醫(yī)藥ADC行業(yè)分析

醫(yī)藥ADC行業(yè)分析1.“魔法子彈”高效殺傷腫瘤，精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代呼之欲出1.1.抗體+連接子+毒素—抗體偶聯(lián)藥物（ADC）兼具靶向性、殺傷性抗體偶聯(lián)藥物（antibodydrugconjugate，ADC）最早起源于1913年，諾獎(jiǎng)得主德國科學(xué)家保羅·埃爾利希PaulEhrlich首次提出“Magicbullets”（魔法子彈）設(shè)想：將細(xì)胞毒藥物安裝在特異性靶向腫瘤細(xì)胞的載體上，便可實(shí)現(xiàn)在不傷害正常細(xì)胞的前提下精確殺死癌細(xì)胞。ADC藥物主要由三個(gè)部分組成：（1）單克隆抗體（antibody）：負(fù)責(zé)有選擇性地靶向在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞；（2）連接子（linker）：連接單克隆抗體和毒性物質(zhì)的連接符；（3）毒性物質(zhì)（drug）：殺死靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性化療有效載荷。作為一種新型的腫瘤治療方法，ADC主要通過選擇性地將強(qiáng)效化療細(xì)胞毒素直接投遞到腫瘤細(xì)胞來發(fā)揮功能，此類新型靶向藥物的理論基礎(chǔ)區(qū)別于傳統(tǒng)上單純的靶向聯(lián)合化療，以單克隆抗體作為化療的載體，既能夠?qū)崿F(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效應(yīng)，又能體現(xiàn)高效低毒的治療優(yōu)勢(shì)。相比之下，傳統(tǒng)的化療無法將健康細(xì)胞從腫瘤細(xì)胞中區(qū)分出來，而抗體藥物偶聯(lián)物具有獨(dú)特的靶向能力，在經(jīng)歷三代技術(shù)迭代，現(xiàn)階段抗體偶聯(lián)藥物已經(jīng)能夠做到低毒性基礎(chǔ)上定向殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)旁觀效應(yīng)可以更大程度上保證腫瘤臨近細(xì)胞的清除，因此，抗體偶聯(lián)藥物正在成為腫瘤治療領(lǐng)域的一代新星。ADC藥物主要作用機(jī)制為：ADC藥物進(jìn)入體內(nèi)后，抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞特異性結(jié)合，內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解，小分子細(xì)胞毒藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。1.2.CDE頻發(fā)指導(dǎo)意見規(guī)范ADC臨床，為百億賽道保駕護(hù)航CDE兩月內(nèi)連發(fā)ADC指導(dǎo)原則，指明開發(fā)方向規(guī)范技術(shù)要求。2022年7月，CDE發(fā)布“關(guān)于公開征求《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知”，意在更好指導(dǎo)和促進(jìn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研究和開發(fā)。此指導(dǎo)原則分別就ADC的藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究、人體首次臨床試驗(yàn)起始劑量擬定以及支持臨床試驗(yàn)和上市申請(qǐng)的分階段非臨床研究策略等內(nèi)容進(jìn)行了闡述，對(duì)ADC藥物非臨床研究方向、重點(diǎn)研究內(nèi)容作出了詳細(xì)指導(dǎo)。該指導(dǎo)原則結(jié)束了國內(nèi)ADC非臨床研究只能遵循ICH指導(dǎo)意見的歷史。同年9月，CDE發(fā)布《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。此指導(dǎo)原則重點(diǎn)對(duì)ADC藥物臨床開發(fā)的總體思路、差異化競(jìng)爭(zhēng)、聯(lián)合治療設(shè)計(jì)等作出指導(dǎo)，為國內(nèi)企業(yè)研發(fā)提供ADC創(chuàng)新藥物應(yīng)遵循的總方向和出發(fā)點(diǎn)。兩次指導(dǎo)原則的發(fā)布，標(biāo)志著國內(nèi)ADC藥物從非臨床開發(fā)的技術(shù)重點(diǎn)到臨床開發(fā)的總體思路均有具體內(nèi)容引領(lǐng)，將會(huì)進(jìn)一步規(guī)范ADC領(lǐng)域，為ADC研發(fā)提供有效的引導(dǎo)和支持。1.3.ADC賽道交易不斷，臨床價(jià)值受國際認(rèn)可國際醫(yī)藥巨頭MNC輝瑞收購ADC龍頭企業(yè)，持續(xù)加碼助推ADC賽道熱度制高點(diǎn)。2023年3月13日，國際醫(yī)藥巨頭MNC輝瑞宣布以總價(jià)約430億美元價(jià)格現(xiàn)金收購Seagen。根據(jù)公司官網(wǎng)顯示，被收購方Seagen2022全年總營收20億美元，產(chǎn)品凈銷售額同比增長23%至17億美元，其中3款A(yù)DC藥物分別貢獻(xiàn)了8.39億美元（+19%，Adcetris）、4.51億美元（+33%，Padcev）、0.63億美元（+923%，Tivdak）。根據(jù)公司公告，2023年Seagen預(yù)計(jì)總營收將達(dá)到21.4-22.4億美元，產(chǎn)品凈銷售額將達(dá)到19.25-20億美元，同比增長13%-17%，歸功于Adcetris、Padcev的銷售。與此同時(shí)，Seagen分別與兩家國內(nèi)創(chuàng)新ADC企業(yè)存在合作協(xié)議：（1）根據(jù)榮昌生物2021年8月9日《與Seagen訂立許可協(xié)議》公告，榮昌生物獨(dú)家授權(quán)開發(fā)維迪西妥單抗（2億美元首付款+最多達(dá)24億美元的里程碑付款+銷售分成）；（2）2022年9月27日，Seagen獨(dú)家授權(quán)TIVDAK開發(fā)與商業(yè)化給再鼎醫(yī)藥（3000萬美元首付款+里程碑付款+銷售分成）。2023年Seagen研發(fā)費(fèi)用將有所增加，達(dá)到14.24-15.25億美元，進(jìn)一步推進(jìn)合作開發(fā)商業(yè)化ADC產(chǎn)品的研發(fā)與創(chuàng)新進(jìn)程。近幾年來全球范圍ADC交易頻次不斷攀升，2022年完成了接近50次合作，總金額超過250億美元，充分證明ADC藥物作為一種“精準(zhǔn)投放”抗癌藥物的臨床價(jià)值被廣泛認(rèn)可，對(duì)應(yīng)臨床研發(fā)即將進(jìn)入高速發(fā)展時(shí)期。反觀國內(nèi)ADC管線，2022年交易頻發(fā)，驗(yàn)證國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力。2022年12月，科倫藥業(yè)發(fā)布公告稱與默沙東簽署了合作協(xié)議，科倫博泰將其管線中七種不同在研臨床前ADC候選藥物項(xiàng)目以一次性合計(jì)1.75億美元不可退還的首付款，預(yù)計(jì)程碑付款合計(jì)不超過93億美元總價(jià)高額售出。此次ADC管線合作授權(quán)再次刷新跨國藥企交易總金額，成為目前為止總交易額最高的合作協(xié)議之一。此次合作給中國新藥出海注入了強(qiáng)大信心，顯示了國際領(lǐng)域?qū)χ袊幤驛DC平臺(tái)和研發(fā)能力的重要認(rèn)可。榮昌生物為國內(nèi)最早實(shí)現(xiàn)自主研發(fā)ADC產(chǎn)品出海企業(yè)，2021年8月榮昌生物發(fā)布公告與Seagen就維迪西妥單抗（RC48）的開發(fā)及商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家全球許可協(xié)議，交易總金額達(dá)26億美元的商業(yè)化合作曾一度成為ADC交易金額榜首。目前國內(nèi)僅有少部分ADC企業(yè)具有授權(quán)海外ADC產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)，在19項(xiàng)總交易金額超過10億美元交易中，中國藥企參與僅占7項(xiàng)，自主研發(fā)產(chǎn)品出海5次，我們認(rèn)為，licenseout模式一方面可以在公司發(fā)展早期的全球化開發(fā)節(jié)約資金，借助國際藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)快速實(shí)現(xiàn)商業(yè)化收益。另一方面可以為企業(yè)未來產(chǎn)品的全面國際化，成為國際Bigpharma提供管理經(jīng)驗(yàn)。在新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的環(huán)境下，國內(nèi)ADC藥企需要一方面立足自主研發(fā)，另一方面積極拓展多種類型的對(duì)外合作，整合優(yōu)勢(shì)資源，拓展自身平臺(tái)價(jià)值。ADC藥物BD交易頻發(fā)體現(xiàn)該領(lǐng)域高熱度，預(yù)計(jì)BD交易熱度會(huì)繼續(xù)維持。盡管目前ADC產(chǎn)品交易仍然是ADC相關(guān)交易的主流，合作研發(fā)、權(quán)益轉(zhuǎn)讓等產(chǎn)品交易也是ADC交易的重要組成部分。前者通過授權(quán)產(chǎn)品或者合作研發(fā)產(chǎn)品以獲得共贏，后者則多為生物技術(shù)公司授權(quán)給藥企ADC相關(guān)技術(shù)以協(xié)助其開發(fā)藥物。ADC藥物由于其特有的模塊化特點(diǎn)，技術(shù)交易成為了其獨(dú)特的交易類型，目前許多生物技術(shù)公司將自研的部分ADC技術(shù)授權(quán)給藥物公司使用，進(jìn)而獲得首付款和銷售分成，以“技術(shù)入股”的形式探究更多臨床可能性。例如荷蘭的Synaffix公司，其擁有自研的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)和連接子技術(shù)，通過技術(shù)授權(quán)已經(jīng)完成了共37億美元的交易。隨著CDMO企業(yè)逐步入局ADC領(lǐng)域，通過部分自研配合技術(shù)交易實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)新或?qū)⒊蔀槲磥鞟DC新入局玩家的方法之一。1.4.ADC市場(chǎng)，大有可為根據(jù)沙利文預(yù)測(cè)，ADC的全球市場(chǎng)規(guī)模自2017年的16億美元快速增長至2021年的55億美元，復(fù)合年增長率為35.9%，并預(yù)計(jì)于2021年至2030年仍將以31.2%的復(fù)合年增長率持續(xù)快速增長，預(yù)期于2030年達(dá)到638億美元。從中國目前布局管線來看，乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌以及胃癌分別有三款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入III期臨床關(guān)鍵階段，有望在近幾年實(shí)現(xiàn)上市放量，看好長期市場(chǎng)。2022年全球ADC市場(chǎng)腰部產(chǎn)品銷售額增速較快，市場(chǎng)規(guī)模逐步擴(kuò)充，競(jìng)爭(zhēng)格局穩(wěn)定。2022年ADC市場(chǎng)增長率高達(dá)43%，Enhertu甚至達(dá)到了165%，一躍成為頭部產(chǎn)品。盡管部分產(chǎn)品增長迅速，但總體競(jìng)爭(zhēng)未發(fā)生較大變化。其中，剛剛國內(nèi)獲批上市的Enhertu得益于療效以及適應(yīng)癥的不斷獲批，僅用兩年時(shí)間成為10億美元重磅炸彈，未來1-2年突破20億美元可期。另外，Kadcyla增速在個(gè)位數(shù)，或是因?yàn)樯鲜休^早，受到生物類似藥的沖擊以及其他ADC品種陸續(xù)獲批。隨著重磅產(chǎn)品適應(yīng)癥以及新產(chǎn)品的獲批，市場(chǎng)有望進(jìn)一步擴(kuò)容。國內(nèi)ADC競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)日趨激烈，隨著眾多企業(yè)進(jìn)入ADC領(lǐng)域，如何做到差異化或是未來面臨的主要問題。從全球范圍來看，ADC處于市場(chǎng)快速擴(kuò)張期，經(jīng)過十余年的發(fā)展，ADC產(chǎn)品逐漸進(jìn)入快速上市期，加上企業(yè)與醫(yī)院的推廣，越來越多的患者開始使用ADC藥物，ADC藥物填補(bǔ)了無法耐受普通化療藥物毒性的癌癥患者部分市場(chǎng)空缺，加之ADC與其他藥物聯(lián)用的臨床試驗(yàn)捷報(bào)頻出，ADC藥物取代化療藥物與免疫治療聯(lián)用的概念也讓其潛力進(jìn)一步擴(kuò)大。從區(qū)域來看，美國仍然是ADC藥物的主要市場(chǎng)；由于ADC藥物治療費(fèi)用較高的缺點(diǎn)，中國ADC市場(chǎng)的起步較晚，隨著ADC藥物進(jìn)入中國醫(yī)保以及國產(chǎn)ADC藥物入場(chǎng)帶來的價(jià)格下降，未來中國的市場(chǎng)前景可觀。目前全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市，國內(nèi)獲批7款。截至目前，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市：6款用于血液腫瘤，9款用于治療實(shí)體瘤，靶點(diǎn)涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19和TF。其中，5款A(yù)DC藥物在中國上市。Adcetris和Kadcyla于2020年獲NMPA批準(zhǔn)在中國上市，Besponsa于2021年12月在中國獲批上市。越來越多的ADC藥物獲批激發(fā)了藥企對(duì)于ADC的研發(fā)熱情，隨著臨床進(jìn)展的推進(jìn)，未來將有更多ADC藥物及適應(yīng)癥推進(jìn)到臨床后期進(jìn)而獲批上市。ADC藥物廣泛布局腫瘤領(lǐng)域，國內(nèi)臨床需求廣闊。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球ADC在研管線重點(diǎn)布局在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌五大主要病種，中國在研管線主要分布在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胃食管交界處癌、乳腺癌以及尿路上皮癌五大瘤種。根據(jù)中國國家癌癥中心發(fā)布的最新癌癥報(bào)告顯示，2016年中國新增癌癥病例約406.4萬例，新增癌癥死亡241.35萬例。我國平均每天有超過1.11萬人被診斷為新發(fā)癌癥，有將近6600人因癌癥死亡。ADC在研管線集中布局較高患病率領(lǐng)域，基于中國人口眾多，有望補(bǔ)充現(xiàn)有療法滿足更大臨床需求。在目前發(fā)展的ADC藥品在研管線中，HER2靶點(diǎn)最為集中。人表皮生長因子受體2（HER2）在正常成年人機(jī)體組織中通常低表達(dá)或不表達(dá)。眾多研究表明HER2的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。重視HER2檢測(cè)，發(fā)展推進(jìn)HER2靶向藥物，讓患者接受更有效的“精準(zhǔn)治療”，有助于延長患者生存時(shí)間，ADC藥物正在向解決臨床根本需求方向快速邁進(jìn)?？傮w來看，靶點(diǎn)方面HER2由于其適用癌種范圍廣，單抗技術(shù)成熟等原因，在靶點(diǎn)方面占有絕對(duì)主導(dǎo)，不管是臨床階段產(chǎn)品還是上市產(chǎn)品HER2靶點(diǎn)藥物均超過了25%占比；剩余的靶點(diǎn)中，EGFR、Trop2、CLDN18.2熱度最高。適應(yīng)癥方面，目前ADC藥物的適應(yīng)癥還是癌癥為主，剩余的適應(yīng)癥集中在自身免疫病方面；癌癥中，實(shí)體瘤與血液瘤產(chǎn)品數(shù)量幾乎相同；非癌癥領(lǐng)域則數(shù)量極少，且大多處于臨床前期，近幾年內(nèi)ADC領(lǐng)域中適應(yīng)癥仍然會(huì)以癌癥為主。1.5.三次技術(shù)迭代造就今日ADC，治療窗口擴(kuò)充明顯ADC藥物自開發(fā)至今已有接近100多年歷史；其首次真正嘗試源于1958年，Mathe將抗鼠白細(xì)胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯(lián)用于白血病的治療，在這次嘗試以失敗告終后，直到2000年第一款A(yù)DC藥物Mylotarg才正式上市；2011年第二款A(yù)DC藥物維布妥昔單抗上市，自此之后的11年接連上市了12款藥物?？傮w來說，ADC藥物從2011年開始才真正意義上進(jìn)入了發(fā)展的快車道，開始連續(xù)且大批量的上市藥物。三代ADC的主要區(qū)別在于抗體、連接子、毒素、偶聯(lián)技術(shù)等四大基本要素。第一代ADC采用人源程度低的抗體分子；連接子采用不穩(wěn)定的連接子；毒素采用低毒性的藥物；偶聯(lián)技術(shù)使用隨機(jī)偶聯(lián)方式。這些基本技術(shù)要素導(dǎo)致第一代ADC藥物的DAR值不穩(wěn)定，且毒素連接位置不固定（異質(zhì)性高）、連接子斷裂幾率高、毒性強(qiáng)，從而讓能產(chǎn)生藥效而不出現(xiàn)不可接受毒性的血藥濃度范圍（治療窗口）很低，需要嚴(yán)格控制給藥劑量；又由于其采用了人源程度低的抗體，因此在血液中被免疫系統(tǒng)清除的速度高，半衰期非常低，給藥間隔需要很短。第二代ADC采用人源化抗體；連接子采用不可裂解連接子或者可裂解穩(wěn)定連接子；毒素采用澳瑞他汀類毒素或美登素類毒素；偶聯(lián)方式仍然采用隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)。相較第一代ADC藥物，第二代ADC藥物由于對(duì)抗體修飾程度更高，其與靶點(diǎn)結(jié)合能力強(qiáng)，又由于其采用的連接子技術(shù)不易在血漿中斷裂，因此其毒性相比一代ADC較低，治療窗口相較一代ADC較高；由于其采用了人源化抗體，因此其免疫原性低、血漿半衰期高。第三代ADC采用完全人源化抗體或者新型抗體片段；連接子方面一般采用穩(wěn)定的可裂解連接子；毒素采用高毒性、機(jī)制創(chuàng)新的毒素；偶聯(lián)技術(shù)一般采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。由于其采用了完全人源化抗體和血漿中穩(wěn)定的連接子，因此其血漿半衰期長、治療窗口相較二代ADC更高；又由于其毒素使用種類多樣，因此可以通過使用不同機(jī)制的毒素避免耐藥性發(fā)生。截止2023年3月，共有15款A(yù)DC藥物在全球上市，按照性能可以將它們分為三代：第一代ADC藥物是以吉妥珠單抗（Mylotarg）為代表的血液瘤ADC；第二代ADC藥物是以恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）為代表的ADC；第三代ADC藥物是以Enhertu、戈沙妥組單抗（Trodelvy）為代表的ADC?？偟膩碚f，三代ADC總體的差別在于其四大技術(shù)要素和眾多性能指標(biāo)的不同，ADC藥物演化的總體思路可以總結(jié)為：（1）抗體方面，從鼠源抗體、低修飾程度的抗體演化到全人源抗體、修飾程度高的抗體；（2）連接子方面，從可裂解低穩(wěn)定性連接子演化到可裂解高穩(wěn)定性連接子；（3）毒素方面，逐漸從低毒性毒素演化到高毒性毒素，并且更多的創(chuàng)新機(jī)制毒素不斷出現(xiàn)；（4）偶聯(lián)技術(shù)方面，從第三代ADC開始定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)逐漸成熟，越來越多新型ADC藥物開始使用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。治療窗口目前是評(píng)價(jià)ADC綜合性能的最好的標(biāo)準(zhǔn)。ADC藥物的四大基本要素：抗體（及其靶向受體）、毒素、連接子以及連接毒素的偶聯(lián)技術(shù)共同決定了ADC藥物的八個(gè)性能指標(biāo)：抗體親和力、毒素毒性、毒素疏水性、毒素抗耐藥性、連接子穩(wěn)定性、旁觀者殺傷效應(yīng)、DAR值、治療窗口等，這些指標(biāo)共同決定了一款A(yù)DC藥物的性能以及治療效果。其中，ADC藥物的開發(fā)具有較高的技術(shù)壁壘，理論上較高的DAR值對(duì)應(yīng)更強(qiáng)的藥效，然而隨著DAR值增加，ADC的疏水性以及抗體分子天然結(jié)構(gòu)受到的影響也會(huì)增加，最終導(dǎo)致藥物分子的清除率增高，體內(nèi)半衰期降低。不同偶聯(lián)技術(shù)決定藥物-抗體比（DAR值），治療窗口為評(píng)價(jià)ADC綜合性能的重要標(biāo)準(zhǔn)。藥物-抗體比(DAR值)是指抗體所連接藥物數(shù)量的平均值，它是能夠表征ADC藥物高效低毒性，即治療窗口的重要屬性。ADC藥物作為一種基于化療藥物連接抗體，通過抗體靶向性抵消化療藥物對(duì)普通細(xì)胞的毒副作用，同時(shí)解決抗體藥物耐受劑量高但治療作用較差缺點(diǎn)的新型藥物，量化指標(biāo)治療窗口是目前評(píng)判ADC藥物能否實(shí)現(xiàn)高效靶向殺傷的重要標(biāo)準(zhǔn)。治療窗口越寬泛，ADC藥物的藥效以及安全性越好，即達(dá)到ADC通過結(jié)合高效細(xì)胞毒性藥物與靶標(biāo)特異性抗體將細(xì)胞毒性藥物直接送達(dá)病變組織，同時(shí)限制藥物在非目標(biāo)組織中毒性的效果。2.ADC藥物協(xié)同共贏的技術(shù)核心—抗體、連接子、毒素、偶聯(lián)技術(shù)具體來說，ADC藥物治療腫瘤類疾病主要通過抗體帶來的細(xì)胞毒作用、受體干擾作用，以及效應(yīng)分子的細(xì)胞毒性兩方面實(shí)現(xiàn)。其中，抗體的細(xì)胞毒作用又分為抗體依賴的細(xì)胞毒性作用(ADCC)、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用(CDC)、抗體介導(dǎo)的胞吞作用(ADCP)三種；效應(yīng)分子的殺傷效應(yīng)可以分為直接殺傷和旁觀者殺傷效應(yīng)（Bystanderkillingeffect）兩種途徑。在這些機(jī)制中，最主要的殺傷途徑還是來自于毒素的直接殺傷以及旁觀者殺傷效應(yīng)。典型的ADC藥物由于大多采用內(nèi)化后釋放毒素的方式，為了促進(jìn)其內(nèi)化，會(huì)刻意的修飾抗體的Fc段以適當(dāng)削弱其免疫作用，但是也有新型的ADC藥物將抗體的免疫作用提高，配合胞外釋放毒素實(shí)現(xiàn)免疫殺傷、毒素殺傷結(jié)合的設(shè)計(jì)。目前的ADC創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)均在盡可能的增加其旁觀者殺傷效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)治療的高效性。2.1.抗體與靶抗原—ADC的制導(dǎo)系統(tǒng)2.1.1.ADC靶點(diǎn)的選擇ADC的靶點(diǎn)直接決定了ADC藥物分子的作用機(jī)制與適應(yīng)癥，但同時(shí)可能帶來相對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)毒性。解決靶點(diǎn)毒性，除了選擇低毒靶點(diǎn)以外，還可以針對(duì)抗體進(jìn)行篩選改造，制造出精確靶向腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)的抗體，因此靶點(diǎn)毒性與靶點(diǎn)選擇、抗體篩選密切相關(guān)。一般來說，ADC藥物靶向抗原的挑選有以下原則：1、腫瘤組織中高度表達(dá)，正常組織少量表達(dá)或不表達(dá)：直接影響ADC靶點(diǎn)毒性的強(qiáng)弱，若ADC分子結(jié)合到了正常組織中的靶點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致正常組織的嚴(yán)重?fù)p傷，例如Trop-2靶點(diǎn)會(huì)在上皮細(xì)胞中高度表達(dá)，未選擇合適的抗體可能會(huì)導(dǎo)致皮疹等嚴(yán)重皮膚副作用。2、抗原不會(huì)從腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入血漿；保證ADC小分子高效靶向性、避免毒性。3、抗原可以介導(dǎo)ADC分子內(nèi)化：ADC內(nèi)化效率直接決定了ADC的殺傷效率。由于目前ADC基本采用內(nèi)化后脫落毒素的機(jī)制，因此需要選擇內(nèi)化效率高的靶點(diǎn)。如果靶點(diǎn)的內(nèi)化效率低下，可能會(huì)導(dǎo)致藥物在血漿中被代謝后仍然沒有足量藥物進(jìn)入并殺傷靶細(xì)胞；但靶點(diǎn)的內(nèi)化效率低也可以通過抗體彌補(bǔ)，如果篩選出高內(nèi)化速度的抗體，可以彌補(bǔ)一部分靶點(diǎn)的低內(nèi)吞效率。2.1.2.ADC抗體的選擇ADC抗體決定了ADC的靶向能力強(qiáng)弱，抗體的挑選原則主要有以下幾點(diǎn)：1.與靶點(diǎn)結(jié)合能力高；2.能夠快速內(nèi)化；3.低免疫原性；4.血漿半衰期長。免疫原性主要與抗體人源化程度有關(guān)，如果選擇人源化程度低的抗體可能會(huì)導(dǎo)致人體自身免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)從而帶來副作用且降低半衰期。半衰期則主要影響ADC的給藥頻率和藥效，由于ADC藥物進(jìn)入身體后絕大多數(shù)停留在血漿中，只有約1%的分子會(huì)進(jìn)入腫瘤組織，因此半衰期長的ADC能夠在血漿中停留更長的時(shí)間，從而有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)入腫瘤組織并殺死腫瘤細(xì)胞，因此半衰期長的ADC能有更好的療效以及更長的給藥頻率。IgG有4種亞型，其中，IgG1是ADC應(yīng)用最多的抗體亞型，由于其半衰期長、滲透性較好、免疫作用強(qiáng)，因此基本所有ADC藥物均選擇IgG1抗體?？贵w按照人源化程度可以將抗體分為鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體，隨著人源化程度加強(qiáng)，抗體免疫原性降低、半衰期變長，但是親和力會(huì)變差。目前ADC藥物除了少數(shù)（Adcetris、Lumoxiti、Akalux、Zynlonta）治療血液瘤的藥物選用鼠抗體或嵌合抗體外，其他均選用人源化的抗體。由于血液瘤病灶即在血液中，因此選用親和力強(qiáng)但是半衰期短的非人源抗體效果并不差，但是實(shí)體瘤中由于抗體難以滲透到腫瘤組織，一般選用高度人源化抗體以盡量提高滲透性。3.前沿技術(shù)的選擇：抗體的前沿技術(shù)主要有以下幾點(diǎn)：糖基化修飾、抗體片段、前抗體、雙特異性抗體。從目前的研究狀況來看，糖基化修飾目前主要應(yīng)用于單抗產(chǎn)品上，ADC藥物并沒有使用該技術(shù)的產(chǎn)品；抗體片段已經(jīng)有魯莫西替等產(chǎn)品使用，且技術(shù)較為成熟。前抗體、雙特異性抗體目前處于臨床探索階段，如ZW49、CX2029等臨床階段的產(chǎn)品采用了這些技術(shù)。2.2.毒素—ADC的殺傷系2.2.1.ADC毒素的挑選原則ADC的彈頭（毒素）直接決定了ADC藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制、能力等關(guān)鍵因素，是ADC藥物最核心的因素。理想的ADC毒素需要同時(shí)具備對(duì)腫瘤細(xì)胞的高效殺傷性以及在正常組織中的安全性。ADC的毒素有以下幾個(gè)挑選原則：1.藥理機(jī)制明確；2.對(duì)腫瘤細(xì)胞毒性極高；3.能夠被化學(xué)修飾以調(diào)整其性能；4.正常組織中毒副作用低。2.2.2.ADC常用毒素介紹目前ADC常用的毒素主要有兩大類：微管抑制劑類、DNA損傷劑類，除此之外還有一些創(chuàng)新性機(jī)制的新型毒素。1、微管抑制劑類：所有微管抑制劑的作用機(jī)制都很相似，通過阻斷微管蛋白組裝從而讓細(xì)胞分裂停滯在G2/M期從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。正式由于其機(jī)制使其只能作用于分裂期的細(xì)胞，無法有效殺傷靜止期癌細(xì)胞。目前微管抑制劑主要有3小類：澳瑞他汀類、美登素類、Tubulysin類。2、DNA損傷劑類：DNA損傷劑的機(jī)制有兩種：第一種是靶向DNA的小溝，分別通過斷裂單烷基腺嘌呤堿基或交聯(lián)鳥嘌呤堿基來讓DNA損傷，從而殺死靶細(xì)胞；第二種是作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I上從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。目前DNA損傷劑大類中主要有3小類藥物：卡奇霉素類（Calicheamicin）、安曲霉素類（PBD）、喜樹堿類，前兩種均是靶向DNA小溝的損傷劑，喜樹堿類是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。3、創(chuàng)新機(jī)制毒素：創(chuàng)新類毒素分為物理毒素和新型化學(xué)毒素，其中物理毒素有核素、光敏性毒素等；新型化學(xué)毒素有蛋白質(zhì)合成抑制劑等毒素。目前通用的毒素中，PBD毒性最高，IC50（某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%的濃度）可以達(dá)到10-11以下，其次是美登素類、澳瑞他汀類、喜樹堿類。其中，喜樹堿類毒性偏低，某些ADC如Trodelvy使用的SN38其實(shí)是伊利替康的活性代謝產(chǎn)物，毒性與一般化療藥物無異。影響毒素能否發(fā)揮旁觀者殺傷效應(yīng)的因素主要有兩點(diǎn)：連接子能否裂解、毒素能否穿膜。其中毒素能否穿膜是決定性因素，就算使用可提前裂解的連接子讓毒素在腫瘤微環(huán)境中提前釋放，如果毒素?zé)o法透過細(xì)胞膜達(dá)到其發(fā)揮作用的細(xì)胞器，藥物仍然無法實(shí)現(xiàn)范圍殺傷。而毒素能否穿膜的決定性因素就是毒素疏水性的強(qiáng)弱，一般而言疏水性強(qiáng)的毒素跨膜能力強(qiáng)，反之親水性越強(qiáng)跨膜能力越弱。疏水性強(qiáng)的毒素如MMAE、DM4、Tubulysin、PBD類、喜樹堿類、卡奇霉素類等毒素一般搭配可裂解連接子充分釋放其旁觀者殺傷效應(yīng)的潛力；而親水性強(qiáng)的毒素如MMAF、DM1、α-鵝膏蕈堿等一般搭配不可裂解連接子增強(qiáng)其穩(wěn)定性。一般而言腫瘤細(xì)胞的耐藥性的產(chǎn)生是由于一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多藥耐藥蛋白1（MDR1）的表達(dá)，其具有轉(zhuǎn)運(yùn)疏水化合物的特性。因此，疏水性過高的藥物在治療進(jìn)行一段時(shí)間后可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性，而親水性強(qiáng)的藥物基本不會(huì)有耐藥性。2.3.連接子與偶聯(lián)技術(shù)—ADC穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素2.3.1.連接子的挑選原則和類型連接子由三部分組成：隔離棒、裂解區(qū)、釋放區(qū)。其中，裂解區(qū)是連接子的核心，連接子的斷裂部位發(fā)生在裂解區(qū)；隔離棒和釋放區(qū)的作用都是修飾親水/疏水性，一般會(huì)采用MC（馬來酰亞胺己?；?、PEG（聚乙二醇）、PABC（對(duì)氨基苯甲醇）。其中釋放區(qū)會(huì)在連接子斷裂后與毒素一起釋放，因此釋放區(qū)還可以修飾連接子斷裂后毒素的親水/疏水性。連接子的挑選原則主要有以下幾點(diǎn)：1.血液中足夠穩(wěn)定；2.ADC被內(nèi)吞或達(dá)到腫瘤組織后能有效斷裂；3.能夠給ADC整體帶來親水/疏水性修飾。其中第三點(diǎn)尤為重要，因?yàn)槿绻鸄DC毒素端的親水性過強(qiáng)，再血液中會(huì)相互聚合成團(tuán)從而無法發(fā)揮作用，因此修飾親水/疏水性是連接子的重大作用之一。2.3.2.ADC偶聯(lián)技術(shù)的介紹以及DAR值偶聯(lián)技術(shù)是影響ADC藥物DAR值的決定性因素，也是ADC藥物技術(shù)開發(fā)最為困難的壁壘。目前偶聯(lián)技術(shù)可以分為非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)兩大類。其中非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)可以分為基于賴氨酸的偶聯(lián)技術(shù)和基于半胱氨酸的偶聯(lián)技術(shù)；定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)目前主流的有鏈間半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、工程化突變半胱氨酸偶聯(lián)（Thio-mab）技術(shù)、非天然氨基酸偶聯(lián)技術(shù)、酶促偶聯(lián)技術(shù)、糖基偶聯(lián)技術(shù)、臨近誘導(dǎo)抗體偶聯(lián)（pClick）技術(shù)幾種。偶聯(lián)技術(shù)選擇的標(biāo)準(zhǔn)有工藝簡(jiǎn)潔性、方法通用性兩點(diǎn)。如果一種偶聯(lián)技術(shù)的工藝成本足夠低，適配的連接子、毒素類型足夠普遍，就能夠被應(yīng)用于大批量生產(chǎn)。目前隨著第三代ADC時(shí)代的到來，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)已經(jīng)成為ADC技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)，越來越多的企業(yè)開始自研或引入偶聯(lián)技術(shù)以提高ADC的性能。1.基于賴氨酸的偶聯(lián)技術(shù)：抗體表面賴氨酸能和連接子上的MC反應(yīng)可以構(gòu)建ADC。但是抗體中可以連接的位點(diǎn)超過20個(gè)，所以這些位點(diǎn)的偶聯(lián)導(dǎo)致異質(zhì)混合物的產(chǎn)生，因此采用賴氨酸偶聯(lián)得到的ADC異質(zhì)性較強(qiáng)。目前賴氨酸偶聯(lián)技術(shù)能生成DAR=0-8的ADC藥物，采用賴氨酸偶聯(lián)的藥物有Mylotarg、Kadcyla、Besponsa、Akalux四種。2.基于半胱氨酸的偶聯(lián)技術(shù)：抗體上的半胱氨酸還原后的二硫鍵和連接子上的MC發(fā)生反應(yīng)可以構(gòu)建ADC。一個(gè)抗體中有16對(duì)二硫鍵，其中12對(duì)為鏈內(nèi)，4對(duì)為鏈間，其中鏈間二硫鍵是應(yīng)用最多的位點(diǎn)。半胱氨酸偶聯(lián)可以顯著降低ADC的異質(zhì)性，以及獲得比基于賴氨酸偶聯(lián)的ADC更高的均一性。目前半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)能生成DAR=0-8的藥物，采用半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)的ADC有Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep、Zynlonta、RC48、Tivdak等藥物。3.鏈間半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)：鏈間半胱氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)通過將抗體鏈間的4對(duì)二硫鍵全部還原后連接毒素，可以得到DAR=8且位點(diǎn)相同的ADC。雖然實(shí)現(xiàn)了定點(diǎn)偶聯(lián)的效果，但其實(shí)鏈間半胱氨酸全還原仍然使用了非定點(diǎn)歐聯(lián)的技術(shù)手段，并且只能產(chǎn)生DAR=8的產(chǎn)物。目前使用該技術(shù)的藥物有Enhertu、Trodelvy。4.工程化突變半胱氨酸偶聯(lián)（Thio-mab）技術(shù)：工程化突變半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)通過將抗體一些指定位點(diǎn)的氨基酸突變?yōu)榘腚装彼岷髮腚装彼徇€原出二硫鍵然后連接毒素。一般來說該偶聯(lián)方式生產(chǎn)的藥物DAR=2，但也可以通過突變不同位點(diǎn)改變DAR值。5.非天然氨基酸偶聯(lián)技術(shù)：該技術(shù)通過在抗體的原始序列中人為加入非天然氨基酸，使其在抗體表面呈現(xiàn)可方便偶聯(lián)的特異性位點(diǎn)，進(jìn)而獲得位點(diǎn)確定，DAR值均一的ADC。非天然氨基酸偶聯(lián)可以隨意突變非天然氨基酸，并且得到DAR值任意的ADC。6.酶促偶聯(lián)技術(shù)：酶促偶聯(lián)技術(shù)需要構(gòu)造特定的工程性酶，同時(shí)要在抗體上引入特定位點(diǎn)，通過工程性酶催化抗體與連接子連接生成ADC。該技術(shù)同樣可以選擇位點(diǎn)，得到任意DAR值的ADC。7.糖基偶聯(lián)技術(shù)：通過用糖苷內(nèi)切酶修飾天然蛋白質(zhì)中不同的糖基而曝露出N-乙酰氨基葡萄糖，然后經(jīng)疊氮修飾后的N-乙酰半乳糖胺利用糖基轉(zhuǎn)移酶連接到抗體的N-乙酰氨基葡萄糖上，最后發(fā)生點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)可以得到定點(diǎn)偶連的ADC。這種方法同樣可以獲得任何DAR值的ADC。8.臨近誘導(dǎo)抗體偶聯(lián)（pClick）技術(shù)：臨近誘導(dǎo)技術(shù)的特點(diǎn)是無需對(duì)抗體進(jìn)行任何改造，而是將毒素-連接子與抗體親和蛋白相連，然后讓抗體親和蛋白再與抗體進(jìn)行臨近誘導(dǎo)反應(yīng)，從而獲得任意DAR值的ADC分子。2.3.3.ADC藥物DAR值的選擇藥抗比（DAR）以及其分布范圍，以及每個(gè)藥物的偶聯(lián)位置對(duì)ADC分子的穩(wěn)定性、治療窗都有重要影響。理論上較高的DAR值對(duì)應(yīng)更強(qiáng)的藥效，然而隨著DAR值增加，ADC的疏水性以及抗體分子天然結(jié)構(gòu)受到的影響也會(huì)增加，最終導(dǎo)致藥物分子的清除率增高，體內(nèi)半衰期降低，以及藥物毒性提高。目前獲得DAR值均一的ADC有兩種途徑：采用非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)然后進(jìn)行層析分離純化獲得、采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)直接獲得。2.4.海外核心ADC藥物平臺(tái)—SeagenSeagen的藥物平臺(tái)有兩個(gè)核心化合物：Vedotin、Mafodotin。其中，Vedotin分子采用MMAE毒素；Mafodotin分子采用MMAF毒素，兩個(gè)平臺(tái)的區(qū)別在于穩(wěn)定性高低與旁觀者效應(yīng)的有無。Vedotin平臺(tái)最早來源于Seagen前身SeattleGenetics與BMS合作研發(fā)出的MMAE毒素，隨后公司研發(fā)出了MC-VC-PABC的蛋白酶可裂解連接子，從而構(gòu)成了Vedotin平臺(tái)，分子式為MC-VC-PABC-MMAE。同時(shí)，該平臺(tái)采用半胱氨酸隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)，配合分離純化可以生產(chǎn)DAR=0-8的均一DAR值隨機(jī)位點(diǎn)的ADC分子。該平臺(tái)藥物的性能特點(diǎn)是：1.毒素殺傷性適中，一般采取DAR=4；2.藥物擁有優(yōu)秀的旁觀者殺傷效應(yīng)；3.藥物適應(yīng)癥既可以為實(shí)體瘤也可以為血液瘤，抗體也可以任意選擇。該平臺(tái)一共擁有Adcetris、Polivy、Padcev、RC48、Tivdak五款上市藥物。其中Adcetris、Padcev、Tivdak目前為Seagen持有權(quán)益，Polivy是Seagen與羅氏合作開發(fā)的藥物，RC48是榮昌生物繞過專利保護(hù)后研發(fā)隨后被Seagen買入海外權(quán)益的藥物。Mafodotin藥物平臺(tái)由不可裂解連接子MC與MMAF毒素組成。由于MMAF在細(xì)胞內(nèi)會(huì)被自然的處理為離子形式，再加上MC的穩(wěn)定性，Mafodotin平臺(tái)的藥物基本沒有任何旁觀者殺傷效應(yīng)，但與此同時(shí)其穩(wěn)定性也非常高。由于MC在偶聯(lián)反應(yīng)中的泛用性，Mafodotin平臺(tái)也可以通過半胱氨酸隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)產(chǎn)生DAR=0-8任意數(shù)值的DAR值均一、偶聯(lián)位點(diǎn)不均一的ADC。同時(shí)，其也可以選擇任意類型的抗體，靶向任意腫瘤適應(yīng)癥。該平臺(tái)目前只有Blenrep一款藥物，該藥物為Seagen與GSK合作開發(fā)。數(shù)值的DAR值均一、偶聯(lián)位點(diǎn)不均一的ADC。同時(shí)，其也可以選擇任意類型的抗體，靶向任意腫瘤適應(yīng)癥。該平臺(tái)目前只有Blenrep一款藥物，該藥物為Seagen與GSK合作開發(fā)。已有多個(gè)核心臨床試驗(yàn)證明Adcetris治療淋巴瘤的高效。Adcetris不僅獲得FDA突破性療法認(rèn)證，引入國內(nèi)后也被選入如“抗體藥物偶聯(lián)物治療惡性腫瘤臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2020版）”等多個(gè)專家共識(shí)推薦中。2.5.海外核心ADC藥物平臺(tái)—第一三共第一三共目前擁有一個(gè)ADC藥物平臺(tái)，核心分子是其獨(dú)創(chuàng)的依喜替康類似物Dxd毒素，輔以