高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件

高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展文檔ppt高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展文檔ppt1尿酸的來(lái)源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來(lái)源有兩條途徑內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量80%

外源性：由攝入的富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)、腎臟(2/3)排泄尿酸的來(lái)源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來(lái)源有兩條途徑2【傳統(tǒng)的高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機(jī)理】尿酸分子量為168，PK（解離常數(shù)）為5.4，在血液中以尿酸鹽形式。在370C、血pH7.4時(shí)尿酸飽和度420μmol/L（7.0mg/dL）。尿酸鹽易沉積于腎間質(zhì)，髓質(zhì)深部更易發(fā)生，可能與鈉濃度高相關(guān)。尿酸的溶解度與溶液的pH、離子強(qiáng)度（主要指鈉離子濃度）。因尿液中鈉離子濃度明顯低于血液，故尿液中尿酸溶解度較血液中明顯增高。尿pH變化大，當(dāng)堿性尿或堿性環(huán)境下（pH≧7.0）時(shí)尿酸呈解離形式（即為尿酸鹽），最高溶解度為11896μmol/（200mg/dL)；而酸性尿或酸性環(huán)境下（pH5.0），溶解度為堿性尿的1/10以下。故酸性尿時(shí)，尿酸易沉積腎小管，特別是遠(yuǎn)端腎小管、集合管和尿道。

【傳統(tǒng)的高尿酸血癥腎損害的發(fā)病機(jī)理】尿酸分子量為168，PK3高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件4嘌呤核苷酸的分解代謝AMP→→→次黃嘌呤XOD（黃嘌呤氧化酶）黃嘌呤XOD

尿酸

GMP→→鳥嘌呤嘌呤核苷酸的分解代謝5【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機(jī)理】70kg的男性在無(wú)嘌呤飲食情況下每日產(chǎn)生600~700mg尿酸鹽，其中2/3由腎臟通過(guò)尿液排出，其余1/3經(jīng)胃腸由腸道分解。故腎臟是尿酸排泌的主要器官，傳統(tǒng)認(rèn)為主要為以下四步途徑：①幾乎全部由腎小球?yàn)V過(guò)；②近端腎小管起始部（S1）重吸收；③近端腎小管中部（S2）分泌；④近端腎小管終末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有對(duì)尿酸少量重吸收。故凡引起腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，近端腎小管分泌減少和/或重吸收增加，均可發(fā)生高尿酸血癥。高尿酸血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者多由先天性嘌呤代謝所致，后者則由某些系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂薄⒙阅I功能衰竭）或藥物引起?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機(jī)理】70kg的男性在無(wú)嘌呤飲食6【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機(jī)理】原發(fā)性高尿酸血癥的病因（可能與遺傳相關(guān)）

(1)尿酸清除過(guò)低：90%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸清除減少有關(guān)。其機(jī)制可能有：①腎小球?yàn)V過(guò)減少；②腎小管重吸收增加；③腎小管分泌減少。上述異常多與遺傳相關(guān)。

(2)尿酸生成過(guò)多：

10%原發(fā)性高尿酸血癥的病因與尿酸生成過(guò)多有關(guān)。其機(jī)制可能是內(nèi)源性尿酸生成過(guò)多，與促進(jìn)尿酸生成過(guò)程的某些酶的數(shù)量和活性↑[如磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPPS）]和/或抑制尿酸生成的一些酶的數(shù)量和活性降低有關(guān)[如次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT),葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(糖原累積?、裥停。酶的功能缺陷和異常與基因變異有關(guān)，可為多基因或單基因，遺傳方式可常染色體隱性、顯性遺傳和性連鎖遺傳?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機(jī)理】原發(fā)性高尿酸血癥的病因（可能與7【高尿酸血癥的病因及發(fā)病機(jī)理】繼發(fā)性高尿酸血癥的病因

(1)尿酸排泄減少：①腎臟病變：急、慢性腎衰，腎小球病變導(dǎo)致尿酸濾過(guò)↓或腎小管病變導(dǎo)致的尿酸分泌↓（如多囊腎和鉛中毒）；②藥物：如噻嗪類利尿劑，其它藥物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可導(dǎo)致腎小管對(duì)尿酸的分泌↓或重吸收↑；③酮癥酸中毒、乳酸酸中毒可競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管尿酸分泌。

(2)尿酸產(chǎn)生過(guò)多：①核酸分解代謝的數(shù)量和速度↑

↑多見于骨髓和淋巴增殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化療、放療過(guò)程中，由于大量異常增殖細(xì)胞的破壞、核酸分解代謝異常增強(qiáng)所致。②過(guò)度ATP的分解如MI、癲癇持續(xù)狀態(tài)、劇烈運(yùn)動(dòng)、短時(shí)間內(nèi)大量吸煙，可使ATP大量分解導(dǎo)致血尿酸↑?！靖吣蛩嵫Y的病因及發(fā)病機(jī)理】繼發(fā)性高尿酸血癥的病因8【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎病：大量呈雙折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導(dǎo)致急性腎功能不全。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o(wú)定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周圍急性期可呈性灶性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來(lái)作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)必備的條件。尿酸結(jié)石:尿酸及其鹽類存在于10%~30%的腎結(jié)石。純尿酸結(jié)石通常較小、光滑或粗糙、易碎，顏色多為棕黃色或紅色。X線平片透光、不顯影（吸收X線程度近似軟組織），稱陰性結(jié)石。混合性或質(zhì)地不純的結(jié)石則呈不透明陰影。【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在9高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件1018mg/dl下降為5.值得我們?nèi)L試、探索和總結(jié)，我們也期待著更大樣本、較長(zhǎng)時(shí)間覌察的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。尿酸結(jié)石：疼痛、血尿、并發(fā)癥等臨床表現(xiàn)與其它性質(zhì)腎結(jié)石相似。可因腎內(nèi)或尿道尿酸鹽結(jié)晶，尿流阻塞，并引起繼發(fā)感染。別嘌呤醇的10%及氧化產(chǎn)物-氧嘌呤醇的70%由腎排出，故腎功不全應(yīng)調(diào)整劑量。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o(wú)定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。如有尿酸結(jié)石、尿尿酸>4.故傳統(tǒng)的觀點(diǎn)不主張積極治療CKD繼發(fā)性高尿酸血癥?！馛RF時(shí)，腎皮質(zhì)、髓質(zhì)溶質(zhì)梯度己不復(fù)存在或顯著減弱，尿酸鹽沉積的可能性很小。氯沙坦對(duì)尿酸的合成及降解等過(guò)程沒有影響:設(shè)計(jì)：54個(gè)有高尿酸血癥CKD(Scr120~400μmol/L)，隨機(jī)分成治療組(別嘌呤醇100~200mg/d)和對(duì)照組（繼續(xù)常規(guī)治療），隨訪12個(gè)月。內(nèi)源性：由體內(nèi)核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量80%蔬菜中以豆類、干果、蘆筍、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量較高。痛風(fēng)腎多伴有痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石。臨床療效優(yōu)于常規(guī)別嘌呤醇。有效劑量為50~100mg/d，每日一次，毒副作用相對(duì)較低和輕微。【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸腎?。捍罅砍孰p折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導(dǎo)致急性腎功能不全。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o(wú)定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。尿酸鹽結(jié)晶周圍急性期可呈性灶性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及其后纖維組織增生和包繞。慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。因尿酸鹽結(jié)晶常在髓質(zhì)深部，故不能以尿酸鹽結(jié)晶來(lái)作為慢性尿酸鹽腎病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)必備的條件。尿酸結(jié)石18mg/dl下降為5.【尿酸腎病的病理改變】急性尿酸11高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件12【尿酸腎病的臨床表現(xiàn)】

慢性尿酸鹽腎?。ㄍ达L(fēng)腎）多見于中老年男性，女性少見（約占5%）、多見于絕經(jīng)期后。少數(shù)病人有遺傳家族史。痛風(fēng)腎多伴有痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石。幾乎所有病人早期均表現(xiàn)為尿濃縮功能減退，其后可逐步出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，血肌酐升高，導(dǎo)致慢性腎功能不全。但一般發(fā)展較慢，約為10~20年?？梢蚰I內(nèi)或尿道尿酸鹽結(jié)晶，尿流阻塞，并引起繼發(fā)感染。病人可有輕微蛋白尿，定量一般不超過(guò)1.5g/24h。尿鏡檢可有鏡下血尿或少量白細(xì)胞，合并泌尿系感染可明顯加重。尿液常呈酸性（pH<6.0）。本病?？捎酗@著性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，單關(guān)節(jié)的紅腫熱痛，病人可有發(fā)熱。常累及第一跖趾關(guān)節(jié)、拇趾、足弓、踝及膝等。病人常合并輕中度高血壓、高脂血癥、代謝綜合征，易產(chǎn)生腎動(dòng)脈硬化和心血管疾病，這一現(xiàn)象已引起高度的關(guān)注?！灸蛩崮I病的臨床表現(xiàn)】

慢性尿酸鹽腎?。ㄍ达L(fēng)腎）多見13【尿酸腎病的臨床表現(xiàn)】

急性尿酸腎?。撼Ｒ娪诹馨秃凸撬柙鲋承约膊』驉盒阅[瘤，多數(shù)見化療后。由于大量細(xì)胞溶解、核酸分解，血尿酸短期急劇增高，可高達(dá)1190μmol/L（20mg/dl）,病人可發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作；此外，過(guò)高的尿酸負(fù)荷超過(guò)腎臟的清除能力，尿酸結(jié)晶沉積于集合管、腎盂和尿道，產(chǎn)生腎內(nèi)、甚至腎外梗阻，導(dǎo)致少尿性ARF。如有細(xì)胞外容量減少、尿流率降低、酸性尿等因素參與可誘發(fā)和/或加重這一病變。尿沉渣檢查可見尿酸結(jié)晶、血尿和膿尿（合并繼發(fā)感染）。尿酸結(jié)石：疼痛、血尿、并發(fā)癥等臨床表現(xiàn)與其它性質(zhì)腎結(jié)石相似?！灸蛩崮I病的臨床表現(xiàn)】急性尿酸腎病：常見于淋巴和骨髓增14【診斷與鑒別診斷

】中年以上男性（近年來(lái)有年輕化的現(xiàn)象），有高尿酸血癥，特別有關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石患者，出現(xiàn)尿濃縮功能減退，緩慢腎功能受損，輕度尿蛋白伴輕度尿沉渣改變，應(yīng)考慮到慢性尿酸鹽腎病的可能。如有尿酸結(jié)石、尿尿酸>4.17mmol/d（700mg/d），可作出診斷。腎活檢顯示慢性腎小管-間質(zhì)病變，支持慢性尿酸鹽腎病的診斷；若證實(shí)腎小管或腎間質(zhì)內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶可確診。應(yīng)注意慢性尿酸鹽腎病高尿酸血癥與慢性腎功能不全引起的繼發(fā)性高尿酸血癥的鑒別；血尿酸/血肌酐>2.5（mg/dl為單位）則更有利前者的診斷?！驹\斷與鑒別診斷】中年以上男性（近年來(lái)有年輕化的現(xiàn)象），有15【高尿酸血癥的治療】1.一般處理:控制飲食總熱量，限制或禁酒（特別是啤酒）和減少攝入富含嘌呤的食物（如動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮、肉湯），控制蛋白熱量應(yīng)于1.0g/kg.d之內(nèi)。多吃蔬菜（少食豆類、菌類），避免長(zhǎng)期高果糖飲食，多飲水使尿量保持在2000ml/d。應(yīng)用碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉合劑堿化尿液，使尿pH維持在6.2~6.8;但不宜過(guò)分堿化使尿pH>7.0，以免鈣鹽沉積。避免誘發(fā)因素和積極治療引起高尿酸血癥相關(guān)疾病，如高血壓、高脂血癥和糖尿病等。慎用抑制尿酸排泄的藥物如噻嗪類利尿劑?！靖吣蛩嵫Y的治療】1.一般處理:控制飲食總熱量16AmericanJournalofKidneyDisease2006;47(1):51-59急性尿酸腎病：大量呈雙折光的尿酸結(jié)晶在腎小管管腔中（以集合管多見），腎盂和尿道沉積，可形成梗阻并導(dǎo)致急性腎功能不全。別嘌呤醇對(duì)CKD進(jìn)展和心血管風(fēng)險(xiǎn)的療效（循證醫(yī)學(xué)Ⅱ）慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o(wú)定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。血尿酸水平常保持在595μmol/L（10mg/dL）以下。關(guān)于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn):①抗高血壓藥物（如氯沙坦）也具有一定程度降黃嘌呤XOD尿酸應(yīng)用動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)已經(jīng)從多方面深入闡述了尿酸誘發(fā)腎臟和心血管疾病的機(jī)制，部分臨床研究顯示降低血尿酸對(duì)腎臟和心血管疾病的有益療效。尿酸鹽易沉積于腎間質(zhì)，髓質(zhì)深部更易發(fā)生，可能與鈉濃度高相關(guān)。70kg的男性在無(wú)嘌呤飲食情況下每日產(chǎn)生600~700mg尿酸鹽，其中2/3由腎臟通過(guò)尿液排出，其余1/3經(jīng)胃腸由腸道分解。痛風(fēng)腎多伴有痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石。此外，過(guò)高的尿酸負(fù)荷超過(guò)腎臟的清除能力，尿酸結(jié)晶沉積于集合管、腎盂和尿道，產(chǎn)生腎內(nèi)、甚至腎外梗阻，導(dǎo)致少尿性ARF。慢性尿酸鹽腎?。禾卣餍圆±砀淖兪菬o(wú)定形或針樣尿酸鹽結(jié)晶在髓質(zhì)腎間質(zhì)及集合管內(nèi)尿酸微結(jié)石。X線平片透光、不顯影（吸收X線程度近似軟組織），稱陰性結(jié)石。因尿液中鈉離子濃度明顯低于血液，故尿液中尿酸溶解度較血液中明顯增高。病人常合并輕中度高血壓、高脂血癥、代謝綜合征，易產(chǎn)生腎動(dòng)脈硬化和心血管疾病，這一現(xiàn)象已引起高度的關(guān)注。降血脂的抗高血壓氯沙坦、促進(jìn)腸道排泄尿酸的藥物、非諾貝特等也可考慮應(yīng)用或輔助治療。研究還顯示尿酸腎病的急性腎衰動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒o(wú)腎內(nèi)尿酸結(jié)晶，而是由高尿酸血癥誘發(fā)的細(xì)胞因子表達(dá)及其炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)所致。含高嘌呤的食物尤其是各種動(dòng)物內(nèi)臟（如腦、肝、腎、心)、肉湯和啤酒等嘌呤含量極高，每100克中含150~1000毫克嘌呤。AmericanJournalofKidneyDis17食物中嘌呤含量的分類第一類：動(dòng)物內(nèi)臟、肉湯（長(zhǎng)時(shí)間燉熬）、啤酒、魚卵。第二類：大部分魚類、貝類、禽類和肉食；蔬菜中以豆類、干果、蘆筍、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量較高。第三類：牛奶、雞蛋、米及面制品、大部分蔬菜和水果（注：蔬菜水果多屬堿性食物）。食物中嘌呤含量的分類第一類：動(dòng)物內(nèi)臟、肉湯（長(zhǎng)時(shí)間燉熬）、啤18【高尿酸血癥的治療】

2．高尿酸血癥的藥物治療（1）尿酸合成抑制劑：臨床上最常用黃嘌呤氧化酶抑制劑-別嘌呤醇來(lái)抑制尿酸合成、降低血尿酸。適宜于促進(jìn)尿酸排出量無(wú)效或不能耐受者，已有尿酸結(jié)和/或痛風(fēng)石形成者。別嘌呤醇初始劑量200~400mg/d，分二次服用；維持劑量為100~200mg/d。別嘌呤醇在體內(nèi)半衰期短，僅2~3小時(shí)，迅速氧化為有生物活性氧嘌呤醇（axypurinol），其半衰期長(zhǎng)達(dá)18~30小時(shí)。別嘌呤醇的10%及氧化產(chǎn)物-氧嘌呤醇的70%由腎排出，故腎功不全應(yīng)調(diào)整劑量。與利尿劑（噻嗪類、呋塞米）合用導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積，也需減少劑量。硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制劑，其代謝受別嘌呤醇的抑制(分解代謝減慢），它與別嘌呤醇合用務(wù)必減量至常用量25%。與CTX合用增加骨髓抑劑作用。主要副作用：皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝功損傷、骨髓抑制（少見<1%）,少數(shù)過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎，甚至致死的超敏綜合征（hypersensititysyndrome）。

【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療19別嘌呤醇與PRPP（磷酸核糖焦磷酸）形成別嘌呤醇核苷酸，消耗從頭合成嘌呤核苷酸合成（消耗尿酸生成的原料）。別嘌呤醇與PRPP（磷酸核糖焦磷酸）形成別嘌呤醇核苷酸，消耗20【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療（2）促進(jìn)尿酸排泄藥物：阻止或減少腎小管的重吸收，從而增加尿酸的排泄。適用于尿尿酸排出在正常范圍之內(nèi)，腎功基本正常和無(wú)腎結(jié)石者的高尿酸血癥患者,以往有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作者更為適宜。應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①保持足夠尿量和尿液堿化；②腫瘤放、化療時(shí)或組織大量溶解時(shí)急性高尿酸血癥，不宜用足量促尿酸排泄藥物；③不宜應(yīng)用于痛風(fēng)發(fā)作期；④Ccr<30ml/min和已有腎結(jié)石者不宜使用。藥物：苯溴馬?。鹤顬槌Ｓ茫梢酝耆种颇蛩徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(URAT-1）對(duì)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，作用強(qiáng)效。有效劑量為50~100mg/d，每日一次，毒副作用相對(duì)較低和輕微。丙磺舒：抑制尿酸鹽在近端腎小管重吸收。少數(shù)多至1/3病人有胃腸道反應(yīng)、皮疹、對(duì)磺胺藥過(guò)敏和腎功不全禁用。常用劑量0.25Bid，口服。

【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物治療21高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件22【高尿酸血癥的治療】

2．高尿酸血癥的藥物（3）降低高尿酸血癥的新藥：

①近年來(lái)國(guó)外推薦新的有效的、非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑—Febuxostat(非布索坦，F(xiàn)DA批準(zhǔn)），可應(yīng)用于別嘌呤醇超敏反應(yīng)或不耐受的病人。對(duì)輕、中度腎功能不全或老年患者無(wú)需調(diào)整藥物劑量。臨床療效優(yōu)于常規(guī)別嘌呤醇。

MiaoHUetal.TherapeuticandClinicalRiskManagement2008;4(6):1209-1220

②應(yīng)用基因重組技術(shù)制備的尿酸酶rasburicase（拉布立酶），分解尿酸為尿囊素（Allantoin），為高尿酸血癥治療提供了一條新的方法。應(yīng)用rasburicase治療慢性腎衰的高尿酸血癥的雙盲隨機(jī)臨床研究取得十分有效的降血尿酸的療效。己有預(yù)防和治療兒童白血病和淋巴瘤引起高尿酸血癥的報(bào)道；晚近報(bào)道應(yīng)用治療腎衰和已接受別嘌呤醇治療過(guò)的高尿酸血癥患者，無(wú)副作用、安全的，有效率>50%。己有有效治療腫瘤溶解綜合征報(bào)道。

DeAngelis,etal.EurRevMedPharmacolSci2007;11(3);179-184

【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物23高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件24高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展文檔ppt臨床療效優(yōu)于常規(guī)別嘌呤醇。別嘌呤醇初始劑量200~400mg/d，分二次服用；晚近報(bào)道應(yīng)用治療腎衰和已接受別嘌呤醇治療過(guò)的高尿酸血癥患者，無(wú)副作用、安全的，有效率>50%。SCr治療組為176±81μmol/L,對(duì)照組255±85μmol/L,p值<0.晚近報(bào)道應(yīng)用治療腎衰和已接受別嘌呤醇治療過(guò)的高尿酸血癥患者，無(wú)副作用、安全的，有效率>50%。（3）降低高尿酸血癥的新藥：應(yīng)用動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)已經(jīng)從多方面深入闡述了尿酸誘發(fā)腎臟和心血管疾病的機(jī)制，部分臨床研究顯示降低血尿酸對(duì)腎臟和心血管疾病的有益療效。而酸性尿或酸性環(huán)境下（pH5.X線平片透光、不顯影（吸收X線程度近似軟組織），稱陰性結(jié)石。由于大量細(xì)胞溶解、核酸分解，血尿酸短期急劇增高，可高達(dá)1190μmol/L（20mg/dl）,病人可發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作；②某些降血脂的貝特類藥物（如非諾貝特,立平之）硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制劑，其代謝受別嘌呤醇的抑制(分解代謝減慢），它與別嘌呤醇合用務(wù)必減量至常用量25%。別嘌呤醇初始劑量200~400mg/d，分二次服用；01mg/dl，p值<0.慢性病變呈間質(zhì)纖維化，腎小管變性萎縮。1%）,進(jìn)入終點(diǎn)（Scr>40%↑和透析），P值=0.別嘌呤醇在體內(nèi)半衰期短，僅2~3小時(shí)，迅速氧化為有生物活性氧嘌呤醇（axypurinol），其半衰期長(zhǎng)達(dá)18~30小時(shí)。氯沙坦對(duì)尿酸的合成及降解等過(guò)程沒有影響:2．高尿酸血癥的藥物治療高尿酸血癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者多由先天性嘌呤代謝所致，后者則由某些系統(tǒng)性疾?。ㄈ缂?、慢性腎功能衰竭）或藥物引起。高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展文檔ppt25【高尿酸血癥的治療】2．高尿酸血癥的藥物

(4）其它可一定程度降低高尿酸血癥的其它類藥物：①抗高血壓藥物（如氯沙坦）也具有一定程度降低血尿酸作用。②某些降血脂的貝特類藥物（如非諾貝特,立平之）

③促進(jìn)腸道排泄尿酸的藥物，如活性炭類吸附劑，可作為輔助治療?！靖吣蛩嵫Y的治療】2．高尿酸血癥的藥物26氯沙坦促尿酸排泄的作用機(jī)理

1.氯沙坦的促尿酸排泄作用與拮抗AT1受體無(wú)關(guān):

氯沙坦須經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為Exp3174后才具有AT1受體拮抗劑作用。但Burniner等發(fā)現(xiàn)，尿酸的排泄率與血漿母體氯沙坦水平呈顯著正相關(guān)，而與Exp3174水平無(wú)關(guān)

2.氯沙坦對(duì)尿酸的合成及降解等過(guò)程沒有影響:Margurite等研究表明，氯沙坦及代謝產(chǎn)物Exp3174對(duì)大鼠黃嘌呤氧化酶和尿酸酶的活性無(wú)明顯影響

3.氯沙坦降低血尿酸的作用位點(diǎn)為腎小管上皮細(xì)胞的尿酸/陰離子交換系統(tǒng)氯沙坦促尿酸排泄的作用機(jī)理1.氯沙坦的促尿酸排泄作用與27

尿酸的腎臟處理氯沙坦增加排泄腎小球排泄近端小管100%重吸收50%分泌40%重吸收

0%50%10%X氯沙坦阻斷尿酸重吸收濾過(guò)100%尿酸的腎臟處理腎小球排泄近端小管100%50%40%0%28基線變化,mg/dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.80.05氯沙坦纈沙坦MonitoringtoCompareAntihypertesiveEfficacyandsafetyofTwoAngiotensinIIReceptorAntagonists,LosartanandValsartan氯沙坦的降尿酸作用基線變化,mg/dL0.40.05氯沙坦纈沙坦氯沙坦的降尿酸29【高尿酸血癥的治療】

3.急性尿酸腎病的防治

:白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等患者接受化療前，應(yīng)開始服用別嘌呤醇?；熎陂g應(yīng)保持體內(nèi)水化，使每日尿量達(dá)2000~3000ml，并堿化尿液，必要時(shí)可使用利尿劑如呋塞米增加尿量。但應(yīng)避免使用足量促尿酸排泄藥物，以免造成尿酸結(jié)晶的梗阻或結(jié)石而導(dǎo)致ARF。

【高尿酸血癥的治療】3.急性尿酸腎病的防治:白血病、淋30【高尿酸血癥的治療】

關(guān)于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn):

慢性腎臟?。–KD）腎功能不全是繼發(fā)性高尿酸血癥的最常見病因:●但血肌酐升高和血尿酸升高不成比例，機(jī)體常能通過(guò)增加殘存的腎單位對(duì)尿酸的排泄（腎小管排泌↑和重吸收↓）和增加腸道細(xì)菌對(duì)尿酸的降解（同位素示蹤顯示，CRF尿酸的腎外清除可占體內(nèi)產(chǎn)生量的65%)；血尿酸水平常保持在595μmol/L（10mg/dL）以下?！馛RF所致高尿酸血癥常見，但痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石（包括尿酸結(jié)石）的發(fā)生率低，僅約為0.5%~2.6%?！馛RF時(shí)，腎皮質(zhì)、髓質(zhì)溶質(zhì)梯度己不復(fù)存在或顯著減弱，尿酸鹽沉積的可能性很小。以往的研究結(jié)論：只要女性血尿酸<595μmol/L（10mg/dL），男性<774μmol/L（13mg/dL），單獨(dú)的高尿酸血癥并不影響殘余腎功能。

故傳統(tǒng)的觀點(diǎn)不主張積極治療CKD繼發(fā)性高尿酸血癥?！靖吣蛩嵫Y的治療】關(guān)于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn):31【高尿酸血癥的治療】

4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:

近年的大量研究結(jié)果顯示高尿酸血癥過(guò)度激活腎內(nèi)RAS，抑制NO的產(chǎn)生，產(chǎn)生腎小動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損傷腎小球血管的自身調(diào)節(jié)、引起腎皮質(zhì)收縮，導(dǎo)致腎小球高血壓，高尿酸血癥已成為腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，也是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥腎損害并非僅因尿酸或尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)、腎小管或尿道的單一發(fā)病機(jī)理所致，故不少腎臟病學(xué)者對(duì)上述傳統(tǒng)CRF患者高尿酸血癥處理思路提出異議、甚至反對(duì)意見。。

【高尿酸血癥的治療】4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:32【高尿酸血癥的治療】4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:

別嘌呤醇延緩CKD患者腎功能惡化（循證醫(yī)學(xué)Ⅰ)

設(shè)計(jì)：54個(gè)有高尿酸血癥CKD(Scr120~400μmol/L)，隨機(jī)分成治療組(別嘌呤醇100~200mg/d)和對(duì)照組（繼續(xù)常規(guī)治療），隨訪12個(gè)月。*SCr≤150μmol/L,別嘌呤醇200mg/d

結(jié)果：1.治療組4/25例（16%）、對(duì)照組12/26例（46.1%）,進(jìn)入終點(diǎn)（Scr>40%↑和透析），P值=0.015’;2.治療組血尿酸從9.75±1.18mg/dl下降為5.88±1.01mg/dl，p值<0.001;3.SCr治療組為176±81μmol/L,對(duì)照組255±85μmol/L,p值<0.08;4.兩組血壓無(wú)差異。作者結(jié)論：①別嘌呤醇顯著降低輕至中度CKD患者血尿酸，且是安全的。②短期覌察對(duì)CKD患者有延緩腎功能惡化、保護(hù)腎功能作用。③仍需更多前瞻性的大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)，并研究其長(zhǎng)期療效。

SiuYP,etal.AmericanJournalofKidneyDisease2006;47(1):51-59【高尿酸血癥的治療】4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:33【高尿酸血癥的治療】4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:

別嘌呤醇對(duì)CKD進(jìn)展和心血管風(fēng)險(xiǎn)的療效（循證醫(yī)學(xué)Ⅱ）設(shè)計(jì)：113例CKD患者，eGFR<60ml/min，隨機(jī)分為治療組（別嘌呤醇100mg/d）和對(duì)照組（繼續(xù)常規(guī)治療）,24個(gè)月隨訪。

結(jié)果：1.血尿酸和C反應(yīng)蛋白治療組顯著性↓

2.eGFR治療組↑1.3±1.3ml/min，對(duì)照↓3.3±1.2ml/min3.治療組減少心血管事件71%，減少住院風(fēng)險(xiǎn)率62%

結(jié)論：本研究顯示，對(duì)CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療可顯著降低血尿酸、可減輕炎癥反應(yīng)，不受病人年齡、性別和糖尿病的影響別嘌呤醇治療可延緩腎功能的惡化，且可顯著減少CKD高尿酸血癥患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)?！眛heseresultshavetobeconfirmedinlargeprospectivetrialsandarethebasisforahypothesisthatstillneedstobetest”GoicoecheaM,etal.(西班牙).ClinJAmSocNephrol2010Aug;5(8):1388-93【高尿酸血癥的治療】4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:34【高尿酸血癥的治療】4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:

盡管仍需更大樣本、長(zhǎng)時(shí)間療效觀察的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，但近年來(lái)對(duì)高尿酸血癥腎損害發(fā)病機(jī)理的研究和己有的臨床循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，對(duì)CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療是安全的（應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量），對(duì)延緩腎功能惡化是有效的，并能減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前并沒有對(duì)CRF患者常規(guī)推薦應(yīng)用別嘌呤醇降低血尿酸，但近年來(lái)許多腎臟病學(xué)家建議對(duì)CRF高尿酸血癥患者則應(yīng)予以較積極而穩(wěn)妥治療。此外，推薦更安全的減少攝入蛋白，限制富有高嘌呤的飲食的方法。降血脂的抗高血壓氯沙坦、促進(jìn)腸道排泄尿酸的藥物、非諾貝特等也可考慮應(yīng)用或輔助治療?！靖吣蛩嵫Y的治療】4.慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:35

進(jìn)展與思考高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件36高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件37高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件38高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件39高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件40高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件41高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件42高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件43高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件44慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:第一類：動(dòng)物內(nèi)臟、肉湯（長(zhǎng)時(shí)間燉熬）、啤酒、魚卵。AMP→→→次黃嘌呤XOD（黃嘌呤氧化酶）別嘌呤醇初始劑量200~400mg/d，分二次服用；設(shè)計(jì)：113例CKD患者，eGFR<60ml/min，隨機(jī)分為治療組（別嘌呤醇100mg/d）和對(duì)照組（繼續(xù)常規(guī)治療）,24個(gè)月隨訪。慢性腎臟?。–KD）腎功能不全是繼發(fā)性高尿酸血癥的最常見病因:與利尿劑（噻嗪類、呋塞米）合用導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積，也需減少劑量。●CRF所致高尿酸血癥常見，但痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石（包括尿酸結(jié)石）的發(fā)生率低，僅約為0.黃嘌呤XOD尿酸①近年來(lái)國(guó)外推薦新的有效的、非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑—Febuxostat(非布索坦，F(xiàn)DA批準(zhǔn)），可應(yīng)用于別嘌呤醇超敏反應(yīng)或不耐受的病人。關(guān)于CKD高尿酸血癥治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn):己有有效治療腫瘤溶解綜合征報(bào)道。故凡引起腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降，近端腎小管分泌減少和/或重吸收增加，均可發(fā)生高尿酸血癥。對(duì)輕、中度腎功能不全或老年患者無(wú)需調(diào)整藥物劑量。③酮癥酸中毒、乳酸酸中毒可競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管尿酸分泌。在白血病、淋巴瘤和MM的化療、放療過(guò)程中，由于大量異常增殖細(xì)胞的破壞、核酸分解代謝異常增強(qiáng)所致。此外，推薦更安全的減少攝入蛋白，限制富有高嘌呤的飲食的方法。氯沙坦須經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為Exp3174后才具有AT1受體拮抗劑作用。蔬菜中以豆類、干果、蘆筍、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量較高。進(jìn)展與思考

盡管血液中尿酸是一種抗氧化劑，近年來(lái)大量研究己證實(shí)高尿酸血癥其本身對(duì)腎臟和心血管系統(tǒng)有著直接的損傷作用，是腎臟疾病和心血管疾病惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥預(yù)示高血壓、肥胖、腎臟疾病和糖尿病的發(fā)展。應(yīng)用動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)已經(jīng)從多方面深入闡述了尿酸誘發(fā)腎臟和心血管疾病的機(jī)制，部分臨床研究顯示降低血尿酸對(duì)腎臟和心血管疾病的有益療效。近年來(lái)不少腎臟病學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)高尿酸血癥腎損害（尿酸腎病、痛風(fēng)腎）的觀點(diǎn)：即高濃度尿酸鹽或尿酸在適宜條件下，析出結(jié)晶或形成結(jié)石沉積于腎間質(zhì)、腎小管和/或輸尿管的單一致病機(jī)理（機(jī)械性梗阻和沉積，其后繼發(fā)炎癥反應(yīng)），認(rèn)為是不全面的、甚至是有瑕疵的。許多學(xué)者認(rèn)為，尿酸鹽經(jīng)結(jié)晶沉積常為局部、甚至未能發(fā)現(xiàn)，難以介釋彌漫性間質(zhì)-小管病變和腎小動(dòng)脈硬化。研究還顯示尿酸腎病的急性腎衰動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒o(wú)腎內(nèi)尿酸結(jié)晶，而是由高尿酸血癥誘發(fā)的細(xì)胞因子表達(dá)及其炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)所致。新的看法對(duì)制定全面、適當(dāng)?shù)姆乐胃吣蛩嵫Y腎損害無(wú)疑是十分重要的。慢性腎功能衰竭所致高尿酸血癥:進(jìn)展與思考盡管血液中尿45進(jìn)展與思考因慢性腎功能不全時(shí)高尿酸血癥引起的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和尿酸結(jié)石及尿酸鹽沉積的可能性很小，故傳統(tǒng)的觀點(diǎn)不主張應(yīng)用別嘌呤醇積極干預(yù)的觀點(diǎn)是值得商榷和爭(zhēng)鳴的。近年來(lái)對(duì)高尿酸血癥腎損害發(fā)病機(jī)理的研究和己有的臨床循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，對(duì)CKD高尿酸血癥的別嘌呤醇治療是安全的（應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量），對(duì)延緩腎功能惡化是有效的，并能減少心血管疾病。值得我們?nèi)L試、探索和總結(jié)，我們也期待著更大樣本、較長(zhǎng)時(shí)間覌察的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。進(jìn)展與思考因慢性腎功能不全時(shí)高尿酸血癥引起的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和尿46高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件47高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件48高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件49高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件50高尿酸血癥及其腎損傷診斷與治療進(jìn)展課件51而酸性