肺癌靶向藥物的選擇與應(yīng)用

肺癌靶向藥物的選擇與應(yīng)用

癌癥的發(fā)病率和死亡率是第一位的。晚期和轉(zhuǎn)移性肺癌患者的生存率分別為16.8%和5%。1表皮生長因子受體egfr的突變1.1egfr基因敏感突變EGFR基因突變主要發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上,其中18號外顯子的G719X突變(G719C、G719S和G719A)、19號外顯子的缺失突變(19del)及21號外顯子的L858R和L861Q突變占EGFR敏感突變的95%以上1.2egfr-tkis165i突變EGFR基因20外顯子突變的頻率約為5%~6%,主要包括多種類型的插入突變(20ins)和S768I點突變等。20ins的突變頻率不超過5%,S768I的突變頻率不超過1%,均為稀有突變目前已發(fā)現(xiàn)的20ins突變類型超過100種,其中Asp770_Asn771insSerValAsp、Val769_Asp770insAlaSerVal和Asp770_Asn771insSerValAsp最為常見S768I點突變單獨發(fā)生的概率非常低,約60%~70%的S768I突變患者同時攜帶有其他EGFR敏感突變,目前認為,S768I突變不一定對第1、2代EGFR-TKI藥物敏感,但當它與EGFR敏感突變同時發(fā)生時,S768I突變不會限制藥物療效1.3egfr基因c19797s突變EGFR基因的繼發(fā)突變是EGFR-TKIs獲得性耐藥性最常見的機制,目前已發(fā)現(xiàn)的有T790M、L747S、D761Y和T854A,其中,超過50%的NSCLC患者因T790M突變而耐藥。T790M突變導(dǎo)致20號外顯子790位的蘇氨酸被甲硫氨酸替換,增強了對ATP的親和力,從而降低了藥物與酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合能力。第2代EGFR-TKIs顯示出了對T790M突變的體外抑制活性,但由于劑量限制性毒性,最終未能克服T790M突變介導(dǎo)的獲得性耐藥性雖然第3代EGFR-TKIs克服了T790M突變對第1、2代EGFR-TKIs的耐藥性,但是EGFR基因C797S突變的出現(xiàn)導(dǎo)致了腫瘤對第3代EGFR-TKIs耐藥的發(fā)生,大約30%~40%的患者是由于EGFR基因C797S突變,導(dǎo)致奧希替尼與激酶結(jié)合的空間位阻增大而耐藥。C797S突變的NSCLC患者分為兩種情況,如果T790M與C797S突變?yōu)榉词浇Y(jié)構(gòu)(兩者位于不同的DNA鏈),第1,3代EGFR-TKIs藥物聯(lián)合治療可顯著改善患者病情,然而僅有1/4的C797S突變患者為反式結(jié)構(gòu),絕大多數(shù)患者為順式結(jié)構(gòu)(兩者位于相同的DNA鏈),對于順式C797S突變的患者,聯(lián)合第1代和第3代EGFR-TKIs藥物并沒有明顯的療效,目前也沒有特效的靶向藥2kras基因突變Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示,Selumtinib對Kras突變陽性的NSCLC患者有較好的療效,但大規(guī)模數(shù)據(jù)表明,Selumetinib并未顯著改善該亞型患者的生存期3alk陽性nsclc的靶向藥物Alk是一種跨膜受體酪氨酸激酶,屬于胰島素受體超家族。約有3%~5%的NSCLC患者會發(fā)生Alk基因重排。Alk可以和多種基因發(fā)生重排,其中和動物微管相關(guān)蛋白4(Eml4)基因重排是其最主要的重排方式。Alk-Eml4基因重排在2號常染色體短臂上轉(zhuǎn)化形成,其N末端由Eml4基因編碼,C末端由Alk基因編碼,導(dǎo)致2號染色體短臂發(fā)生倒位,恒定激活下游信號通路導(dǎo)致致癌驅(qū)動基因的異常表達克唑替尼是第1代的ALK激酶抑制劑,也是首個被美國FDA批準上市的用于治療Alk重排陽性NSCLC的靶向藥物。Alk陽性NSCLC患者接受克唑替尼治療的ORR高達60%,PFS為7~10個月第2代ALK激酶抑制劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化后具有更好的活性,對攜帶有上述ALK激酶繼發(fā)性突變的NSCLC患者有效,第2代ALK激酶抑制劑主要有色瑞替尼,阿雷替尼和布格替尼。色瑞替尼是Alk、c-ros原癌基因(ROSproto-oncogene1,Ros1)激酶抑制劑,它對ALK激酶的抑制作用是克唑替尼的20倍,但對cMET激酶沒有抑制活性第2代ALK抑制劑對克唑替尼耐藥的Alk陽性NSCLC有良好的療效,但不可避免的,經(jīng)過一段時間的治療后會發(fā)生第2代ALK激酶抑制劑獲得性耐藥,主要原因是Alk基因的三級突變。突變C1156Y,1151Tins和L1152R等與色瑞替尼的獲得性耐藥性相關(guān),G1202R和F1174L是由色瑞替尼引起的最常見的耐藥突變4ros1基因融合Ros1基因定位于6q21染色體,屬于酪氨酸激酶胰島素受體基因,在肺癌中,Ros1基因主要與SLC34A2、CD74基因發(fā)生融合,并持續(xù)激活下游信號通路,引起腫瘤的發(fā)生。約1%~2%NSCLC患者會發(fā)生Ros1基因重排5c-met基因異常c-MET激酶是肝細胞生長因子(HGF)的高度親和性受體,c-Met原癌基因位于7號染色體上,一旦c-Met基因發(fā)生異常,可繞過抑制的EGFR磷酸化激酶途徑并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進腫瘤細胞增殖。c-Met基因突變主要分為兩種形式:c-Met基因擴增和c-Met基因突變(最常見的是14號外顯子跳躍突變,METex14)6her2基因擴增Her2基因擴增也是EGFR-TKIs獲得性耐藥性產(chǎn)生的機制之一,EGFR-TKIs獲得性耐藥的患者中約有12%是因Her2基因擴增導(dǎo)致的,其中1/3的患者同時攜帶T790M突變。對于Her2擴增的T790M突變陰性的NSCLC患者可聯(lián)合應(yīng)用阿法替尼和西妥昔單抗治療7患者靶向藥物的選擇癌癥靶向治療已成為晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC肺癌的有效治療手段。由于腫瘤在基因