì)沉淀中游離的來得時六聚體緩慢釋放

緩慢作用

持續(xù)釋放的機制1來得時?（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細(xì)沉淀六聚體二聚體單體毛細(xì)血管來得時緩慢釋放血液中胰島素1.McKeageK,GoaKL.Drugs.2001;61(11):1599-624.TreatToTarget2DMOADsn=756

HbA1C7.5%-10%繼續(xù)OADs+睡前NPH(n=389)繼續(xù)OADs+睡前來得時(n=367)24周治療目標(biāo)FPG:

100mg/dl(5.5mmol/l)RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.A1C<7%58%低血糖發(fā)生率13.9%GSCI14.17GSCI1/GSCI21.29GSCI?（血糖安全達(dá)標(biāo)指數(shù)）=HbA1c達(dá)標(biāo)率/低血糖危險性A1C<7%57.3%低血糖發(fā)生率17.1%GSCI23.24更多患者“安全達(dá)標(biāo)”

──“治療達(dá)標(biāo)”研究

Thetreat-to-targettrialRiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.“安全達(dá)標(biāo)”：即終點時的HbA1C<7%，且沒有證實的夜間低血糖。2025303533.2%26.7%患者(%)NPHP<0.05+25%甘精胰島素33.2%n=756-1%

5.05.56.06.57.07.58.0甘精胰島素NPH平均A1C(%)6.5%7.5%血糖控制更佳──“治療達(dá)標(biāo)”研究RiddleMetal.Presentedat:AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists13thAnnualMeetingandClinicalCongress;April28-May2,2004;Boston,Mass.n=756P<0.05相同的低血糖發(fā)生率（3次/患者-年；每4個月發(fā)生1次）LAPTOP2DMOADs*n=364

HbA1C7.5%-10.5%預(yù)混人胰島素70/30bid(n=187)繼續(xù)OADs+每日一次來得時(n=177)24周治療目標(biāo)FPG:

100mg/dl(5.5mmol/l)A1C<7%49.4%低血糖事件數(shù)4.07事件/患者·年GSCI112.1GSCI1/GSCI23.07A1C<7%39%低血糖事件數(shù)9.87事件/患者·年GSCI23.95JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9GSCI?（血糖安全達(dá)標(biāo)指數(shù)）=HbA1c達(dá)標(biāo)率/低血糖危險性P=0.0013JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-945%29%01020304050甘精胰島素+OAD患者(%)預(yù)混胰島素更多患者“安全達(dá)標(biāo)”

──LAPTOP研究+55%

“安全達(dá)標(biāo)”：即終點時的HbA1C<7%，且沒有證實的夜間低血糖。n=364LANMET磺脲類和/或二甲雙胍（90%二者合用）

HbA1C≥8%n=11036周治療目標(biāo)FPG:

100mg/dl(5.5mmol/l)A1C<7%50%低血糖事件數(shù)4.1事件/患者·年GSCI112.2GSCI1/GSCI22.2A1C<7%49%低血糖事件數(shù)9.0事件/患者·年GSCI25.6Diabetologia(2006)49:442–451來得時+二甲雙胍(n=61)NPH+二甲雙胍(n=49)GSCI?（血糖安全達(dá)標(biāo)指數(shù)）=HbA1c達(dá)標(biāo)率/低血糖危險性甘精胰島素顯著減少低血糖事件──LANMET研究NPH胰島素劑量(U/d)體重的增加(kg)癥狀性低血糖(事件/患者-年)2060804010070068134253.52.6NS02684108.05.50NS―44%p<0.05Yki-JarvinenH,etal.Diabetes2004;53(suppl2).Abstract2181-PO.n=110更少發(fā)生低血糖事件

（薈萃分析）RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9EberhardS.,etc.DiabetesCare,Vol28,No2,Feb2005;419-420低血糖(事件/患者-年)LAPTOPLANMET治療達(dá)標(biāo)研究NPH甘精胰島素預(yù)混胰島素癥狀性低血糖*P=0.0009癥狀性低血糖*P<0.05所有低血糖事件*P<0.0001證實的低血糖事件4.0mmol/LP<0.005癥狀性低血糖*P<0.02*確診低血糖：PG<3.3mmol/L患者的滿意度更高BradleyC,etal.ADA2005.Abstract1246-P.預(yù)混胰島素bid甘精胰島素qd+OADP=0.0012糖尿病治療滿意度評分(DTSQC)n＝364來得時?－

最符合指南推薦的基礎(chǔ)胰島素中國糖尿病防治指南認(rèn)可：

甘精胰島素是唯一平穩(wěn)無峰、作用時間長達(dá)24小時的胰島素1IDF2005全球2型糖尿病指南推薦：

在口服降糖藥不能有效控制血糖情況下，應(yīng)該盡早啟用基礎(chǔ)胰島素（如甘精胰島素）的治療2

1、中國糖尿病防治指南2004.2、IDFWestPacific.Type2diabetes:practicaltargetsandtreatments,Fourthedition

中國糖尿病治療指南

口服藥控制不佳，首選＋基礎(chǔ)胰島素《中國糖尿病防治指南》當(dāng)OAD控制不佳時,

盡早啟動基礎(chǔ)胰島素治療，更有效對于A1C>8.5%或有癥狀性高血糖的患者，應(yīng)該首選基礎(chǔ)胰島素

在啟始和調(diào)整胰島素治療時，不推薦使用預(yù)混胰島素ADA和EASD的2008共識2005IDF–WPR

關(guān)于啟用胰島素的指導(dǎo)

繼續(xù)口服降糖藥睡前使用一次基礎(chǔ)胰島素初始劑量0.2U/kg體重監(jiān)測空腹血糖目標(biāo)是控制空腹血糖在4-6.1mmol/L（72-100mg/dL）（應(yīng)個體化）每3-4天調(diào)整胰島素劑量，增減幅度為每次2-4U，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。當(dāng)運動、飲食控制及口服降糖藥均不能很好地控制血糖時，應(yīng)及時考慮補充基礎(chǔ)胰島素2005IDF–WPR2型糖尿病治療流程(BMJ2006)生活方式咨詢和二甲雙胍+磺脲類/格列酮類/基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+磺脲類+基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+格列酮類

+磺脲類或二甲雙胍+格列酮類

+基礎(chǔ)胰島素強化胰島素治療（餐時＋基礎(chǔ)）強化胰島素

+二甲雙胍+/-格列酮類+++++HbA1C≥7%HbA1C≥7%++Downloadedfromon11December2006提高起始劑量1.Lantusprescribinginformation.

March2007不同的糖尿病患者來得時?起始劑量1從未使用過胰島素者0.2

IU/kg/天或10IU/天

從NPH轉(zhuǎn)換過來者NPH1天1次同原先NPH的劑量（即1:1）NPH1天2次原先NPH總量的70%-80%從預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換過來者按其中NPH劑量及注射次數(shù)計算：約從預(yù)混總劑量的60%起始(*0.7*0.8)起始劑量劑量與基線FBG、BMI的關(guān)系

14

病程1414n

FBG基線FBG甘精胰島素(mmol/L)(IU/kg/d)<7.67.6-8.7

>8.70.18±0.040.22±0.050.36±0.22*

2022n

BMI基線BMI甘精胰島素(kg/m2)(IU/kg/d)<23

≥230.19±0.050.30±0.19

2022n1824n

<7

≥7

入組時病程