抗精神病藥物治療進(jìn)展

抗精神病藥物治療進(jìn)展1第1頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神分裂癥藥物治療30年代胰島素休克療法 （Sakel,1933）藥物痙攣療法（卡地阿唑） （Meduna,1935）第2頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神分裂癥藥物治療50年代氯丙嗪治療（Delay與Deniker,1952）開(kāi)創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀(jì)元利血平治療（Kline,1952）第3頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神分裂癥藥物治療60年代吩噻嗪類藥物（二甲胺類、哌嗪類、哌啶類）硫雜蒽類藥物丁酰苯類藥物苯甲酰胺類藥物長(zhǎng)效制劑第4頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物－實(shí)踐貢獻(xiàn)有效地控制急性癥狀，大約60－70％有效。減少精神分裂癥復(fù)發(fā)／惡化。減少精神分裂癥衰退促進(jìn)病人重返社會(huì)，縮短住院時(shí)間院外維持治療，實(shí)現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進(jìn)社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。改變?？漆t(yī)院管理，為開(kāi)放管理提供方便。改變社會(huì)對(duì)精神分裂癥的態(tài)度。第5頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物－理論貢獻(xiàn)精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的生物胺學(xué)說(shuō)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展第6頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型抗精神病藥物－局限性對(duì)癥治療有30－40％病人療效不佳對(duì)陰性、認(rèn)知、情感癥狀效果差副反應(yīng)多、少數(shù)嚴(yán)重致命應(yīng)用不方便依從性差第7頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果遲發(fā)性對(duì)陰性癥狀運(yùn)動(dòng)障礙，EPS

無(wú)效依從性差社會(huì)心理／職業(yè)干預(yù)收效不大急性精神病性發(fā)作無(wú)法在社交及職業(yè)活動(dòng)中有效發(fā)揮功能再次入院第8頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多受體時(shí)代(第二代、非典型、新型)

Multi-ActingReceptorTargetedAgents(MARTAs)多受體作用：奧氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine

奎硫平Quetiapine

澤旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齊哌西酮Ziprasidone

舍廷多Sertindole選擇性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride第9頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多受體時(shí)代(MARTAs)提高療效，作用譜廣安全性高，副反應(yīng)少有助于病人康復(fù)，回歸社會(huì)有助于提高病人生活質(zhì)量適于長(zhǎng)期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā)提高病人依從性符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則第10頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多受體時(shí)代(MARTAs)用于急性期治療控制陽(yáng)性與陰性癥狀改善認(rèn)知功能減少?gòu)?fù)發(fā)/住院減少自殺/抑郁癥狀減少錐體外系副反應(yīng)提高生活質(zhì)量/功能發(fā)揮第11頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)（一）

受體治療作用副作用

D1抑制TD－D2抗陽(yáng)性癥狀、止吐EPS、泌乳

D4抗陽(yáng)性癥狀－

1鎮(zhèn)靜低血壓、性障礙

2抗抑郁性功能障礙第12頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)（二）

受體治療作用副作用

5HT1a抗抑郁抗焦慮－

5HT1b鎮(zhèn)靜抗躁狂－

5HT2抗陰性癥狀抗ＥＰＳ體重增加（５ＨＴ２ｃ）

5HT3改善認(rèn)知抑制嘔吐－

H1鎮(zhèn)靜抗焦慮過(guò)度鎮(zhèn)靜體重增加

M1抗ＥＰＳ植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第13頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺假說(shuō)原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)——引起陽(yáng)性癥狀阻斷DA的藥物對(duì)精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷DA典型抗精神病藥對(duì)陰性癥狀不如陽(yáng)性癥狀有效第14頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺通路第15頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺通路與典型抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路——EPS中腦邊緣通路——抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路——復(fù)雜的作用（陰性癥狀）結(jié)節(jié)漏斗通路——催乳素分泌第16頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺通路第17頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用第18頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5-HT2A受體5-HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮第19頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DA和5-HT假說(shuō)之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非典型抗精神病藥的標(biāo)志SDAs通過(guò)選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來(lái)增加DA釋放第20頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月陽(yáng)性癥狀臨床表現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、言語(yǔ)紊亂、緊張癥神經(jīng)生化機(jī)制中腦－邊緣通路D2受體功能亢進(jìn)第21頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月陽(yáng)性癥狀典型與非典型藥物有效率50％～70％無(wú)確切的證據(jù)說(shuō)明：非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物氯氮平：對(duì)陽(yáng)性癥狀作用強(qiáng)大，可能與D4阻帶有關(guān)

劉鐵榜，2000第22頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月陰性癥狀臨床表現(xiàn)情感淡漠、言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、社交退縮神經(jīng)生化機(jī)制中腦－皮質(zhì)通路D1受體功能低下中樞5－HT功能不足中樞興奮性氨基酸功能不足神經(jīng)肽功能低下前額葉活性相對(duì)低下第23頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月陰性癥狀－－典型藥物藥理作用對(duì)中樞5－HT影甚微主要作用－抑制中腦－皮質(zhì)通路DA活動(dòng)臨床效應(yīng)對(duì)陰性癥狀缺乏療效可致繼發(fā)性陰性證狀第24頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月陰性癥狀－－非典型藥物藥理作用增加突觸間隙5－HT濃度，改善5－HT功能減輕對(duì)DA系統(tǒng)的抑制，改善中腦－皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能臨床效應(yīng)改善陰性癥狀不引起繼發(fā)性陰性癥狀第25頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月認(rèn)知功能障礙輕度損害 感知功能、延遲性記憶、比較命名。中度損害 延遲性記憶、瞬時(shí)記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)技巧。嚴(yán)重?fù)p害 連續(xù)學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)速度、言語(yǔ)流利、覺(jué)醒度、執(zhí)行功能。影響生活質(zhì)量的認(rèn)知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。

Harvey,1997第26頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月認(rèn)知功能障礙－－藥物作用典型抗精神病藥物拮抗中腦－邊緣通路D2受體，使注意正?；?，改善認(rèn)知。阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路D2受體，抑制運(yùn)動(dòng)功能，損害認(rèn)知。Keefe,1999第27頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月認(rèn)知功能障礙－－藥物作用非典型抗精神病藥物阻斷中腦－邊緣通路D2受體，改善注意力。阻斷中腦－皮質(zhì)通路5－HT2A受體，增進(jìn)前額皮質(zhì)

D1受體功能。阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路5－HT2A受體，增進(jìn)紋狀體的D2受體功能。可改善選擇性注意、操作性記憶和運(yùn)動(dòng)功能。

Lieberman,1999第28頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月情感癥狀典型藥物抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限某些藥物甚至誘發(fā)抑郁自殺率9％～13％非典型藥物有證據(jù)表明：氯氮平、奧氮平、利培酮具有心境穩(wěn)定作用，可能降低精神分裂癥病人抑郁或自殺的發(fā)生率。

Meltzer,2000第29頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－錐體外系反應(yīng)EPS

典型藥物EPS常見(jiàn)較重30％非典型藥物EPS與安慰相似10％嚴(yán)重程度

重度－氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪中度－氯丙嗪、奮乃靜輕度－利培酮、舒必利、甲硫達(dá)嗪幾無(wú)－氯氮平、再普樂(lè)第30頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－錐體外系反應(yīng)TD典型藥行TD 發(fā)生率>5%非典型藥物TD發(fā)生紡<1%再普樂(lè)n=89420mg/日247天TD1％氟哌啶醇n=26120mg/日203天TD5％兩組差異具有顯著性

Casey,1997第31頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－－過(guò)度鎮(zhèn)靜重度－氯氮平中度－氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪輕度－再普樂(lè)幾無(wú)－利培酮、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇過(guò)度鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致社交退縮劉鐵榜，2000第32頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－抗膽堿能作用典型與非典型藥物 重度氯氮平 中度氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪 輕度再普樂(lè)、奎硫平幾無(wú)利培酮、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇劉鐵榜，2000第33頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－－癲病發(fā)作典型與非典型藥物氯氮平<300mg/日1％300～600mg/日2.7%>600mg/日4.4%再普樂(lè)、利培酮、舍廷多與安慰劑相似Casey,1997第34頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－－低血壓典型與非典型藥物氯氮平、氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪、泰爾登最易發(fā)生系α1受體阻滯作用

Casey,1997第35頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－－高催乳素血癥重度 舒必利中度 利培酮、氯丙嗪輕度 氟哌啶醇、奮乃靜幾無(wú) 氯氮平、再普樂(lè)漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體阻滯第36頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性－－高催乳素癥－性功能障礙性欲減退、勃起障礙、性高潮障礙、陽(yáng)痿。－生殖功能障礙不排卵、月經(jīng)紊亂、生育能力低下、雌激素減少、睪酮減少。－性腺功能減退骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)皮損害、行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、精神癥狀。－乳腺改變泌乳、乳腺腫大、催乳素敏感的發(fā)育不良。第37頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺受體部分激動(dòng)劑的藥理學(xué)特征第38頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺受體部分激動(dòng)劑的代表藥物阿立哌唑（aripiprazole）對(duì)D2和5-HT1A受體部分激動(dòng)效應(yīng)的證據(jù)，來(lái)自于離體受體研究和動(dòng)物模型研究。Semab[1]等動(dòng)物模型研究顯示了阿立哌唑在利血平誘導(dǎo)的多巴胺功能低下和安非他明導(dǎo)致的多巴胺功能亢進(jìn)，兩種動(dòng)物模型中分別能起激動(dòng)和拮抗作用，可使紋狀體多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑顯示出對(duì)D2自受體的激動(dòng)作用。第39頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿立哌唑顯著的抗精神病作用是出自它的藥物學(xué)特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用機(jī)制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥，它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動(dòng)作用，其作用特點(diǎn)，存在完全激動(dòng)劑時(shí)，與受體結(jié)合削弱完全激動(dòng)劑引起的效應(yīng)，產(chǎn)生功能性拮抗作用；在缺乏完全激動(dòng)劑時(shí)，部分激動(dòng)劑與受體結(jié)合，產(chǎn)生功能性激動(dòng)劑的作用。第40頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在D2受體，D2受體部分激動(dòng)劑對(duì)中腦邊緣通路，可產(chǎn)生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2過(guò)度活動(dòng)引起的陽(yáng)性癥狀；對(duì)中腦皮層通路，可產(chǎn)生功能性激動(dòng)作用，可改善因D2功能低下所引起的陰性癥狀、認(rèn)知缺陷；對(duì)黑質(zhì)紋狀體通路，部分激動(dòng)劑不像拮抗劑一樣，完全阻斷黑質(zhì)紋狀體通路，很少引起EPS；對(duì)結(jié)節(jié)漏斗通路，因其不是完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動(dòng)，很少引起催乳素水平升高。第41頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在5-HT受體，對(duì)5-HT1A受體的激動(dòng)和拮抗研究提示，部分激動(dòng)劑可以同時(shí)激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。激活突觸后受體可以引起遺忘、焦慮和睡眠障礙。而對(duì)這些受體的完全拮抗作用，可以減弱由于突觸前受體激活產(chǎn)生的認(rèn)知和情緒改善，即產(chǎn)生抗焦慮、抗激越和抗抑郁效果[2]。第42頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物對(duì)錐體外系的影響，Nordstrom[4]研究證實(shí)，經(jīng)典抗精神病藥在紋狀體D2受體占有率在60%～80%之間時(shí)治療有效，EPS發(fā)生時(shí)的占有率在80%左右。Yokoi[5]等應(yīng)用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（PET）對(duì)15名健康男性進(jìn)行研究，阿立哌唑的劑量為2mg·d-1，紋狀體D2受體占有率在70%～80%之間，當(dāng)劑量增加到30mg·d-1時(shí)，殼核的受體占有率達(dá)到95%。即使高結(jié)合率時(shí)，也未見(jiàn)受試者有EPS發(fā)生，提示阿立哌唑具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征。對(duì)催乳素水平的影響，Hirose[6]等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激動(dòng)劑引起的垂體前葉催乳素水平升高。因此，巴胺部分激動(dòng)劑很少引起高催乳素血癥。第43頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺受體部分激動(dòng)劑臨床應(yīng)用研究第44頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿立哌唑作為第一個(gè)D2部分激動(dòng)劑已在全球進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，提示對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知缺陷均有效[8]。Potkin[9]等對(duì)404例急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙，采用多中心、雙盲對(duì)照研究，隨機(jī)分為阿立哌唑20mg·d-1組101例，30mg·d-1組101例，利培酮6mg·d-1組99例，安慰劑103例。以PANSS、CGI評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示，阿立哌唑20mg組、30mg組、利培酮6mg組治療1周，PANSS總分和陽(yáng)性癥狀評(píng)分療效均優(yōu)于安慰劑。阿立哌唑組治療第2周，陰性癥狀評(píng)分優(yōu)于安慰劑。治療結(jié)束時(shí)，藥物治療組PANSS總分和CGI均明顯優(yōu)于安慰劑。第45頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Pigott[11]等觀察阿立哌唑?qū)β跃穹至寻Y預(yù)防復(fù)發(fā)作用。采用多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，共收集310例慢性精神分裂癥穩(wěn)定期病人，分為阿立哌唑維持劑量15mg·d-1組和安慰劑對(duì)照組，隨訪26周結(jié)果阿立哌唑組復(fù)發(fā)率為36%，而安慰劑組為56%，兩組間具有顯著性差異。第46頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性和耐受性是多巴胺受體部分激動(dòng)劑的突出優(yōu)勢(shì)。Potkin[9]報(bào)告404例應(yīng)用阿立哌唑、利培酮和安慰劑對(duì)照研究，評(píng)定EPS應(yīng)用Simpson-Angus評(píng)定量表和Bernes靜坐不能量表，結(jié)果阿立哌唑20mg·d-1組，30mg·d-1組、利培酮6mg·d-1與安慰劑之間無(wú)顯著性差異。異常不自主運(yùn)動(dòng)量表評(píng)定利培酮發(fā)生率高于阿立哌唑和安慰劑組，兩組間有顯著性差異。三組藥物組對(duì)體重增加的影響較小，平均在0.8kg～1.5kg之間。測(cè)定血清催乳素各種劑量的阿立哌唑與安慰劑相比無(wú)顯著性差異。而利培酮6mg·d-1組47.9ng/ml與安慰劑組0.1ng/ml有顯著性差異。心電圖QTc各組均未發(fā)生有臨床意義的改變。阿立哌唑治療不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐、失眠或困倦，發(fā)生在治療的第1周，一般不超過(guò)一周。第47頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥的副反應(yīng)＊項(xiàng)目 典型的抗精神病藥氯氮平利培酮奧氮平SertindoleQuetiapine中樞神經(jīng)系統(tǒng)EPS +~+++ 0~++~+++n0 0 0遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 +~+++ 0~+(?)+~+++0~+(?) ? ?抽搐／震顫 0 +~+++0 0 0 0鎮(zhèn)靜 +~+++ +++ 0+ 0 +~++其他神經(jīng)安定劑惡性綜合征 + + +? ? ?心血管反應(yīng)C +~++ ++++ 0~+ ++ +肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高 + + + 0~+ 0~+ 0~+抗膽堿能／抗組胺反應(yīng) +~+++ +++ 0 0~+ 0 0~++粒細(xì)胞減少癥 0 +++ 00 0 0催乳素增高 +++ 0 0~+++0 0 0性欲減退 + 0 0 0 ++ 0體重增加 + +++ ++++ ++ ++＊EPS：維體外系癥狀；0＝?jīng)]有或與發(fā)慰劑比較無(wú)顯著差異，＋＝輕度，＋＋＝中度＋＋＋＝重度，？＝資料不足a：與劑量有關(guān)，>6毫克/日b：與安慰劑比較無(wú)顯著差異c：體位性低血壓和QT間歇期延長(zhǎng)d：正常范圍內(nèi)與劑量有關(guān)的增加第48頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸Hegarty等（1994）對(duì)1895～1992年的320篇有關(guān)精神分裂癥結(jié)局文獻(xiàn)的會(huì)萃分析顯示，在5.18萬(wàn)例患者中，只有40.2%結(jié)局較好。結(jié)局較好者的年代分布1895~1925：27.6%1926~1958：34.9%1958~1985：48.5%Hegartyetal(1994):AmJPsychiatry151:1409

第49頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)D.Robinsonetal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247首發(fā)精神分裂癥(104例)的5年累積復(fù)發(fā)率為81.9%中斷抗精神病藥物治療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍(風(fēng)險(xiǎn)比為4.89)累積復(fù)發(fā)率()16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治療的選擇給患者中斷%第50頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥的療程急性期：急性治療，2周內(nèi)達(dá)有效劑量,直到癥狀控制,一般至少6-8周恢復(fù)期：鞏固治療，仍繼續(xù)應(yīng)用有效劑量4-6月穩(wěn)定期：維持治療，維持劑量通常比有效劑量低停藥：緩慢逐漸減量，直至停用第51頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥物療程示意圖4-6周4-6月

第二代抗精神病藥（奎硫平，氯氮平除外）傳統(tǒng)抗精神病藥藥量急性期恢復(fù)期穩(wěn)定期第52頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥：鞏固治療鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復(fù)期采用原有效劑量繼續(xù)治療復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個(gè)月左右,鞏固治療時(shí)間應(yīng)盡量跨過(guò)這一階段以往資料多提出6-8周或1-2月APA(1997)至少6個(gè)月建議至少4-6個(gè)月第53頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物維持治療時(shí)間Ben等（1981）提出，維持治療的時(shí)間因人而異急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時(shí)間短暫(不足三個(gè)月)、經(jīng)及時(shí)系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無(wú)波動(dòng)者，6~12個(gè)月左右首次發(fā)病后應(yīng)維持2~3年第二次發(fā)病者應(yīng)維持5年3次或3次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應(yīng)考慮終身維持治療第54頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物維持治療時(shí)間美國(guó)《綜合精神病學(xué)教科書(shū)第7版》的提法首次發(fā)作者藥物維持1-2年多次發(fā)作者藥物維持至少5年具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長(zhǎng)急性期后的頭3-6月更易于復(fù)發(fā)，應(yīng)充分鞏固治療鞏固治療完成后的減量，應(yīng)采用每6個(gè)月減低大約20%劑量的方式，直到達(dá)到最低有效維持劑量第55頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物維持治療需要關(guān)注的問(wèn)題

預(yù)防復(fù)發(fā)的療效長(zhǎng)期癥狀的控制對(duì)認(rèn)知損害的療效生活質(zhì)量的改善藥物治療的依從性長(zhǎng)期的耐受性第56頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新一代藥物與復(fù)發(fā)比傳統(tǒng)藥物及其長(zhǎng)效制劑有更好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用副作用少、服藥方便、依從性好氯氮平、奧氮平有過(guò)度鎮(zhèn)靜、體重增加、糖尿病利培酮有EPS和催乳素升高新一代藥物目前無(wú)長(zhǎng)效制劑利培酮長(zhǎng)效制劑將在2004年上市第57頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月維持治療展望新一代抗精神病藥是維持治療的較好選擇副作用少，尤其EPS少對(duì)陰性癥狀更有效，生活質(zhì)量提高復(fù)發(fā)率低鞏固和維持治療應(yīng)做到時(shí)間延長(zhǎng)、劑量充分需探索預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物最佳劑量需建立藥物和心理社會(huì)干預(yù)的最佳結(jié)合方式第58頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

抑郁癥藥物治療的現(xiàn)狀

第59頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、概述自20世紀(jì)50年代，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）用于治療抑郁癥取得療效，開(kāi)辟了抑郁癥藥物治療新時(shí)代。此后，因MAOI類藥物嚴(yán)重毒副反應(yīng)，逐漸被TCA取代。從50年代到80年代，TCA在世界范圍內(nèi)已成為治療抑郁癥的首選藥物，被稱為第一代抗抑郁藥物，（又稱為經(jīng)典、典型、傳統(tǒng)藥物）。第60頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

80年代以來(lái)，5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）及其它新型藥物用于臨床，其療效與TCA相似，副反應(yīng)明顯減少，安全性高，應(yīng)用方便，形成第二代抗抑郁藥物（又稱為非典型、新型藥物）。目前TCA、SSRI及其它新型藥物已成為當(dāng)今治療抑郁癥的主要藥物。第61頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、抑郁癥藥物治療（一）急性期治療：抑郁癥急性期治療的目的是通過(guò)治療緩解癥狀，促進(jìn)心理社會(huì)功能恢復(fù)。1、初治：（1）治療方法選擇：抑郁癥治療包括藥物治療、心理治療、藥物治療合并心理治療、電休克治療、光療等。通常藥物作為首選治療方法，初治病人應(yīng)用抗抑郁藥物治療大約45%～60%有效。第62頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）藥物選擇：以下幾項(xiàng)內(nèi)容，可供選擇藥物時(shí)考慮。A、抗抑郁藥物分類：按藥物作用機(jī)制可分為：①混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麥普替林等。②SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。③選擇性可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）：?jiǎn)崧蓉惏?、溴法羅胺。④5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRI）：萬(wàn)拉法新、普羅替林。⑤NE再攝取抑制劑（NRI）：瑞伯西汀。⑥NE/5-HT選擇性拮抗劑（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。⑦5-HT拮抗再攝取抑制劑（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。⑧NE/DA再攝取抑制劑（NDRI）：丁氨苯丙酮。第63頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第64頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第65頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月②抗抑郁藥物受體作用的臨床效應(yīng)：

攝取抑制作用NE：緩解抑郁癥狀、震顫、心動(dòng)過(guò)速、失眠、焦慮、體低性低血、勃起和射精障礙，記憶障礙。5-HT：緩解抑郁癥狀、胃腸道功能紊亂(厭食、惡心、嘔吐、腹瀉)、焦慮、緊張不安、失眠、驚恐發(fā)作、易激動(dòng)、靜坐不能、偏頭痛、性功能障礙(性欲減低、射精延遲)、錐體外系副作用。DA：加劇精神病、精神運(yùn)動(dòng)性激越、緩解帕金森病。第66頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月受體阻滯作用5-HT1：射精障礙5-TH2：低血壓、緩解偏頭痛。Ach：口干、便秘、視力模糊、心動(dòng)過(guò)速、尿潴留、瞌睡、認(rèn)知損害、記憶障礙、惡化TD、青光眼、嚴(yán)重者譫妄。H1：鎮(zhèn)靜、瞌睡、體重增加、體位性低血壓、認(rèn)知損害、精神活動(dòng)協(xié)調(diào)損害、有墜落危險(xiǎn)。α1：瞌睡、體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速。α2：陰莖異常勃起。D2：錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)分泌改變、性功能障礙。第67頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月C、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)主要研究藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝與排泄。各種抗抑郁藥物的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著差異，這種差異具有重要臨床意義。尤其藥酶在藥物代謝與藥物相互作用有重要影響，可直接影響藥物的療效和副作用，選擇藥物時(shí)需要了解藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和藥酶的影響。第68頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Preskorn等（1994）報(bào)告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并用氟西汀的受試者去甲丙咪嗪血濃度明顯增高，而并用舍曲林則無(wú)明顯影響。這是由于藥酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林對(duì)2D6無(wú)明顯抑制作用。這一作用也明顯影響藥物清除，并用氟西汀時(shí)，去甲丙咪嗪清除時(shí)間延長(zhǎng)300%，而并用舍曲林僅延長(zhǎng)23%。第69頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物與藥酶的相互作用，可分為藥物影響藥酶，引起酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用；藥物被藥酶代謝。由此可確定合并用藥時(shí)，一種藥物對(duì)另一種藥物生物轉(zhuǎn)化與清除的影響，從而確定藥物在常規(guī)劑量時(shí)，有無(wú)蓄積，以及通過(guò)誘導(dǎo)或抑制對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響，常用抗抑郁藥物對(duì)藥酶影響，見(jiàn)表2、表3。第70頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第71頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第72頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月D、病人狀態(tài)：選擇藥物時(shí)，應(yīng)注意精神癥狀特點(diǎn)，軀體狀況及目前用藥情況。①精神運(yùn)動(dòng)性激越或失眠的病人，選擇鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的藥物，如曲唑酮、米它扎平，在治療初期受益，而長(zhǎng)期治療中易引起過(guò)度鎮(zhèn)靜。②精神運(yùn)動(dòng)遲緩的病人，適宜選用SSRI，萬(wàn)拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等鎮(zhèn)靜作用較輕的藥物。③患心血管疾病或?qū)鼓憠A能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），選擇藥物最好在心血管系統(tǒng)或抗膽堿能反應(yīng)較少的藥物，如SSRI、萬(wàn)拉法新、丁氨苯丙酮。第73頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月④伴有進(jìn)食障礙（如厭食、貪食）的抑郁癥病人或有癲癇者，不宜應(yīng)用丁胺苯丙酮或麥普替林，因其可增加癲癇發(fā)作。⑤嚴(yán)重自殺抑郁癥病人，不宜應(yīng)用安全性低的藥物，如阿米替林10倍于治療劑量可致死。而舍曲林、西酞普蘭、萬(wàn)拉法新較安全。E、其它：要注意藥物的安全性和耐受性；使用方法簡(jiǎn)單，便于病人依從；初治盡量采用單一用藥；費(fèi)用與成本效益。第74頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）療程：各種抗抑郁藥物起效緩慢，一般需要2周左右時(shí)間，注意避免過(guò)頻更換藥物。急性期治療需6～8周。（4）劑量：TCA首次劑量從低劑量開(kāi)始，采取遞增劑量，達(dá)治療劑量。遞增給藥可依病人耐受情況，確定治療劑量，可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。一些新型藥物如SSRI，丁氨苯丙酮較少需要調(diào)整劑量。有些藥物如萬(wàn)拉法新，尼發(fā)唑酮，分次調(diào)整劑量是有益的。第75頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（5）療效評(píng)價(jià)：癥狀評(píng)定：抑郁癥藥物治療Frank提出5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。①有效（response）：對(duì)抗抑郁藥物有效是急性期治療的最初改善，病人癥狀評(píng)分有50%減分率。②緩解（remission）藥物治療有效，繼續(xù)改善達(dá)到緩解。HAM-D評(píng)分降到7分以下，并維持至少三周，這個(gè)階段是急性期治療的終點(diǎn)。維持緩解是延續(xù)治療的目的。③反復(fù)（relapes）：急性期治療后癥狀緩解或在延續(xù)治療中，HAM-D評(píng)分明顯增加稱為反復(fù)。④治愈（recovery）：抑郁發(fā)作在癥狀緩解4～6個(gè)月后稱為治愈。⑤復(fù)發(fā)（recurrence）：癥狀緩解6個(gè)月后，再次發(fā)病稱復(fù)發(fā)。第76頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月⑤慢性化：導(dǎo)致慢性化常見(jiàn)高危因素是：a.首次發(fā)作治療前癥狀持續(xù)2年以上；b.急性期治療后有殘留癥狀；c.高齡首次發(fā)??；d.本次發(fā)病前有多次發(fā)病；e.有胸腺功能障礙。第77頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月心理社會(huì)功能評(píng)定：抑郁癥可致社會(huì)功能損害，對(duì)抑郁癥治療療效評(píng)價(jià)應(yīng)包含社會(huì)功能的評(píng)價(jià)。用于抑郁癥社會(huì)功能評(píng)定量表常用的有三種，即①社會(huì)調(diào)節(jié)自我報(bào)告量表（SocialAdjustmentSeale-SelfReport,SAR-SR）主要用于評(píng)定角色作用（工作、家庭等）。②社會(huì)適應(yīng)自我評(píng)價(jià)量表（SocialAdaptationSelf-EvaluationScale,SASS）主要用于評(píng)定自我感覺(jué)、動(dòng)機(jī)和行為。③簡(jiǎn)式健康檢查（ShortFormHealthSurvey,SF-36）主要用于每天生活活動(dòng)評(píng)價(jià)。第78頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

(6)殘留癥狀：重性抑郁癥經(jīng)抗抑郁藥物治療約有1/3存在殘留癥狀。殘留癥狀存在是治療的一種重要結(jié)果，它強(qiáng)力預(yù)示抑郁癥的反復(fù)與復(fù)發(fā)。Paykel等報(bào)告，抑郁癥經(jīng)治療后，存在殘留癥狀其反復(fù)率為76%，比無(wú)殘留癥狀的反復(fù)率25%明顯高。殘留癥狀主要是早醒，厭食、焦慮，負(fù)性思維內(nèi)容（如自罪、無(wú)望）、活動(dòng)受損，以HAM-D評(píng)分≥8分。對(duì)殘留癥狀首要是預(yù)防，強(qiáng)調(diào)初治采用充分的劑量和療程，必要時(shí)應(yīng)用延續(xù)治療和維持治療。第79頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（二）復(fù)治：大約50%病人經(jīng)過(guò)初治無(wú)效或不能耐受需要復(fù)治。初治失敗，應(yīng)在鑒別診斷后再確定復(fù)治方案。復(fù)治有以下幾種方案供選擇。

1、調(diào)整劑量：經(jīng)充分治療時(shí)間和劑量，一線抗抑郁藥物治療無(wú)效或部分有效的病人，增加劑量是最常用的方法之一。初治藥物推薦常規(guī)劑量如果①無(wú)不良反應(yīng)；②有快速藥物代謝史；③血藥濃度低者，適合增加藥物劑量。如氟西汀常規(guī)用藥每日20mg，可加至每日60～80mg。舍曲林每日50mg,復(fù)治時(shí)劑量可增至150～200mg/日。第80頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、更換藥物：目的是為了提高初治部分有效或無(wú)效的病人療效，改善因藥物不良反應(yīng)病人的依從性。更換藥物較聯(lián)合用藥更易于接受，①單藥可增加依從性；②單藥比多藥費(fèi)用較少；③換藥可改變病人不能耐受的副作用。更換藥物可由選擇性作用藥物，換為雙重作用藥物，或是減少特異性副反應(yīng)Fredman等最近調(diào)查402名精神科醫(yī)師，對(duì)SSRI治療無(wú)效的病人（充分劑量，治療8周或以上），最常選擇的藥物是雙重作用藥物，另一選擇藥物為丁氨苯丙酮，其有效率為44%。

SSRI治療無(wú)效，更換另一種SSRI藥物不是首選方案，換藥時(shí)常有急性停藥反應(yīng)，出現(xiàn)軀體和心理癥狀，尤其是短效作用的SSRI如帕羅西汀停藥時(shí)應(yīng)予注意。第81頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

3、增加增效劑：以下幾種藥物供選擇應(yīng)用：①碳酸鋰，血鋰濃度達(dá)0.4～0.8mEq/l，治療2～3周后，使50%無(wú)效的病人有效；②甲狀腺素，T325～50ug；③曲唑酮，50～150mg/日；④丁螺環(huán)酮，刺激5-HT1A受體，15～45mg/日；⑤中樞興奮藥，利他林10～60mg/日；⑥β受體阻斷藥，吲哚洛爾（Pindolol）2.5～15mg/日；⑦抗癲癇藥物，卡巴噴丁600～3000mg/日；⑧雌激素；⑨抗精神病藥物。第82頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（三）規(guī)范性應(yīng)用程序與治療方案1、國(guó)際精神藥理學(xué)規(guī)范應(yīng)用程序（IPAP）2、藥物治療方案：一線：首先SSRI或其它新型抗抑郁藥物。二選在上述治療無(wú)效者，選用其它種類一種藥物。對(duì)無(wú)效或部分有效病人增加增效劑。二線：選用雙重作用機(jī)制的抗抑郁藥物，如萬(wàn)拉法新，丁胺苯丙酮；對(duì)于難治性抑郁癥采用聯(lián)合藥物治療。三線：ECT、MAOI、TCA治療。第83頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、維持治療：包括延續(xù)期治療和預(yù)防性治療（一）延續(xù)期治療：延續(xù)期治療是抑郁癥狀控制后，其潛在病理過(guò)程并未終止，癥狀惡化稱為反復(fù)。延續(xù)期治療目的是預(yù)防癥狀反復(fù)，繼續(xù)改善心理社會(huì)功能。抑郁癥是一種復(fù)發(fā)率很高的疾病。Lehman(1988)隨訪抑郁癥11年，復(fù)發(fā)率為78%。Klerman報(bào)告，抑郁癥完全緩解后停止用藥，1年內(nèi)有65%出現(xiàn)反復(fù)。繼續(xù)治療半年反復(fù)率為15%，1年后有22%。延續(xù)期治療可使20%～50%的病人減少反復(fù)。第84頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月延續(xù)期治療通常采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。延續(xù)治療時(shí)間，取決于病人發(fā)作的自然病程。自然病程終結(jié)，則延續(xù)期治療終止。一般為6～9個(gè)月，WHO最近推薦6個(gè)月是延續(xù)治療的最低期限。Koran等報(bào)告，抑郁癥病人經(jīng)急性期治療有效，但并沒(méi)完全緩解，隨延續(xù)治療有46%最終緩解。與此相反，仍有19%病人癥狀沒(méi)有緩解，應(yīng)更換藥物或增加藥物治療。延續(xù)治療時(shí)，亦可見(jiàn)到短暫的癥狀惡化。第85頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（二）預(yù)防性治療：急性抑郁癥完全恢復(fù)6～8個(gè)月后，又出現(xiàn)新的發(fā)作稱為復(fù)發(fā)（recurrence）。維持治療是用于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)為目的的治療，治療時(shí)間可持續(xù)數(shù)年。抑郁癥經(jīng)急性期治療8周后有45～60%病人有效，完全緩解約30%，有15%可慢性化。有研究報(bào)告，首次抑郁發(fā)作恢復(fù)后，約有50%的病人可能再次出現(xiàn)抑郁發(fā)作。Keller等報(bào)告，抑郁癥復(fù)發(fā)概率既往發(fā)作1次，復(fù)率＜60%；發(fā)作2次，69%～90%復(fù)發(fā)?！?次發(fā)作，則≥95%復(fù)發(fā)。由此可見(jiàn)，抑郁癥是一種易復(fù)發(fā)、慢性疾病，需要長(zhǎng)期維持治療。第86頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月適應(yīng)癥：主要用于高復(fù)發(fā)的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑癥家庭史，近二年有二次發(fā)作，應(yīng)進(jìn)行維持治療。單相抑郁癥有以下高危因素，如高齡首次發(fā)病，伴有慢性軀體疾病，有嚴(yán)重自殺企圖，近期發(fā)病有嚴(yán)重功能障礙，既往治療效果不佳者亦考慮維持治療。Altamura復(fù)習(xí)文獻(xiàn)指出，50歲以上首次發(fā)病，40歲以上有2次發(fā)作，≥3次抑郁發(fā)作者應(yīng)考慮長(zhǎng)期維持治療。Ady認(rèn)為,維持治療的對(duì)象主要是慢性抑郁癥，它包括有反復(fù)頻繁急性發(fā)作；每次急性發(fā)作經(jīng)治療效果良好，停藥后很快復(fù)發(fā)；有明顯慢性化征象，盡管治療仍有嚴(yán)重抑郁發(fā)作，或是經(jīng)過(guò)治療未完全恢復(fù)，抑郁癥狀持續(xù)存在，慢性抑郁癥伴有強(qiáng)迫癥、多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者。第87頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物選擇：維持治療應(yīng)包括藥物治療，健康教育，癥狀觀察和提供社會(huì)支持系統(tǒng)。其中藥物維持治療多繼續(xù)采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。SSRI預(yù)防作用得到肯定證實(shí)，尤其對(duì)單相抑郁癥預(yù)防具有特殊的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受良好，脫落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，優(yōu)點(diǎn)較突出，有人推薦為維持治療首選藥物。長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生性功能障礙。尼法唑酮已被證實(shí)在抑郁癥維持治療，有肯定療效。WHO專家組建議，在首次抑郁發(fā)作治愈后，應(yīng)預(yù)防用藥至少6個(gè)月；在第二次發(fā)作治愈后應(yīng)預(yù)防用藥2～3年；在出現(xiàn)第3次發(fā)作時(shí)，應(yīng)考慮終身服藥預(yù)防復(fù)發(fā)。第88頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四、難治性抑郁癥難治性抑郁癥的概念目前尚有爭(zhēng)論，大多數(shù)指治療困難，癥狀不典型，部分精神病性抑郁和老年抑郁癥。在確定難治性抑郁癥之前，應(yīng)注意排除因藥物劑量不足，治療時(shí)間不充分，嚴(yán)重副反應(yīng)導(dǎo)致病人不依從，而影響藥物治療的效果。第89頁(yè)，課件共101頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月處理方案選擇：Frances提出，難治性抑郁癥的處理方案為：