線粒體與疾病課件

線粒體與疾病線粒體與疾病11857年，瑞士解剖學家及生理學家阿爾伯特·馮·科立克在肌肉細胞中發(fā)現了顆粒狀結構。1890年，德國病理學家及組織學家理查德·阿爾特曼將這些顆粒命名為“原生?！保╞ioblast）。

阿爾伯特·馮·科立克理查德·阿爾特曼線粒體的認識歷程1857年，瑞士解剖學家及生理學家阿爾伯特·馮·科立克在肌肉2

1897年，德國科學家卡爾·本達因這些結構時而呈線狀時而呈顆粒狀，所以用希臘語中“線”和“顆粒”對應的兩個詞-“mitos”和“chondros”-組成“mitochondrion”來為這種結構命名。1900年，美國化學家萊昂諾爾·米歇利斯開發(fā)出用具有還原性的健那綠染液為線粒體染色的方法，并推斷線粒體參與某些氧化反應。線粒體的認識歷程1897年，德國科學家卡爾·本達因這些結構時而呈線狀時而呈31904年,FriedrichMeves第一次記錄了植物中的線粒體。英國生物學家大衛(wèi)·基林在1923年至1933年這十年間對線粒體內的氧化還原鏈的物質基礎進行探索，辨別出反應中的電子載體--細胞色素。線粒體的認識歷程1904年,FriedrichMeves第一次記錄了植物41931年，奧托.海因里希.瓦爾伯因“發(fā)現呼吸酶的性質及作用方式”被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1937年，漢斯·阿道夫·克雷布斯發(fā)現了三羧酸循環(huán)，于1953年獲諾貝爾生理學醫(yī)學獎。OttoHeinrichWarburg

HansAdolfKrebs

線粒體的認識歷程1931年，奧托.海因里希.瓦爾伯因“發(fā)現呼吸酶的性質及作用51946年，阿爾伯特?克勞德推斷負責呼吸鏈的細胞色素氧化酶和呼吸鏈中的其他酶位于線粒體。1967年，O‘Brien和Kalf等在大鼠肝臟細胞的線粒體中發(fā)現核糖體。1968年，Nass等通過電鏡確認了線粒體DNA(mtDNA)的存在。1976年，完成酵母線粒體的遺傳和物理圖譜。

AlbertClaude

線粒體的認識歷程1946年，阿爾伯特?克勞德推斷負責呼吸鏈的細胞色素氧化酶和6數量:與細胞新陳代謝有關分布：線粒體一般均勻分布。但有些細胞分布有一定的規(guī)律，通常分布在功能旺盛，需能較多的部位。心肌細胞精子尾部鞭毛髓部線粒體數量:與細胞新陳代謝有關心肌細胞精子尾部鞭毛髓部線粒體7線粒體的形態(tài)

可塑性細胞器，多為粒狀、桿狀或線狀直徑為0.5～1.0m，長1.5～3.0m線粒體的形態(tài)

可塑性細胞器，多為粒狀、桿狀或線狀8蝙蝠胰腺細胞線粒體的電鏡圖蝙蝠胰腺細胞線粒體的電鏡圖9

線粒體的超微結構分為5個部分：外膜膜間隙內膜嵴基質

由兩層單位膜圍成的封閉的囊狀結構線粒體的超微結構分為5個部分：由兩層單位膜圍成的封閉10線粒體基因組每個細胞含2～100個線粒體，每個線粒體中含有2～10個環(huán)狀DNA--mitochondrialDNA(mtDNA),位于內膜附近或基質中。25號染色體線粒體基因組每個細胞含2～100個線粒體，每個線粒體中含有211線粒體基因組的結構特征

人mtDNA是一個長為16,569bp的雙鏈閉合環(huán)狀分子，外環(huán)為重鏈(H鏈)，富含G，內環(huán)為輕鏈(L鏈)，富含C。線粒體基因組的結構特征人mtDNA是一個長為16,56912mtDNA結構緊湊，沒有內含子，唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)，長約1,000bp左右。D環(huán)區(qū)包括mtDNA重鏈復制起始點，輕重鏈轉錄的啟動子及4個高度保守序列和終止區(qū)。線粒體基因組的結構特征

mtDNA結構緊湊，沒有內含子，唯一的非編碼區(qū)是D環(huán)區(qū)，長約13人類的mtDNA含37個基因，編碼13條多肽鏈、22種tRNA和2種rRNA。13種蛋白質均是呼吸鏈酶復合物的亞單位。H鏈編碼12種多肽鏈和14種tRNA和12srRNA和16srRNA；L鏈僅編碼1種多肽鏈和8種tRNA

。線粒體基因組的結構特征

人類的mtDNA含37個基因，編碼13條多肽鏈、22種tRN14幾種模式生物mtDNA的長度

生物學名mtDNA長度（bp）芽殖酵母Saccharomycescerevisiae85779裂殖酵母Schizosaccharomycespombe19431擬南芥Arabidopsisthaliana366924水稻Oryzasativa490520秀麗隱桿線蟲Caenorhabditiselegans13794黑腹果蠅Drosophilamelanogaster19517非洲爪蟾Xenopuslaevis17553小鼠Musmusculus16300幾種模式生物mtDNA的長度生物學名mtDNA長15林恩·馬古利斯（LynnMargulis）內共生學說林恩·馬古利斯（LynnMargulis）內共生學說16線粒體DNA的遺傳學特點線粒體DNA能獨立地復制、轉錄和翻譯。核DNA編碼了大量維持線粒體結構和功能的大分子復合物以及大多數氧化磷酸化酶的蛋白質亞單位，所以線粒體DNA的功能又受核DNA的影響。1.mtDNA具有半自主性。線粒體DNA的遺傳學特點線粒體DNA能獨立地復制、轉錄和翻譯172.線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同。1979年，Barrell報道了人線粒體DNA所用的遺傳密碼。

通用遺傳密碼和線粒體遺傳密碼的差異密碼子線粒體DNA編碼核DNA編碼UGA色氨酸終止AUA甲硫氨酸異亮氨酸AGG終止精氨酸2.線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同。1979年，183.mtDNA為母系遺傳。人類受精卵中的線粒體絕大部分來自卵母細胞。母親把線粒體DNA傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們將其線粒體DNA傳給下一代。這種傳遞方式被稱為母系遺傳。

3.mtDNA為母系遺傳。人類受精卵中的線粒體絕大部分來自194.mtDNA的突變率極高。

線粒體DNA的突變率極高，約比核DNA高10-20倍。

線粒體DNA排列緊湊，沒有內含子，任何mtDNA的突變都可能影響其基因組的重要功能；線粒體DNA缺少組蛋白的保護；線粒體DNA容易被呼吸鏈生成自由基氧化損傷；線粒體中沒有DNA損傷的修復系統(tǒng)；4.mtDNA的突變率極高。線粒體DNA的突變率極高，約比205.mtDNA具有閾值效應的特性同質性（homoplasmy）：在一個細胞或組織中，所有的線粒體都具有相同的基因組，或者全都是野生型序列，或者都是攜帶有同樣一個基因突變的序列。異質性（heteroplasmy）：一個細胞或組織中同時具有突變型和野生型線粒體DNA。線粒體的異質性是普遍存在的。突變型和野生型線粒體DNA的比例在不同個體、在個體的不同組織器官中是不同的。5.mtDNA具有閾值效應的特性同質性（homoplasm21線粒體與疾病ppt課件22線粒體病存在著表型表達的閾值:當突變型線粒體DNA達到一定的比例時，才會導致異常性狀的出現。有體外實驗證實，細胞中最多可含有70－90％的突變型線粒體DNA仍不出現呼吸鏈功能的異常。閾值取決于不同細胞或組織對能量的依賴性。大量的臨床研究證實，當突變型線粒體DNA超過閾值導致個體發(fā)病時，相應組織中突變型線粒體DNA的比例越高，臨床癥狀就越嚴重。高需能（eg.肌肉、大腦）又含有同質性線粒體DNA突變的細胞將會遭受更為嚴重的損害。線粒體病存在著表型表達的閾值:當突變型線粒體DNA達到一定236.線粒體DNA在有絲分裂和減數分裂期間都要經過復制分離在卵母細胞經過減數分裂而逐漸成熟時，絕大部分的線粒體會隨機喪失，線粒體數目急劇減少，只有有限的線粒體會保留下來。

6.線粒體DNA在有絲分裂和減數分裂期間都要經過復制分離在卵24mtDNA突變與人類疾病自1987年發(fā)現第一個mtDNA突變以來，現已發(fā)現100多個與疾病相關的點突變、200多種缺失和重排。分子病理學的研究證實mtDNA突變在許多疾病中存在，包括具有母系遺傳特征的疾病，中老年時發(fā)病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。mtDNA突變類型主要包括點突變、片段缺失插入和mtDNA拷貝數目減少。mtDNA突變與人類疾病自1987年發(fā)現第一個mtDNA突變25線粒體對外界環(huán)境因素的變化很敏感，很多環(huán)境因素的影響可直接造成線粒體功能的異常，因此常被作為細胞病變或損傷最敏感的指標之一，是分子細胞病理學檢查的重要依據。人類線粒體遺傳病

線粒體?。╩itochondrialdisease）:以線粒體結構或功能異常為主要病因的一大類疾病。人類線粒體遺傳病線粒體?。╩itochondria26線粒體病（mitochondrialdiseases，MD）特點：1.MD多數由于線粒體DNA改變而引起。2.MD具有母系遺傳的特點。3.MD多為神經、肌肉系統(tǒng)疾病。線粒體?。╩itochondrialdiseases，MD27線粒體病涉及組織線粒體病涉及組織28Leber遺傳性視神經病Leber遺傳性視神經病是以德國眼科醫(yī)生TheodorLeber的名字命名的，又稱Leber視神經萎縮，為一種急性或亞急性發(fā)作的母系遺傳病，男女病人比例5:1，至今尚未發(fā)現一個男性患者將此病傳給后代。TheodorLeberLeber遺傳性視神經病Leber遺傳性視神經病是以德國眼科29視神經與視網膜神經元退化，發(fā)病較早，表現急性亞急性視力減退，中心視野喪失明顯，導致失明。視神經與視網膜神經元退化，發(fā)病較早，表現急性亞急性視力減退，3011778G→A導致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位的Arg精→His組，改變ND4空間構型，NADH脫氫酶活性降低，線粒體產能效率下降，視神經細胞提供能量不能長期維持視神經完整結構，導致神經細胞退行性變、死亡。11778G→A3460G→A(ND1)14484T→C(ND6)11778G→A導致編碼NADH脫氫酶亞單位4(ND4)中第3111778G→A90.9%,3460G→A1.8%,14484T→C7.3%是目前公認的致病性最強的三種原發(fā)性突變11778G→A發(fā)病時視力多低于0.1，視力預后也最差；14484T→C發(fā)病時視力及視力恢復情況明顯好于11778G→A患者

線粒體與疾病ppt課件32Leber遺傳性視神經病家系Leber遺傳性視神經病家系33線粒體DNA突變導致的人類疾病線粒體DNA突變導致的人類疾病34母系遺傳、缺乏重組和進化速率高是mtDNA比較特異的遺傳特性。因此，其可作為研究人類系統(tǒng)進化、人群遷移歷史的一個很有用的遺傳標記。母系遺傳、缺乏重組使得從mtDNA構建的系統(tǒng)樹可以很好地反映人類的母系遷移歷史。高進化速率(約是核基因組的l0—20倍)使得mtDNA可以區(qū)分開一些親緣關系很近的人群。群體遺傳學母系遺傳、缺乏重組和進化速率高是mtDNA比較特異的遺傳特性35Nature

325,31-36(01January1987);doi:10.1038/325031a0MitochondrialDNAandhumanevolutionREBECCAL.

CANN*,MARK

STONEKING

&

ALLANC.

WILSONDepartmentofBiochemistry,UniversityofCalifornia,Berkeley,California94720,USA

*

Presentaddress:DepartmentofGenetics,UniversityofHawaii,Honolulu,Hawaii96822.

MitochondrialDNAsfrom147people,drawnfromfivegeographicpopulationshavebeenanalysedbyrestrictionmapping.AllthesemitochondrialDNAsstemfromonewomanwho