作用于傳出系統(tǒng)的藥物-影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

抗膽堿藥LOGO模塊二作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物是一類能與膽堿受體結(jié)合，但不興奮受體，即阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與受體的結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體阻斷劑。（AnticholinergicDrugs）抗膽堿藥抗膽堿藥

類別藥物M受體阻斷藥非選擇性阻斷藥阿托品東莨菪堿山莨菪堿

M1-R阻斷藥哌侖西平

M2-R阻斷藥達(dá)非那新N受體阻斷藥

N1-R阻斷藥美加明

N2-R阻斷藥琥珀膽堿筒箭毒堿依受體選擇性不同分為兩類天然生物堿：Atropine阿托品（消旋莨菪堿）、東莨菪堿山莨菪堿654654-2（常用）人工合成、半合成品：后馬托品、托吡卡胺、哌侖西平、普魯本辛

M膽堿受體阻斷藥植物名稱生物堿顛茄莨菪堿曼陀羅莨菪堿洋金花風(fēng)茄兒東莨菪堿莨菪天仙子莨菪堿東莨菪唐古特莨菪山莨菪樟柳堿依受體選擇性不同分為兩類顛茄，學(xué)名Atropabelladonna

曼陀羅茶花曼佗羅莨菪天仙子阿托品山莨菪堿

東莨菪堿樟柳堿阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【化學(xué)名】α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物(AtropineSulfate)阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)硫酸阿托品2.酯：易水解3.莨菪酸：Vitali反應(yīng)4.顯硫酸鹽的特征反應(yīng)1.叔胺：堿性；生物堿反應(yīng)5.結(jié)晶水：風(fēng)化性托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【性狀】1.為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，味苦。極易溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。2.分子具有叔胺結(jié)構(gòu)，堿性較強(qiáng)，能與強(qiáng)酸生成穩(wěn)定的鹽。阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)1.含有酯鍵易被水解，最穩(wěn)定pH3.5～4.02.酸堿都能催化水解，產(chǎn)物為莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪醇莨菪酸【穩(wěn)定性】阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【鑒別】1.含有莨菪酸成分，具有其特殊反應(yīng)

Vitali（維他立）反應(yīng)：阿托品+發(fā)煙HNO3

初顯紫堇色繼變?yōu)榘导t色最后顏色消失。2.具較強(qiáng)堿性+氯化汞反應(yīng)生成黃色沉淀轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。加熱后阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)加熱處理氫氧化鉀醇溶液一小粒固體氫氧化鉀

根據(jù)阿托品的穩(wěn)定性，分析在制備硫酸阿托品注射液時(shí)應(yīng)采取哪些防水解的措施？課堂活動(dòng)防水解措施有：①調(diào)節(jié)最適宜pH為3.5～4.0②灌封于硬質(zhì)中性玻璃的安瓿中③用流通蒸氣(100℃)滅菌30min④1%NaCl作穩(wěn)定劑【作用機(jī)制】

可競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗ACh或其他M膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M受體的激動(dòng)作用。

阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)AChAChAChAChAChAtr.阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【藥理作用及臨床應(yīng)用】

阻斷M受體1.松弛內(nèi)臟平滑肌（解除平滑肌痙攣）

用于:a.胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀

b.膽絞痛、腎絞痛需與鎮(zhèn)痛藥合用

c.小兒遺尿癥

2.抑制腺體分泌：唾液腺、汗腺、淚腺、支氣管腺體用于:a.嚴(yán)重盜汗、流涎癥

b.全麻前給藥阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)3.對(duì)眼的作用（升高眼壓）

用于:a.虹膜睫狀體炎

b.眼底檢查（因作用時(shí)間長(zhǎng)而多用代用品—后馬托品）

c.驗(yàn)光配鏡（多兒童用）4.興奮心臟

用于:a.竇性心動(dòng)過緩

b.房室傳導(dǎo)阻滯5.擴(kuò)張血管：大劑量應(yīng)用引起血管擴(kuò)張

用于:感染性休克阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)AMR：M受體A：阿托品瞳孔括約肌6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒

a.M-R阻斷藥阿托品

b.膽堿酯酶復(fù)活藥解磷定(氯、碘)阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【不良反應(yīng)】

①治療量---副作用皮膚干燥，口干。視物模糊潮紅、心悸排尿困難、便秘②過大劑量---毒性反應(yīng)上述癥狀+中樞興奮，興奮過度轉(zhuǎn)入抑制昏迷，血壓下降，呼吸抑制阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【禁忌癥】青光眼前列腺肥大老年人、心動(dòng)過速慎用阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【制劑及規(guī)格】阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)東莨菪堿三元橋氧增強(qiáng)分子的親脂性中樞作用增強(qiáng)羥基增強(qiáng)分子的親水性中樞作用減弱山莨菪堿【作用特點(diǎn)】

①易透過血腦屏障，中樞作用與阿托品相反（抑制中樞）。②抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹作用較強(qiáng)?！緫?yīng)用】

①麻醉前給藥，中藥麻醉

②暈動(dòng)病

③震顫性麻痹【禁忌癥】青光眼

阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)東莨菪堿（scopolamine）阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)【制劑及規(guī)格】【來源】本品是我國從唐古特山莨菪根中分離出的一種莨菪烷類的生物堿，國內(nèi)已進(jìn)行了全合成。天然品為左旋體，稱為654-1，合成品為消旋體，稱654-2，副作用略大。阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)山莨菪堿（anisodamine）【作用與特點(diǎn)】

與阿托品相比，抑制腺體分泌和擴(kuò)瞳作用弱不易透過血腦屏障，故很少有中樞作用對(duì)胃腸道和血管平滑肌解痙作用選擇性較高

主要用于：胃腸道絞痛、感染性休克【禁忌癥】青光眼阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)鎮(zhèn)靜催眠興奮、弱興奮中樞弱似阿托品見上心血管強(qiáng)弱散瞳等眼強(qiáng)弱分泌腺體似阿托品弱松弛平滑肌東莨菪堿654-2atropine阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)東莨菪堿654-2atropine麻醉前用藥暈動(dòng)病震顫麻痹胃腸絞痛感染性休克有機(jī)磷中毒胃腸絞痛眼科用藥心律失常感染性休克有機(jī)磷中毒麻醉前用藥應(yīng)用阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)顛茄生物堿類解痙藥的構(gòu)效關(guān)系1.阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿均為氨基醇的酯類化合物。2.分子結(jié)構(gòu)中三元氧橋的存在增強(qiáng)親油親脂性，使中樞作用增強(qiáng)3.而羥基的存在使中樞作用減弱。因此，東莨菪堿中樞作用最強(qiáng)，為中藥麻醉的主要成分。樟柳堿結(jié)構(gòu)中具有氧橋和羥基，中樞作用弱于東莨菪堿和阿托品，山莨菪堿中樞作用相對(duì)最弱。拓展提高阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine

山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine

茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品類生物堿(顛茄生物堿類)由于阿托品等生理作用廣泛，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應(yīng)。對(duì)阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的目的:提高選擇性,縮短作用時(shí)間。主要藥物：擴(kuò)瞳藥─后馬托品、托品酰胺阿托品的合成替代品胃腸解痙藥─溴丙胺太林（普魯本辛）M1受體阻斷劑─哌侖西平叔氮原子季銨化酯鍵與苦杏仁酸成酯散瞳作用時(shí)間縮短，視力易于恢復(fù)，用于眼科散瞳。后馬托品茄科生物堿的結(jié)構(gòu)修飾又名普魯本辛，是合成解痙藥。(PropanthelineBromide)①對(duì)胃腸道M受體阻斷作用選擇性高，抑制胃腸道平滑肌作用較強(qiáng)而持久，并能不同程度地減少胃液分泌。②不易透過血-腦脊液屏障，中樞作用不明顯。臨床主要用于治療胃、十二指腸潰瘍和胃腸痙攣性疼痛。阿托品的合成替代品溴丙胺太林【特點(diǎn)】課堂活動(dòng)患者：女，28歲，主訴有尿痛、尿頻，尿液檢查白細(xì)胞明顯，診斷為急性尿道感染，醫(yī)生用諾氟沙星+阿托品（顛茄片）治療問：此處顛茄片發(fā)揮何作用？針對(duì)阿托品藥理作用的特點(diǎn)，你會(huì)關(guān)照患者用藥期間注意哪些事情？N膽堿受體阻斷藥N1膽堿受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）

除極化型肌松藥N2受體阻斷藥（琥珀膽堿）非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）N膽堿受體阻斷藥（SuccinylcholineChloride）【性狀】本品為白色結(jié)晶性粉末，味咸。有引濕性，極易溶于水。【穩(wěn)定性】含酯鍵，易發(fā)生水解反應(yīng)。本藥水溶液呈酸性，忌與呈堿性的硫噴妥鈉配伍。

N膽堿受體阻斷藥氯化琥珀膽堿根據(jù)氯化琥珀膽堿的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分析在制備其注射液時(shí)應(yīng)采取哪些防水解的措施？課堂活動(dòng)防水解措施有：①調(diào)節(jié)最適宜pH為5.0②在4oC冷藏③用丙二醇作溶劑④1%NaCl作穩(wěn)定劑【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)】

琥珀膽堿進(jìn)入血循環(huán)后迅速被血漿及肝的假性膽堿酯酶水解，故作用持續(xù)時(shí)間短暫，僅有2％～5％的琥珀膽堿以原形自腎排出。N膽堿受體阻斷藥【作用與應(yīng)用】肌肉松弛松弛順序依次為眼瞼肌、顏面部肌肉、頸部肌、上肢肌、下肢肌、軀干肌、肋間肌和膈肌。肌力恢復(fù)的順序與上述肌松順序相反。靜脈滴注作為外科麻醉輔助藥。靜脈注射用于氣管內(nèi)插管、氣管鏡和食管鏡檢查(內(nèi)鏡檢查)等短時(shí)操作。N膽堿受體阻斷藥因有強(qiáng)烈的窒息感，故清醒患者禁用。一般可繼硫噴妥鈉靜脈注射后給本藥。【不良反應(yīng)】呼吸肌麻痹（松弛）

肌肉酸痛血鉀升高（骨骼肌持久除極化，大量K+外流）眼內(nèi)壓升高（房水流出不暢）嚴(yán)重肝功能不全、營養(yǎng)不良和電解質(zhì)紊亂者慎用N膽堿受體阻斷藥【藥物相互作用】

氨基糖苷類抗生素和多肽類抗生素在大劑量應(yīng)用時(shí)，也有肌肉松弛作用，與本藥合用則

易致呼吸麻痹，應(yīng)慎用?！緞┬图耙?guī)格】①1ml：50mg②2ml：100mg

N膽堿受體阻斷藥

臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①雙季胺結(jié)構(gòu)。②季胺N相隔10～12個(gè)原子。③N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基。氯筒箭毒堿N膽堿受體阻斷藥1.根據(jù)毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)特征及藥理作用解釋臨床所用的制劑特點(diǎn)、應(yīng)用注意。2.依據(jù)托品烷類生物堿的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析其構(gòu)效關(guān)系。3.有機(jī)磷酸酯類中毒的解救原則及采取的措施。4.根據(jù)阿托品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)解釋影響其制劑穩(wěn)定性因素及采取的措施，簡(jiǎn)述其藥理作用。思考題擬膽堿藥LOGO模塊二作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物是一類作用與乙酰膽堿相似的藥物

膽堿受體激動(dòng)藥擬膽堿藥抗膽堿酯酶藥（CholinergicDrugs）擬膽堿藥擬膽堿藥

M、N-R激動(dòng)藥ACh

M-R激動(dòng)藥毛果蕓香堿

N-R激動(dòng)藥煙堿

易逆性新斯的明難逆性有機(jī)磷類直接作用（受體）間接作用（抑制AchE）擬膽堿藥（cholinomimeticdrugs）是一類作用與乙酰膽堿相似的藥物

分類擬膽堿藥M膽堿受體激動(dòng)劑N膽堿受體激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)改造①作用復(fù)雜②作為藥理學(xué)研究工具毛果蕓香堿煙堿（尼古?。┮?、M、N膽堿受體激動(dòng)藥--ACh膽堿受體激動(dòng)藥PilocarpineNitrate又名匹魯卡品膽堿受體激動(dòng)藥硝酸毛果蕓香堿

1.內(nèi)酯結(jié)構(gòu)：易水解

2.咪唑環(huán)：見光易自動(dòng)氧化

**3.手性碳原子：具旋光性，受熱差向異構(gòu)化

4.顯硝酸鹽的特征反應(yīng)膽堿受體激動(dòng)藥1.為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。2.藥用品為硝酸鹽，顯酸性（強(qiáng)酸弱堿鹽）。3.有手性碳原子，具旋光性。【性狀】膽堿受體激動(dòng)藥水解和3-差向異構(gòu)化，失活。膽堿受體激動(dòng)藥【穩(wěn)定性】方法一：制成前藥，生物利用度↑，化學(xué)穩(wěn)定性↑方法二：氨甲酸酯類似物，不易水解失活，長(zhǎng)效。膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿的衍生藥物

易水解或易氧化的藥物往往都有一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的pH值,但制備制劑時(shí),還需考慮與生理pH值的差別而引起對(duì)機(jī)體的影響,如產(chǎn)生刺激性。綜合化學(xué)穩(wěn)定性、生理?xiàng)l件和藥效等各方面因素,配制硝酸毛果蕓香堿滴眼劑時(shí),其pH值應(yīng)調(diào)節(jié)為多少？為什么？單從水解因素考慮，本品其最穩(wěn)定pH為4.0；但綜合對(duì)眼的刺激性和療效（游離本品才易透過組織起作用）考慮，其pH應(yīng)略提高，常用磷酸緩沖液調(diào)節(jié)至最適宜pH6.0。課堂活動(dòng)本品的稀硫酸溶液中，加入過氧化氫溶液少許，再加重鉻酸鉀溶液1滴，則因氧化而生成藍(lán)紫色產(chǎn)物。膽堿受體激動(dòng)藥【鑒別】

縮瞳眼睛降低眼壓調(diào)節(jié)痙攣【藥理作用】括約?。憠A能神經(jīng)支配）收縮（瞳孔縮?。Ｍ桌s肌M受體激動(dòng)藥和M受體阻斷藥對(duì)眼的作用房水產(chǎn)生及回流降低眼壓調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮睫狀肌收縮睫狀肌向眼中心部方向拉緊懸韌帶松弛晶狀體變凸屈光度增大視近物清楚、遠(yuǎn)物模糊（眼處于近視狀態(tài)）的作用

膽堿受體激動(dòng)藥1.治療青光眼：毛果蕓香堿是治療青光眼首選藥物2.治療虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.解救阿托品類藥物中毒【臨床應(yīng)用】吸收后主要為M樣癥狀應(yīng)用注意:滴眼時(shí)壓住內(nèi)眥，防止吸收中毒?！静涣挤磻?yīng)】膽堿受體激動(dòng)藥.滴眼液：1%、2%；片劑：每片5mg。注射液：每只10mg(ml).膽堿受體激動(dòng)藥【制劑及規(guī)格】(一)膽堿酯酶的生理作用：ACh膽堿

+復(fù)合物AChE乙酰化的膽堿酯酶(二)抗AChE藥的藥理作用藥物+AChE復(fù)合物（AChE失活）ACh堆積與受體結(jié)合(M樣、N樣作用)乙酸AChE抗膽堿酯酶藥二.抗膽堿酯酶藥(三)AChE抑制藥的分類

1.可逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明

2.難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶藥【化學(xué)名】溴化-N,N,N-三甲基-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺【性狀】本品為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶

于乙醇，幾乎不溶于乙醚。NeostigmineBromide抗膽堿酯酶藥1.可逆性抗膽堿酯酶藥溴新斯的明1.季銨鹽：溶于水，胃腸道難于吸收，一般非腸道給藥2.酯鍵、酰胺鍵：不穩(wěn)定，與強(qiáng)堿共熱水解3.鑒別體內(nèi)主要代謝途徑抗膽堿酯酶藥【穩(wěn)定性】【鑒別】①含有酯鍵結(jié)構(gòu)，水解產(chǎn)物間二甲氨基酚可與重氮苯磺酸試劑發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色偶氮化合物。②本品與硝酸銀試液反應(yīng)可生成淡黃色沉淀，微溶于氨水，不溶于硝酸。使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)抗膽堿酯酶藥興奮骨骼?。河糜谥匕Y肌無力。抑制AChE活性，ACh堆積，興奮N2受體。直接興奮N2受體。促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh，興奮N2受體。

興奮胃腸和膀胱平滑?。河糜谑中g(shù)后腹氣脹和尿潴留心臟抑制：用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。抑制AChE活性，減慢心率。

【藥理作用及臨床應(yīng)用】抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥過量引起M及N樣癥狀。禁忌證機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯抗膽堿酯酶藥【不良反應(yīng)】【來源】是原產(chǎn)于非洲西部（西非）一種豆科植物毒扁豆種子中所含的一種吲哚類生物堿?！拘誀睢勘酒窞闊o色針狀結(jié)晶，易溶于乙醇、苯等，具有猛烈的毒性?？鼓憠A酯酶藥毒扁豆堿(physostigmine,依色林).【特點(diǎn)】脂溶性高,故口服易吸收,易透過血腦屏障及角膜。作用與毛果蕓香堿相似,但作用持久,用于青光眼?！静涣挤磻?yīng)】睫狀肌收縮，導(dǎo)致視力模糊，頭痛，眼痛等。刺激性強(qiáng)，選擇性低，一般不全身用藥。水溶性不穩(wěn)定，氧化成紅色不用?？鼓憠A酯酶藥藥用類：很少、乙硫磷、異氟磷殺蟲劑類：多數(shù)樂果、1059（內(nèi)吸磷）、1605（對(duì)硫磷）戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣:如沙林、梭曼、塔崩稱神經(jīng)毒氣

抗膽堿酯酶藥2.難逆性抗膽堿酯酶藥---有機(jī)磷酸酯類②中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收①中毒途徑(1)有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制和中毒癥狀抗膽堿酯酶藥③中毒癥狀輕度中毒：以M樣癥狀為主：瞳孔縮??；視力模糊、流涎、

口吐白沫、大汗淋漓；惡心、嘔吐、腹痛和腹

瀉大、小便失禁；心率減慢、血壓下降。重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞癥狀（先興奮后抑制）：

興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過度

興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹。

M樣癥狀中度中毒：+

N樣癥狀：骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死

亡，心動(dòng)過速、血壓升高。抗膽堿酯酶藥④中毒治療

清除毒物解救原則對(duì)癥治療及早使用特異性解毒藥

M受體阻斷劑（阿托品）藥物

AChE復(fù)活劑（解磷定）抗膽堿酯酶藥(2)特異性解毒藥①M(fèi)受體阻斷藥（阿托品）迅速解除中毒的M樣癥狀，達(dá)阿托品化對(duì)抗一部分中樞抑制癥狀對(duì)N2受體無興奮作用不能復(fù)活A(yù)ChE必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用使用阿托品的目的不能只用阿托品抗膽堿酯酶藥1、能使AChE復(fù)活2、迅速解除N樣癥狀3、解除部分中樞癥狀4、對(duì)Ach無直接對(duì)抗作用，對(duì)M樣癥狀效果差。抗膽堿酯酶藥解磷定目前常用的藥物有氯解磷定（pralidoximechloride）碘解磷定（pyraloximeiodide）雙復(fù)磷（obidoxime）②膽堿酯酶復(fù)活藥（cholinesterasereactivators）抗膽堿酯酶藥X=IX=Cl【化學(xué)名】1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘(氯)化物。

【性狀】為黃色結(jié)晶性粉末，無臭。溶于水，微溶于乙醇。2.87%水溶液為等滲液。本品為肟的衍生物，有一個(gè)季胺，堿性較強(qiáng)，能與酸生成穩(wěn)定的鹽。碘解磷定抗膽堿酯酶藥氯解磷定1.吡啶環(huán)：見光易分解2.肟基：不穩(wěn)定，易水解X-X-X-X-抗膽堿酯酶藥【穩(wěn)定性】

一般條件下較穩(wěn)定，受熱不穩(wěn)定。水溶液在pH4-5是最穩(wěn)定【鑒別】本品為季銨鹽，可與碘化鉍鉀試液作用產(chǎn)生紅