三胚層器官發(fā)生專家講座

第五章三胚層-器官發(fā)生三胚層器官發(fā)生專家講座第1頁脊椎動物三胚層形成部分器官三胚層器官發(fā)生專家講座第2頁一、外胚層與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（一）中樞系統(tǒng)形成

神經(jīng)管(neuraltube)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原基，其形成稱為neurulation。其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation兩種。1.Primaryneurulation:

由外胚層細胞增殖、內陷并最終離開外胚層表面而形成中空神經(jīng)管。絕大多數(shù)脊椎動物前部神經(jīng)管形成采取此種方式。三胚層器官發(fā)生專家講座第3頁

外胚層細胞命運：背部中線區(qū)細胞將形成腦和脊髓；中線區(qū)外側細胞將生成皮膚；上述二者相交處細胞為神經(jīng)嵴細胞(neuralcrest)，它們將遷移各處形成外周神經(jīng)元、色素細胞、神經(jīng)膠質細胞等。三胚層器官發(fā)生專家講座第4頁

神經(jīng)管形成起始：來自背部中胚層信號誘導預置神經(jīng)板邊緣細胞背側收縮，而預置表皮細胞向中線移動，使表皮與神經(jīng)板交接處凸起形成神經(jīng)褶。三胚層器官發(fā)生專家講座第5頁

Primaryneurulation過程三胚層器官發(fā)生專家講座第6頁三胚層器官發(fā)生專家講座第7頁神經(jīng)管形成掃描電鏡圖三胚層器官發(fā)生專家講座第8頁人類胚胎神經(jīng)管閉合缺點癥

不一樣區(qū)域神經(jīng)管封口時間不一樣。第二區(qū)封口失敗，胚胎前腦不發(fā)育，即致死性無腦癥；第5區(qū)不封口造成脊柱裂口癥。

Sonichedgehog,Pax3,openbrain等基因是神經(jīng)管閉合所必需。孕婦服用葉酸和適量膽固醇可降低胎兒神經(jīng)管缺點風險。三胚層器官發(fā)生專家講座第9頁

2.SecondaryNeurulation

特點：神經(jīng)管由胚胎內細胞組成實心索中空而成。鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎后部神經(jīng)管及魚類胚胎全部神經(jīng)管形成采取此種方式。三胚層器官發(fā)生專家講座第10頁3.腦分區(qū)三胚層器官發(fā)生專家講座第11頁后腦分區(qū)

脊椎動物后腦普通都再分出多個菱腦原節(jié)(rhom-bomeres),每個菱腦原節(jié)是一個發(fā)育單位，節(jié)內細胞可交換，而節(jié)間不能交換。

后腦產(chǎn)生控制面部和頸部神經(jīng)，其產(chǎn)生神經(jīng)嵴細胞分化出周圍神經(jīng)和面部骨骼和結締組織。三胚層器官發(fā)生專家講座第12頁神經(jīng)嵴細胞

發(fā)生部位:神經(jīng)管閉合處神經(jīng)管細胞和與神經(jīng)管相接外表層細胞，它們間質細胞化而成為神經(jīng)嵴細胞。

特點:含有遷移性。

分化命運：因發(fā)生部位和遷移目標地不一樣而不一樣?？煞只癁楦杏X、交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和膠質細胞；腎上腺髓質細胞；表皮中色素細胞；頭骨軟骨和結締組織等。

三胚層器官發(fā)生專家講座第13頁軀干神經(jīng)嵴細胞遷移

Dorsolateralmigrationpathway:由背部向側翼、再向腹部遷移，位于表皮與體節(jié)之間，分化為色素細胞。

Ventralmigrationpathway:進入體節(jié)遷移，有在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，有穿越體節(jié)前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質細胞。

遷移機制：即將遷移前表示Slug蛋白,用反義寡核苷酸抑制SlugmRNA造成其不遷移；E-和N-cadherin在遷移前表示，在遷移時停頓表示。三胚層器官發(fā)生專家講座第14頁其它組織對神經(jīng)嵴細胞遷移影響

體節(jié)細胞影響:不一樣A－P部位神經(jīng)嵴細胞都只能從體節(jié)前半部遷移，即使將體節(jié)做180o旋轉也如此。其原因可能是后半部表示跨膜蛋白Eph組員，而神經(jīng)嵴細胞表示其配體，二者互作產(chǎn)生排斥。

神經(jīng)管和脊索影響:均抑制神經(jīng)嵴細胞遷移。假如神經(jīng)嵴細胞遷移前將神經(jīng)管沿D－V軸轉180o,則神經(jīng)嵴細胞向胚胎背部方向遷移。三胚層器官發(fā)生專家講座第15頁頭部和胸部神經(jīng)嵴細胞

頭部神經(jīng)嵴細胞:向背側方向移動，分化為面部軟骨、骨、頭部神經(jīng)元膠質細胞、肌肉等。心神經(jīng)嵴(cardiacneuralcrest):部分后腦后部神經(jīng)嵴細胞產(chǎn)生主動脈內皮細胞和產(chǎn)生主動脈與肺動脈之間隔膜.三胚層器官發(fā)生專家講座第16頁Waadenburg綜合征三胚層器官發(fā)生專家講座第17頁三胚層器官發(fā)生專家講座第18頁PAX3與WS1和WS3：PAX3基因是PAX家族組員之一，主要特征是含有配對域(paireddomain)和一個高度保守能與DNA結合氨基酸結構域，PAX3是一個轉錄因子，在小鼠神經(jīng)管、發(fā)育腦組織、神經(jīng)脊及其衍生物中都有表示，是神經(jīng)管閉合所必需。主要功效是經(jīng)過控制靶基因從而調控胚胎生長發(fā)育，在骨骼肌肉形成過程中發(fā)揮主要作用。Tassabehji等最早報道WS1患者PAX3基因突變，后續(xù)研究發(fā)覺90%WS1和50%WS3可檢測到PAX3基因突變。三胚層器官發(fā)生專家講座第19頁MITF、SNAI2與WS2：人類MITF基因編碼MITF是一個螺旋一環(huán)一螺旋堿性亮氨酸拉鏈結構轉錄因子，這些蛋白質經(jīng)過HLH—Zip結構域形成同源或異源二聚體后以其基本DNA結合域與DNA結合參加調控各種生長發(fā)育過程，尤其是色素細胞存活、增殖和分化。色素細胞缺點能夠引發(fā)色素分布異常，耳蝸血管紋色素細胞缺失可引發(fā)耳聾。WS2患者MITF基因突變最早是Tassabehji研究報道。隨即大量研究發(fā)覺許多WS2家系有MITF基因突變，據(jù)推測大約有15-20%WS2患者有MITF基因突變。SNAI2(SLUG)是一個鋅指轉錄因子，遷徙神經(jīng)脊細胞可表示。最新研究揭示小鼠slug基因雜合突變可引發(fā)小鼠出現(xiàn)額頂及腹部毛發(fā)變白改變，提醒人類SNAI2(sLuG)可能參加WS形成，Martin等檢測38個無MITF突變WS2，其中2個WS2表現(xiàn)SNAI2(SLUG)雜合缺失，深入試驗表明MITF可與SNAI2(sLuG)開啟子E盒相作用而調整色素細胞生長發(fā)育。三胚層器官發(fā)生專家講座第20頁EDN3、EDNRB、SOX10與WS4：EDN3定位于20q13.2-q13.3區(qū)間，據(jù)推測其能有效促進胚胎組織色素細胞有絲分裂，并可改變其分化過程，使其含有膠質細胞一色素細胞雙向分化潛能。EDN3受體基因EDNRB定位于13q22，其編碼EDN3受體蛋白配體。研究發(fā)覺部分WS4患者有EDN3和EDNRB突變。SOX10是DNA結合蛋白中含有高活動組分(highmobilitygroup，HMG)超家族組員之一，在胚胎神經(jīng)細胞發(fā)育中最先表示并促進外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。自Pingault等在一個WS4檢測到SOXl0突變以來，已經(jīng)發(fā)覺各種SOXl0突變與WS4相關。WS4為常染色體隱性遺傳且多為散發(fā)病例。三胚層器官發(fā)生專家講座第21頁(二)表皮及其衍生物發(fā)育1表皮細胞起源胎皮和基底層基底層-棘層-顆粒層-過渡型細胞-角質層三胚層器官發(fā)生專家講座第22頁大皰型表皮松懈癥三胚層器官發(fā)生專家講座第23頁三胚層器官發(fā)生專家講座第24頁膠原蛋白7三胚層器官發(fā)生專家講座第25頁家族性良性慢性天皰瘡三胚層器官發(fā)生專家講座第26頁三胚層器官發(fā)生專家講座第27頁ATP2C1ATP2C1編碼蛋白質（hspcA1

）是一個存在于高爾基體內新型鈣泵ATP酶，在角質形成細胞內高度表示。鈣泵在調整角質形成細胞之間黏附作用還不明確，但因為基因突變造成細胞內鈣離子濃度改變可能會造成蛋白水解或鈣粘連蛋白構象改變，使它們出現(xiàn)不正常分布，進而造成角質形成細胞分離。ATP2C1突變將造成hspcA1功效障礙，所以hspcA1功效正常行使對于維持表皮結構完整性起著主要作用。三胚層器官發(fā)生專家講座第28頁2皮膚衍生物三胚層器官發(fā)生專家講座第29頁念珠狀發(fā)三胚層器官發(fā)生專家講座第30頁三胚層器官發(fā)生專家講座第31頁hHB6(人毛發(fā)堿性角蛋白6)。當前已知毛細胞角蛋白定位于I型角蛋白簇17q12.21或Ⅱ型角蛋白簇12q13上。致病突變發(fā)生在對正常纖絲裝配關鍵區(qū)段。三胚層器官發(fā)生專家講座第32頁二、中胚層

神經(jīng)胚期中胚層分為5個區(qū)

1位于胚胎后面中央脊索中胚層—脊索

2背部體臂中胚層—體節(jié)和神經(jīng)管兩側中胚層-背部許多結締組織

3中段中胚層—泌尿系統(tǒng)和生殖器官

4離脊索稍遠側板中胚層—心臟、血管、血