抗凝血藥和促凝血藥

第23章作用于血液和造血系統(tǒng)藥品

DrugsActingontheBloodandHematopoieticSystem（1）TheDepartmentofPharmacology辛志偉第1節(jié)抗凝血藥Anticoagulants第2節(jié)促凝血藥

Coagulants第1頁目和要求Tobemaster：肝素、維生素K藥理作用、用途和不良反應(yīng)。Tobefamiliarwith：常用抗凝血藥與促凝血藥作用機制。Tobeknown：其他抗凝血藥與促凝血藥特點與用途。Professionalterms：coagulants；anticoagulants；heparin；warfain；vitaminK；urokinase第2頁第1節(jié)抗凝血藥

anticoagulants一、概述（一）生理性止血過程：1、血管收縮；2、血小板粘附與聚集；3、內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)啟動（血栓形成）（二）凝血與抗凝血系統(tǒng)：1、組成：凝血系統(tǒng)：所有凝血因子抗凝系統(tǒng)：抗凝血酶、纖溶系統(tǒng)2、關(guān)系：相輔相成，對立統(tǒng)一。Fig.第3頁Anticoagulants2（三）抗凝血藥分類：1、凝血酶抑制藥；2、香豆素類；3、鈣離子絡(luò)合藥；4、促纖維蛋白溶解藥；5、抗血小板藥二、常用抗凝血藥（一）凝血酶抑制藥1、肝素類（依賴AT-Ⅲ）【起源】肝素（Heparin）最初得自肝臟；現(xiàn)多從豬腸黏膜及豬、牛肺中提取。肝素經(jīng)化學或酶解后即得低分子量肝素（Lowmolecularweightheparin,LMWH）。第4頁Anticoagulants3【化學】肝素類為具強酸性黏多糖硫酸酯。肝素分子量5～30kDa，平均12kDa；低分子量肝素平均分子量<6.5kDa?！倔w內(nèi)過程】吸取：口服均不吸取，肝素只宜靜注；低分子量肝素可皮下或靜脈注射。分布：60%分布于血管內(nèi)皮，很少到血管外。消除：主要經(jīng)肝單核-巨噬細胞系統(tǒng)肝素酶分解后經(jīng)腎排泄。尿中有部分原形藥。t1/2隨用量增加而延長。低分子量肝素作用較持久。第5頁Anticoagulants4【藥理作用】（1）抗凝血作用作用機制：激活A(yù)T-Ⅲ→抑制或滅活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa（肝素）；低分子量肝素可選擇性抑制或滅活Ⅹa。特點：強；快；體內(nèi)、外都有效（2）其他作用：①調(diào)血脂：促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶→促進血中乳糜微粒和VLDL水解；②抗炎：抑制炎性介質(zhì)活性和炎性細胞活動；③抗血管內(nèi)膜增生：抑制血管平滑肌增生；④抑制血小板聚集：與抑制凝血酶有關(guān)。Fig.第6頁Anticoagulants5【臨床應(yīng)用】（1）體內(nèi)抗凝：多種血栓栓塞性疾病、DIC早期。（2）體外抗凝：心導管檢查、體外循環(huán)、血液透析等。【不良反應(yīng)】（1）出血：肝素>低分子量肝素。注意觀測病人，控制劑量，監(jiān)測凝血時間及部分凝血酶時間，必要時用魚精蛋白解救（1~1.5mg魚精蛋白可中和100u肝素）。第7頁Anticoagulants6（2）血小板減少：肝素可促進PF4釋放并與之結(jié)合后引發(fā)免疫反應(yīng)；低分子量肝素較少引發(fā)。停藥可恢復(fù)。（3）其他：①偶致過敏；②肝素久用可致骨質(zhì)疏松與激活破骨細胞有關(guān)，低分子量肝素少致；③可致早產(chǎn)及死胎，孕婦忌用?！窘砂Y】過敏、有出血傾向、嚴重高血壓、血小板減少、肝腎功不全、外傷及術(shù)后、細菌性心內(nèi)膜炎、活動性肺結(jié)核、孕產(chǎn)婦等。第8頁Anticoagulants7【藥品互相作用】

（1）堿性藥、硝酸甘油可減少肝素活性，忌適用。（2）與其他有抗凝作用藥（非甾體抗炎藥、雙嘧達莫、右旋糖酐等）適用，易致出血。（3）與糖皮質(zhì)激素、依他尼酸適用可致胃腸出血。（4）與降血糖藥（胰島素、磺酰脲類）適用可致低血糖。（5）與ACEI適用可致高血鉀。第9頁Anticoagulants8【常用藥品】肝素（Heparin）；低分子量肝素：依諾肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗西肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）等。2、硫酸皮膚素與硫酸軟骨素E（依賴HCⅡ）【起源與性質(zhì)】二者均廣泛存在于動物組織中。前者為糖胺聚糖，后者為酸性粘多糖?！舅幚碜饔谩繖C制：（1）刺激HCⅡ生成，促進肝素與凝血酶結(jié)合；（2）促進t-PA釋放，促進纖維蛋白水解第10頁Anticoagulants9特點：抗凝作用<肝素類，但可增強肝素類抗凝活性?！九R床應(yīng)用】防治血栓形成3、水蛭素（hirudin）【起源與性質(zhì)】為水蛭唾液中蛋白抗凝成份，分子量約為7000。現(xiàn)可采取基因重組技術(shù)取得?！舅幚碜饔谩繖C制：直接抑制凝血酶→抑制纖維蛋白聚集和凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和血小板激活。第11頁Anticoagulants10特點：抗血栓作用強而持久，但少致出血?！九R床應(yīng)用】防治血栓形成。（二）香豆素類（Coumatrins）【體內(nèi)過程】吸?。嚎诜∪A法令（快而完全）>醋硝香豆素>雙香豆素（慢而不規(guī)則）。分布：血漿蛋白結(jié)合率高（>99%）消除：華法令與雙香豆素主經(jīng)肝代謝后隨尿排泄；醋硝香豆素主以原形經(jīng)腎排泄。第12頁Anticoagulants11【藥理作用】作用機制：抑制過氧化物還原酶→抑制肝合成有活性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。特點：①口服有效；②作用慢而持久；③僅體內(nèi)抗凝【臨床應(yīng)用】體內(nèi)抗凝：病急者可與肝素同步用，待本類藥顯效后，撤掉肝素。Fig.第13頁Anticoagulants12【不良反應(yīng)】1、出血：需控制凝血酶原時間為18~24s，必要時靜注大量Vit.K或輸鮮血。2、華法令可透過胎盤，影響胎兒骨骼及血液蛋白-羧化作用，影響胎兒骨骼發(fā)育，孕婦禁用。3、罕見“華法令誘導皮膚壞死”：多發(fā)生于用藥后3~7天?！舅幤坊ハ嘧饔谩?、阿司匹林、保泰松等血漿蛋白強結(jié)合型藥，可使本類藥游離型藥品濃度增加，作用增強。第14頁Anticoagulants132、維生素K缺乏時，本類藥品作用增強。3、肝病時，凝血因子合成減少，本類藥作用增強。4、藥酶誘導劑（苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等），可加速本類藥代謝，減少其作用?！境Ｓ盟幤贰侩p香豆素（dicoumarol）；華法令（warfarin,芐丙酮香豆素）；醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）Tab.第15頁Anticoagulants14（三）鈣離子絡(luò)合藥枸櫞酸鈉（SodiumCitrate）【藥理作用】作用機制：絡(luò)合Ca2+特點：①僅適于體外抗凝；②價廉【臨床應(yīng)用】體外抗凝：保存血液、保存抗凝血標本【不良反應(yīng)】低血鈣：每輸入1000ml庫存血，應(yīng)加5%氯化鈣或10%葡萄糖酸鈣10ml。第16頁Anticoagulants15（四）促纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics）【藥理作用】溶解新鮮血栓。作用機制：直接或間接激活纖溶酶→纖維蛋白溶解特點：①既溶栓又抗凝；②易溶新鮮血栓；③易致出血【臨床應(yīng)用】急性血栓栓塞性疾?。ㄓ盟幵皆缧Ч胶茫！境Ｓ盟幤贰縏ab.第17頁Anticoagulants16（五）抗血小板藥【藥理作用】基本作用：抑制血小板黏附、聚集與釋放特點：較少引發(fā)出血。【臨床應(yīng)用】預(yù)防因血小板激活引發(fā)血栓形成?！境Ｓ盟幤贰?、抑制血小板代謝藥；2、抑制ADP介導血小板活化藥；3、凝血酶抑制藥；4、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥Tab.第18頁第2節(jié)促凝血藥（止血藥）

Coagulants一、分類1、促有活性凝血因子生成藥：維生素K2、凝血酶3、抗纖溶藥：氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸4、縮血管藥：NA、AD、垂體后葉素5、促血小板生成藥：酚磺乙胺二、常用促凝血藥第19頁Coagulants2（一）促有活性凝血因子生成藥維生素K（VitaminK）【起源與性質(zhì)】天然品(脂溶性)：K1(植物)、K2(動物及微生物)合成品(水溶性)：K3、K4【藥理作用】促進肝合成有活性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→促進凝血作用機制：Fig.第20頁Coagulants3【臨床應(yīng)用】多種維生素K缺乏引發(fā)出血膽道阻塞、膽瘺、慢性腹瀉、新生兒或早產(chǎn)兒出血、香豆素類及水楊酸類藥品誘發(fā)出血、久用廣譜抗生素引發(fā)出血?！静涣挤磻?yīng)】K1：靜注過快可致面部潮紅、出汗、血壓下降、甚至虛脫，主張肌注。K3、K4：常致惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)；大量可致新生兒、早產(chǎn)兒及G-6-PD缺乏者發(fā)生急性溶血，誘發(fā)或加重黃疸。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。第21頁Coagulants4（二）凝血酶（thrombin）【起源】豬、牛血【藥理作用】1、促纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白→止血2、促上皮細胞有絲分裂→促創(chuàng)傷愈合【臨床應(yīng)用】多種小血管、毛細血管及實質(zhì)臟器出血；創(chuàng)面出血?！静涣挤磻?yīng)】過敏第22頁Coagulants5（三）抗纖溶藥【藥理作用】抑制纖維蛋白溶解而止血機制：競爭性抑制纖溶酶原激活因子→抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶→抑制纖維蛋白溶解→止血【臨床應(yīng)用】多種纖溶亢進性出血含纖溶酶原激活因子多組織或器官，如子宮、卵巢、前列腺、甲狀腺、腎上腺、肺、肝、胰等出血；DIC晚期?！静涣挤磻?yīng)】過量致血栓形成。第23頁Coagulants6【常用藥品】（四）促血小板生成藥酚磺乙胺（Etamsylate,止血敏,止血定,羥苯磺乙胺）【藥理作用與臨床應(yīng)用】1、促血小板生成：用于血小板減少性出血2、減少毛細血管通透性：用于毛細血管透性增加引發(fā)出血。Tab.第24頁Coagulants7【不良反應(yīng)】僅偶見過敏。（五）縮血管藥【藥理作用】收縮血管→止血【臨床應(yīng)用】血管破裂性出血?！境Ｓ盟幤贰縏ab.第25頁一、抗凝血藥：為一類能抑制血液凝固避免血栓形成藥品。臨床上主要用于防治血栓栓塞性疾病。1、凝血酶抑制藥：肝素類(體內(nèi)外)；硫酸皮膚素與硫酸軟骨素E；水蛭素2、香豆素類(體內(nèi))3、鈣離子絡(luò)合藥：枸櫞酸鈉(體外)4、促纖維蛋白溶解藥(溶栓)5、抗血小板藥：抑制血小板代謝藥；抑制ADP介導血小板活化藥；凝血酶抑制藥；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥Summary第26頁Summary2二、促凝血藥(止血藥)：為一類能促進生理止血過程，制止出血藥品1、促凝血因子生成藥(Vit.K)：Vit.K缺乏出血2、凝血酶：小血管、毛細血管及實質(zhì)臟器出血3、抗纖溶藥(氨甲苯酸,氨甲環(huán)酸)：纖溶亢進出血4、促血小板生成藥(酚磺乙胺)：血小板減少或毛細血管透性增加性出血。5、縮血管藥(NA、AD、垂體后葉素)：血管破裂性出血第27頁Questions1、抗凝血藥和促凝血藥各有哪些藥品?2、下列藥品過量拮抗藥各是什么?（1）肝素;（2）香豆素類（3）鏈激酶;（4）枸櫞酸鈉

第28頁ToprepareLessons

forNextClassSection3

antianemiadrugsSection4

preparationforbloodvolumeexpansion

第29頁生理性止血過程及血凝與抗凝組織損傷血管收縮血管內(nèi)皮下膠原暴露血小板聚集并釋放PF、PL、ADPⅫⅫa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)ⅪⅪaⅢⅨⅨa

(Ca2+、Ⅷ、PL）ⅩⅩaⅡⅡa(凝血酶）(Ca2+、V、PL）ⅠⅠa(纖維蛋白)(Ⅶ、Ca2+)外源性凝血系統(tǒng)ATⅢⅨ、Ⅹ、Ⅺ、ⅫFDP纖溶酶抑肽酶纖溶酶原激活物原激活物Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ止血芳酸止血環(huán)酸SK肝素UKBack第30頁肝素與低分子量肝素作用機理HeparinAT-ⅢⅨa/ⅡaⅩaLMWHAT-ⅢHeparinAT-ⅢⅩa說明：1、AT-Ⅲ為因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等含絲氨酸殘基蛋白酶抑制劑。肝素與之結(jié)合后，可使其活性增強上千倍。2、低分子量肝素對Ⅹa選擇性高，且其抗Ⅹa活性高于肝素，故可出現(xiàn)抗凝與引發(fā)出血相分離。Back第31頁凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活化氧化型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽氫醌型VitK無活性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端為谷氨酸殘基）VitK環(huán)氧化物有活性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端為

-羧谷氨酸殘基）香豆素類水楊酸類過氧化物還原酶-谷氨酰羧化酶香豆素類VitaminK第32頁常用香豆素類藥品藥品日用量(mg)t1/2(h)tpeak(h)連續(xù)時間(d)雙香豆素(dicoumarol)華法令(warfarin)醋硝香豆素(acenocoumarol)25~1505~154~1210~3010~60836~7224~4834~484~73~52~4Back第33頁常用促纖溶藥藥品起源主要特點鏈激酶(SK)尿激酶(UK)阿尼普酶(APSAC)重組葡激酶(SAK)組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液人尿及人胚腎鏈激酶與茴?；w溶酶原復(fù)合物金葡菌人體各組織①有抗原性；②溶栓作用強；③間接激活纖溶酶①無抗原性；②溶栓作用弱；③直接激活纖溶酶適用于對鏈激酶過敏者①有抗原性；②能選擇性與血凝塊中纖維蛋白結(jié)合，較少引發(fā)全身纖溶活性增強；③作用遲緩而持久①抗原性較強；②對血栓中纖溶酶原親和力高①無抗原性；②能選擇性激活血栓中巳與纖維蛋白結(jié)合纖溶酶原，較少引發(fā)全身纖溶活性增強；③作用強、快、短(需靜滴給藥)Back第34頁常用抗血小板藥1藥品作用機理備注阿司匹林(Aspirin)利多格雷(ridogrel)匹可托安(picotamine)雙嘧達莫(dipyridamole)噻氯匹定(ticlopidine)氯吡格雷(clopidogrel)①抑制COX→減少TXA2合成；②抑制t-PA釋放→減少纖溶酶形成→減少纖維蛋白溶解引發(fā)血小板激活。①抑制TXA2合成酶→減少TXA2生成；②阻