藥品臨床試驗設(shè)計和評價

臨床試驗（ClinicalTrial）定義

（藥品臨床管理規(guī)范GCP)

任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品系統(tǒng)研究，以證實或揭示試驗用藥作用，不良反應(yīng)及/或試驗用藥品吸收、分布、代謝和排泄，目標(biāo)是確定試驗用藥療效與安全性。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第1頁研究范圍新藥臨床評價老藥再評價新臨床用藥方案研究藥品臨床試驗設(shè)計和評價第2頁新藥臨床研究要求臨床試驗：分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（1、2類新藥）隨機對照試驗：（3、4類新藥）生物等效性試驗：（5類新藥、仿制藥）藥品臨床試驗設(shè)計和評價第3頁臨床試驗分期試驗?zāi)繕?biāo)

觀察人體對于新藥耐受程度和藥代動力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)Ⅰ

初步評價藥品對目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性

為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥方案提供依據(jù)Ⅱ藥品臨床試驗設(shè)計和評價第4頁

深入驗證藥品對目標(biāo)適應(yīng)癥治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，為藥品注冊申請取得同意提供充分依據(jù)

新藥上市后由申請人自主進行應(yīng)用研究階段

以Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗方案最具代表性ⅢⅣ藥品臨床試驗設(shè)計和評價第5頁藥品臨床試驗前準(zhǔn)備與必要條件◆完成臨床前研究，對被試新藥有效性和安全性提供充分資料并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審批同意臨床試驗?！舯仨氃趪掖_認臨床研究機構(gòu)進行，研究者要具備負擔(dān)該項臨床試驗專業(yè)專長、資格和能力、并經(jīng)培訓(xùn)?！艉型暾?、詳細臨床研究計劃。◆申辦者準(zhǔn)備和提供臨床試驗用藥品，并應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》?！艚?jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會同意及受試者簽署知情同意書藥品臨床試驗設(shè)計和評價第6頁

目

確保藥品臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠。保護受試者權(quán)益并保障其安全性。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第7頁臨床試驗設(shè)計四性標(biāo)準(zhǔn)

代表性（Representativeness):

受試對象應(yīng)按統(tǒng)計學(xué)中樣本抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。重復(fù)性( Replication):能重復(fù)驗證，試驗結(jié)果可靠。隨機性（Randomization):

試驗中各組病人分配是均勻，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性（Rationality):

試驗設(shè)計既要符合專業(yè)和統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第8頁臨床試驗設(shè)計幾個主要問題

藥品臨床試驗設(shè)計和評價第9頁一、目標(biāo)適應(yīng)癥選擇與確定目標(biāo)適應(yīng)癥（樣本抽樣）必須符合總體規(guī)律（該藥品主要藥理作用特點及病情輕重）例：廣譜抗菌藥——呼吸、泌尿系統(tǒng)感染口服藥：輕、中度靜滴藥：中、重度降壓藥：原發(fā)性高血壓（輕、中度）藥品臨床試驗設(shè)計和評價第10頁二、試驗設(shè)計方法平行試驗交叉試驗配對試驗雙盲單盲開放隨機化方法單中心多中心藥品臨床試驗設(shè)計和評價第11頁平行試驗

試驗組干預(yù)1結(jié)果1病人對照組干預(yù)2結(jié)果2

隨機藥品臨床試驗設(shè)計和評價第12頁

交叉設(shè)計一組A藥A藥隨機二組B藥B藥藥品臨床試驗設(shè)計和評價第13頁

配對試驗異體配對：年紀(jì)、性別、分期、分類等“門當(dāng)戶對”。本身配對：時間先后配對部位左右配對藥品臨床試驗設(shè)計和評價第14頁慣用藥品臨床試驗設(shè)計——平行、隨機、雙（單）盲、對照多中心臨床試驗—藥品臨床試驗設(shè)計和評價第15頁三、隨機化分組目標(biāo)：排除分組中偏性，均衡組間影響預(yù)后原因。方法：隨機數(shù)字表，計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字表。分層分段均衡隨機法藥品臨床試驗設(shè)計和評價第16頁分層分段均衡隨機樣例分層均衡分段隨機（每6例為一段，以下號碼是就診序號）病情性別區(qū)號123456789101112131415161718192021222324輕男1-AABABB，AABBBA，ABBBAA，BBABAA癥女2-BAABBA，BABAAB，ABBAAB，AABBBA重男3-AABBAB，ABBABA，BBABAA，BAABBA癥女4-ABBABA，BBAAAB，BABAAB，ABAABB

分層應(yīng)注意對預(yù)后有影響原因 藥品臨床試驗設(shè)計和評價第17頁四、對照組設(shè)置

陽性對照劑撫慰劑對照劑制劑特點已知有效藥無活性物質(zhì)（乳糖）目標(biāo)防止因檢驗或判排除非藥品引發(fā)斷指標(biāo)不敏感效應(yīng)（精神原因、病情造成假陰性變動）防止假陽性用途急性、慢性試驗適于慢性（尤其疼痛）或藥效較弱或療效不確切藥品藥品臨床試驗設(shè)計和評價第18頁陽性對照藥選擇已在國內(nèi)上市銷售藥品藥理作用及其機制與受試藥相同或相同者藥品應(yīng)為該藥主導(dǎo)產(chǎn)品一類新藥最好以當(dāng)前公認療效確切，安全性好代表藥為對照。目標(biāo)：確保成功地建立對治療效果推論藥品臨床試驗設(shè)計和評價第19頁五、盲法及其選擇不盲：開放性試驗，受試者和研究者均知道分組情況。單盲：受試者或研究者一方被盲（常為受試者）。雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況。三盲：在雙盲基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計分析結(jié)束后再揭盲。雙盲雙模擬法.藥品臨床試驗設(shè)計和評價第20頁六、多中心研究目標(biāo)：防止中心特異性，結(jié)果更含有些人群普遍性1.試驗方案由各中心主要參加者制訂。2.各中心同期進行試驗。3.各中心樣本數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。4.相同程序管理藥品等。5.建立標(biāo)準(zhǔn)化評價方法。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第21頁6.同一方案培訓(xùn)研究者。7.制訂統(tǒng)一質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）8.數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析。9.確保各中心研究者遵從試驗方案。10.加強監(jiān)查員職能。11.試驗中召開中期會議。12.起草總結(jié)匯報。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第22頁多中心研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)各中心試驗組和對照組病例數(shù)百分比應(yīng)與總樣本百分比相同。當(dāng)主要指標(biāo)可能受影響時，必要時需要進行一致性檢驗。中心效應(yīng)：CMH方法。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第23頁試驗方案（Protocol）——研究者與申辦者共同約定——(主要項目及設(shè)計要求)藥品臨床試驗設(shè)計和評價第24頁一、研究目標(biāo)：臨床試驗包含廣泛研究內(nèi)容，一個隨機對照試驗研究僅能處理1-2個主要問題。不一樣類新藥不一樣期試驗研究目標(biāo)不一樣。必須明確此次臨床試驗要處理問題，研究結(jié)束時能對問題作出回答。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第25頁二、試驗設(shè)計：1.適應(yīng)癥：選擇及確認目標(biāo)適應(yīng)癥適應(yīng)癥常選2-3種。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第26頁2.受試者選擇（1）、入選標(biāo)準(zhǔn)：在Ⅱ、Ⅲ期試驗中，目標(biāo)適應(yīng)癥患者。診療標(biāo)準(zhǔn)：專業(yè)學(xué)科公認（會議決議、教材等）診療標(biāo)準(zhǔn)，藥品臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”方法藥品臨床試驗設(shè)計和評價第27頁（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：

主要是干擾藥品反應(yīng)機體原因及環(huán)境原因機體原因：生理（體質(zhì)、年紀(jì)、性別等）病理原因（消化道、心血管系統(tǒng)及肝腎功效障礙等）、遺傳原因。環(huán)境原因：藥品相互作用、吸煙等。目標(biāo)：排除影響研究藥品療效和安全性評定原因。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第28頁（3）退出標(biāo)準(zhǔn)從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要終止試驗。（主要器官功效異常、過敏反應(yīng)、病情加重、不良反應(yīng)等）。受試者要求停頓參加試驗（自愿標(biāo)準(zhǔn)）。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第29頁3.剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合“入選標(biāo)準(zhǔn)”受試者未用藥或用藥極少（如＜10%）退出者，剔除病例不列入療效分析中，因藥品不良反應(yīng)而退出者應(yīng)納入不良反應(yīng)分析中。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第30頁4.試驗方法：（分組方法）。5.病例數(shù)：治療組、對照組（按統(tǒng)計學(xué)要求、國家相關(guān)要求）。6.對照藥選擇及理由。7.藥品起源。受試藥品：起源、規(guī)格、批號、保留條件藥品臨床試驗設(shè)計和評價第31頁8.給藥方案依據(jù)Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究結(jié)果，確定藥品給藥路徑、劑量及療程。給藥路徑對照藥及試驗藥一致（2類新藥除外）。需要基礎(chǔ)治療者，對照組與試驗組基礎(chǔ)治療方案必需一致（如抗癌藥、輔助治療藥等）。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第32頁9.觀察項目及指標(biāo)主要觀察指標(biāo)—與試驗?zāi)繕?biāo)直接相關(guān)。次要觀察指標(biāo)復(fù)合觀察指標(biāo)全局評價指標(biāo)替換指標(biāo)—主要指標(biāo)無法直接測量，用于間接反應(yīng)臨床效果觀察指標(biāo)。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第33頁選擇檢驗項目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)性：與試驗?zāi)繕?biāo)一致。普遍性：能觀察全部受試者改變。真實性：能無偏地反應(yīng)各種現(xiàn)象，而且靈敏。依從性：受試者和醫(yī)務(wù)人員愿意接收。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第34頁10.療效判斷標(biāo)準(zhǔn)含有臨床意義療效分析標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)公認國際國內(nèi)藥品臨床試驗設(shè)計和評價第35頁不良事件與藥品不良反應(yīng)不良事件：試驗過程中，出現(xiàn)任何有害或非期望反應(yīng)，不一定與研究藥品相關(guān)，但要及時統(tǒng)計、處理，嚴重者應(yīng)向相關(guān)部門反應(yīng)。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第36頁藥品不良反應(yīng)判斷與確認依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂判斷標(biāo)準(zhǔn)（5項問題）進行分析、判斷。必定、很可能和可能三級、可列入不良反應(yīng)統(tǒng)計。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第37頁11.試驗資料統(tǒng)計分析：

試驗前由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員確定，并與主要研究者約定內(nèi)容：統(tǒng)計分析集、統(tǒng)計分析方法等。藥品臨床試驗設(shè)計和評價第38頁ITT（intent-to-treat）分析對全部經(jīng)隨機分組進入研究并開始進行治療病例進行分析——