先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾（藥物化學課件）

（二）拼合法合成比先導物或原形物更為復雜的衍生物。方法是將作用相同或不同藥效的兩種先導物或藥物經(jīng)共價鍵連接起來，綴合成新的分子。希望其增強或產(chǎn)生新的藥效；或者提高藥物的選擇性；或者降低藥物的毒副反應(yīng)。

鈣通道拮抗劑尼群地平經(jīng)間隔基丁二醇連接得到BDHP，活性大約為尼群地平的10倍。對乙酰氨基酚的酚羥基用阿司匹林?；玫较祖?zhèn)痛藥貝諾酯?？诜笤隗w內(nèi)被水解為阿司匹林和對乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，并能減少阿司匹林對胃腸道的刺激性。阿司匹林對乙酰氨基酚（三）取代基的變換

分子中存在羥基或氨基，可用烴基進行取代。大體積烴基的取代增加分子體積，使某一能和兩種受體相互作用的化合物只和其中一個受體相互作用，提高選擇性。

腎上腺素

α和β受體激動藥

異丙腎上腺素

β受體激動藥異丙腎上腺素的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再作適當?shù)男揎?，則為β-受體阻滯劑普萘洛爾。β-受體激動劑β-受體阻滯劑（四）合環(huán)與開環(huán)

由于合環(huán)或開環(huán)，分子的形狀、構(gòu)象和表面發(fā)生了變化，會影響與受體的結(jié)合，也會改變藥效。培氟沙星氧氟沙星培氟沙星環(huán)合，再經(jīng)氧原子替換亞甲基，得到氧氟沙星，后者的抗菌作用比培氟沙星強。合環(huán)-開環(huán)的變換也會引起藥理作用發(fā)生質(zhì)的變化。

麻黃堿：平喘芬美曲嗪：食欲抑制劑（國家管制藥品）模塊二先導化合物的修飾與中間體的合成

單元一、先導化合物的優(yōu)化與結(jié)構(gòu)修飾

單元一（二）

先導化合物的優(yōu)化與結(jié)構(gòu)修飾

一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)二、已知藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

三、先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾四、全新藥物設(shè)計簡介

第三節(jié)先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾

一、生物電子等排原理二、前藥原理三、軟藥原理

三氟丙嗪為氯丙嗪的活性的4倍從-Cl和-CF3中發(fā)現(xiàn)了什么？氯丙嗪三氟丙嗪一、生物電子等排原理

（一）經(jīng)典的電子等排體

電子等排體——指理化性質(zhì)相似的外層電子數(shù)相等的原子、離子或基團，也稱為經(jīng)典的電子等排體。

經(jīng)典的電子等排體一價電子等排體如-F、-Cl、-Br；-OH、-SH、-NH2；二價電子等排體如-CH2-；-O-；-NH-；-S-三價電子等排體如-CH＝；-N＝四價電子等排體如＝C＝；＝P＝；＝N＝（二）非經(jīng)典的電子等排體

生物電子等排體——凡具有相似的理化性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團，也叫做非經(jīng)典的電子等排體。

非經(jīng)典的電子等排體

可相互替代的基團如-H和-F；-CH2-、-O-、-NH-、-S-和-CH＝CH-；-COO-和-OCO-等。環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的相互替代如用吡咯環(huán)代替二乙胺基得到的吡咯卡因，局麻作用跟利多卡因基本相似。利多卡因吡咯卡因（三）生物電子等排原理的應(yīng)用

生物電子等排原理運用比較成功的例子：局麻藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗代謝藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥和抗組胺藥等。

普魯卡因硫卡因

尿嘧啶抗腫瘤藥物:氟尿嘧啶用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計代謝拮抗劑類的藥物。

從西咪替丁到雷尼替丁是在什么部位運用了電子等排原理？咪唑環(huán)呋喃環(huán)西咪替丁雷尼替丁

（一）前藥概念

藥物經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在生物體或人體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效，稱原來的藥物為原藥，修飾后得到的化合物為前藥。

二、前藥原理百浪多息磺胺（二）制備前藥的方法羧酸類化合物酯、酰胺醇類化合物或酚類化合物酯、醚等胺類化合物酰胺（三）前藥原理在藥物設(shè)計上的應(yīng)用減慢藥物代謝和排泄速率，延長藥物的作用時間。

庚酸成酯氟奮乃靜對藥物結(jié)構(gòu)中的某些基團進行結(jié)構(gòu)修飾，降低副作用。減少副作用氟尿嘧啶卡莫氟在藥物分子中引入一個載體，使藥物能轉(zhuǎn)運至靶組織部位分解，釋放出母體藥物以達到治療目的。氮芥環(huán)磷酰胺利用羥基?；セ﹣硌诒嗡幬锏目辔犊辔都t霉素結(jié)構(gòu)修飾而成的紅霉素碳酸乙酯、硬脂酸紅霉素對不穩(wěn)定基團進行結(jié)構(gòu)修飾，增加穩(wěn)定性維生素合成品均制成醋酸酯的形式

地塞米松為臨床上常用的激素類藥物，如何運用前藥原理對它進行結(jié)構(gòu)修飾，延長它的作用時間？

案例討論布洛芬

布洛芬的成酯修飾產(chǎn)物布洛芬屬非甾體抗炎藥,口服對胃腸道有刺激性，成酯修飾，能減少什么副作用？

三、軟藥原理

（一）概念軟藥——容易代謝失活的藥物。使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積中毒。

（二）軟藥設(shè)計的原理

活性藥物產(chǎn)生藥效后，迅速代謝成無毒的產(chǎn)物，使藥物的活性與毒性得以分開。

為什么說軟藥和前藥在設(shè)計的原理上是完全相反的過程？

請思考

硬藥是指不易或不能被機體代謝的藥物以及要經(jīng)過多步氧化或其它反應(yīng)才能失活的藥物。為什么硬藥的設(shè)計不能取得預(yù)期的效果？第四節(jié)全新藥物設(shè)計簡介

21世紀新藥研究的熱點將集中于先導化合物的發(fā)掘與設(shè)計，其中使用計算機輔助設(shè)計是先導化合物設(shè)計的重要方法之一。

（一）全新藥物設(shè)計的概念全新藥物設(shè)計——根據(jù)受體靶點的三維空間結(jié)構(gòu)的性質(zhì)和狀態(tài)，通過計算機的圖示功能和分子力學以及分子動力學計算功能，將能與受體活性結(jié)合部位產(chǎn)生最穩(wěn)定相互作用的配體分子或者片斷設(shè)計出來的一種方法，也稱作從頭設(shè)計。設(shè)計的出發(fā)點——受體和配體在三維空間原子或原子團之間相互作用的互補性。（二）全新藥物設(shè)計的具體研究方法

受體結(jié)合位點分析

分子的生成和優(yōu)化

對設(shè)計的分子打分

全新藥物設(shè)計實例美國加州大學的研究人員以HIV蛋白酶為靶體進行酶抑制劑的設(shè)計研究。先利用HIV蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)推算出該酶結(jié)構(gòu)的互補結(jié)構(gòu)，再以化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中分子形狀進行對比，疊合，打分。依照它們與蛋白質(zhì)表面形成氫鍵能力的大小，分子側(cè)鏈被酶的底物包容情況以及合成的難易程度等，最后篩選出一個化合物：溴哌醇。小結(jié)先導化合物的發(fā)現(xiàn)已知藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾生物電子等排原理前藥原理軟藥原理全新藥物設(shè)計

討論思考

先導化合物的來源有哪些途徑？以下為雌二醇的結(jié)構(gòu)，雌二醇是天然存在的雌激素，不能口服，作用時間短，炔雌醇是以雌二醇為先導化合物結(jié)構(gòu)修飾得到的，請運用學過的原理解釋炔雌醇在雌二醇的基礎(chǔ)上所做的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。模塊二先導化合物的修飾與中間體的合成

柳樹皮中的秘密學習單元單元一、先導化合物的優(yōu)化與結(jié)構(gòu)修飾

單元二、氯代環(huán)已烷合成工藝技術(shù)

單元一（一）

先導化合物的優(yōu)化與結(jié)構(gòu)修飾

一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)

二、已知藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化三、先導化合物的結(jié)構(gòu)修飾四、全新藥物設(shè)計簡介

第一節(jié)先導化合物的發(fā)現(xiàn)

先導化合物指一些可以進行結(jié)構(gòu)改造的模型，它本身并不一定具備很強的生理活性，但可以以它為基礎(chǔ)進行結(jié)構(gòu)修飾改造從而獲得預(yù)期藥效的藥物。先導化合物發(fā)現(xiàn)的途徑一、天然活性成分發(fā)現(xiàn)（主要）二、藥理模型篩選三、偶然發(fā)現(xiàn)一、天然活性成分發(fā)現(xiàn)

（一）從植物中發(fā)現(xiàn)

(二）從海洋生物中發(fā)現(xiàn)（三）從微生物中發(fā)現(xiàn)（四）從動物中發(fā)現(xiàn)（五）從活性內(nèi)源性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)

（一）從植物中發(fā)現(xiàn)

最早的藥物化學是從植物中提取有效成分開始的，這些來自于植物的活性成分，在早期可直接作為藥物使用，同時也是良好的先導化合物，可發(fā)展成多種合成和半合成藥物。

可卡因普魯卡因古柯樹喜樹堿（毒性大、水溶性較差）拓樸替康（水溶性較大、毒性較低）喜樹合環(huán)-開環(huán)的變換也會引起藥理作用發(fā)生質(zhì)的變化。

麻黃堿：平喘芬美曲嗪：食欲抑制劑（國家管制藥品）青蒿素：水溶性小、口服活性低、復發(fā)率高。蒿甲醚、蒿乙醚、雙氫青蒿素、青蒿琥酯：抗瘧活性提高。青蒿(二）從海洋生物中發(fā)現(xiàn)

藻酸（褐藻類多糖）藻酸雙酯鈉（抗腦血栓）

鯊魚的肝臟中

角鯊烯（降低膽固醇等）

多烯康

又名復方二十五碳五烯酸，海魚油膠丸。對降低血清甘油三酯和總膽固醇，升高高密度脂蛋白，抑制血小板聚集和延緩血栓形成有顯著效果。（三）從微生物中發(fā)現(xiàn)

從20世紀40年代發(fā)現(xiàn)青霉素開始，以天然抗生素為先導化合物進行結(jié)構(gòu)改造得到了一系列半合成抗生素。

紅霉素琥乙紅霉素羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素1976年日本Endo等首次從桔青霉的霉素代謝中分離得到具有抑制HMG-COA還原酶活性的藥物—美伐他汀，隨后在天然他汀類基礎(chǔ)上半合成了一系列他汀類藥物，成為了常用的新一代降血脂藥物。

（四）從動物中發(fā)現(xiàn)卡托普利（降血壓）巴西洞蛇蛇素（含多肽混合物）

（五）從活性內(nèi)源性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)

隨著體內(nèi)微量生理活性物質(zhì)的大量發(fā)現(xiàn)，以內(nèi)源性活性物質(zhì)為先導化合物尋找新藥成為了當前一新興領(lǐng)域。

天然雌激素類藥物為先導化合物

制備了一些長效、高效可以口服的雌激素衍生物二、藥理模型篩選

藥理模型篩選需要消耗大量的人力、物力，要獲得一個新藥往往要合成上萬個化合物，需要十來年時間，但是這種新藥研究方法仍有一定的意義。在新藥發(fā)現(xiàn)的歷史中，在鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和抗高血壓的研究中有很多成功的例子。

德國病理學家保羅·艾利希：1908年諾貝爾醫(yī)學獎獲得者，主要從事免疫研究。梅毒螺旋體胂凡納明606

有機砷化合物,已不用于治療梅毒,但仍用于治療非洲錐蟲病和阿米巴痢疾。新胂凡納明914二次大戰(zhàn)期間：尋找抗瘧藥15000個化合物氯喹伯胺喹三、偶然發(fā)現(xiàn)

1928年，英國細菌學家Fleming在研究導致人體發(fā)熱的葡萄球菌時，偶然發(fā)現(xiàn)已接種金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)皿被真菌污染，