alk-kis靶向治療晚期nsclc的研究進展

alk-kis靶向治療晚期nsclc的研究進展

目前，該疾病的驅(qū)動基因包括表皮生長因子受體（egfr）的突變、間變性淋巴結(jié)激酶（alk）的融合基因、ros1基因的重排和cmet基因的擴張。1對于非小細胞肺癌iuc患者的一線治療1.1．nf-pfs法含鉑兩藥聯(lián)合化療對晚期NSCLC的療效已達瓶頸,靶向治療顯著提高了患者的無進展生存率(progression-freesurvival,PFS)。ALK陽性晚期NSCLC患者占比雖少,但是這類患者接受針對性的靶向治療后其總生存期(overallsurvival,OS)可以達到49.4個月,甚至優(yōu)于EGFR突變陽性晚期NSCLC接受EGFR-TKIs治療的效果克唑替尼是一代ALK-TKIs,目前已用于ALK融合基因陽性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床治療1.2alk融合基因陽性nsclc腦轉(zhuǎn)移預(yù)后及預(yù)后腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位,初診時腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%左右,而ALK融合基因陽性NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例更高,為15%~35%,且一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,其生活質(zhì)量明顯下降,預(yù)后極差1.3新一代alk-tkis為對ALK陽性晚期NSCLC患者,除了克唑替尼之外,新一代的ALK-TKIs也在尋求一線治療的可能。色瑞替尼(Ceritinib)也是一種新穎的強有力的選擇性小分子ALK-TKIs,已于2014年4月29日在美國獲批上市用于治療ALK融合基因陽性、克唑替尼治療后進展的晚期NSCLC患者艾樂替尼(Alectinib)是另一種新型高度選擇性ALK-TKIs。J-ALEX研究比較了艾樂替尼(300mg,2次/天)和克唑替尼(250mg,2次/天)在一線治療未接受過ALK-TKIs治療的ALK陽性NSCLC患者的療效。結(jié)果表明相較于克唑替尼70.2%的ORR和10.2個月的PFS,艾樂替尼的ORR達到85.4%,在20.3個月時仍未達到中位PFS。同時,艾樂替尼發(fā)生3~4級不良事件的比例明顯低于克唑替尼(26.2%vs.51.9%)另一個ALK-TKIs--Brigatinib,目前已被FDA授予治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者的突破性藥物資格和孤兒藥資格。ALTA-1L研究(NCT02737501)已經(jīng)在進行Brigatinib和克唑替尼一線治療的比較研究隨著這些研究的完成,新一代ALK-TKIs很可能不僅應(yīng)用于克唑替尼耐藥后的治療,也將在一線治療中給臨床更多的選擇。在ALK-TKIs一線治療的選擇中,今后不僅要考慮一線應(yīng)用某一ALK-TKIs后主要的耐藥機制,更要考慮這些耐藥發(fā)生后二線治療的可選擇性,綜合考慮一線、二線治療的序貫和優(yōu)化,以使患者達到更長的治療控制和生存時間。2alk-tkis的耐藥機制ALK-TKIs目前應(yīng)用于臨床的主要還是克唑替尼,與EG-FR-TKIs耐藥不可避免一樣,克唑替尼也難以避免耐藥的發(fā)生。其耐藥機制可分為兩類:ALK通路依賴的耐藥突變和其他信號通路的轉(zhuǎn)換(即信號旁路的激活)ALK通路依賴的耐藥突變:與EGFR-TKIs最主要的耐藥機制是T790M突變相似,ALK激酶區(qū)突變的點突變?nèi)鏕1202R、L1196M、G1269A、S1206Y、1151Tins、L1152R和C1156Y等也會導(dǎo)致ALK-TKIs耐藥?？诉蛱婺崮退帣C制中ALK通路依賴的耐藥突變約占20%,最常見的耐藥突變是L1196M,不同點突變可以單獨出現(xiàn)也可以同時出現(xiàn)另一類耐藥是由其他信號旁路的激活所致,該類型耐藥又被稱為ALK通路非依賴型耐藥。旁路活化取代了腫瘤細胞對ALK通路的依賴,導(dǎo)致ALK-TKIs不能充分抑制腫瘤細胞生長。這些異常激活的信號通路包括EGFR、SRC、IGF-1R、HGF、MAPK、KIT等目前發(fā)現(xiàn)色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib的主要耐藥機制是ALK通路依賴的耐藥突變,其耐藥機制中依賴ALK通路的比例分別為色瑞替尼54%、艾樂替尼53%、Brigatinib71%,明顯高于克唑替尼的20%。這可能與克唑替尼更多的是一線應(yīng)用,而色瑞替尼等二代ALK-TKIs更多是二線應(yīng)用有關(guān)。如果色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib在一線應(yīng)用后發(fā)生的耐藥也更多地依賴于ALK通路,將是其一線應(yīng)用的重要優(yōu)勢。另外,色瑞替尼最常見的耐藥突變位點是G1202R(21%)和F1174L/C(17%);艾樂替尼最常見的耐藥突變位點是G1202R(29%)和I1171T/N/S(12%);Brigatinib最常見的耐藥突變位點是G1202R(43%)和E1210K(29%)3抗癲癇藥物alk-tki的治療策略3.1克唑替尼bcbpd克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者耐藥后更多出現(xiàn)局部進展和緩慢進展,而全身爆發(fā)性進展和快速進展的患者約占所有耐藥患者的5%左右。CrizotinibBeyondPD(CBPD)研究證實,PROFILE1001和PROFILE1005研究的患者在疾病進展后繼續(xù)使用克唑替尼,患者進展(progressivedisease,PD)后中位生存時間(medianoverallsurvival,mOS)明顯長于停用克唑替尼的患者(16.4個月vs.3.9個月,HR=0.27,95%CI0.17~0.42,P<0.01)3.2alk-tkis的預(yù)后基于不同的臨床進展模式,結(jié)合多種方法系統(tǒng)治療也值得考慮。對于局部顱內(nèi)或顱外進展的患者,局部放療或者手術(shù)治療能使患者受益;改變或者增加克唑替尼的藥量可以增加局部轉(zhuǎn)移灶的藥物濃度進而延緩進展。尤其是對腦轉(zhuǎn)移的患者,較高的劑量可以增加克唑替尼對血腦屏障的穿透性,進而延緩顱腦進展。對于ALK-TKIs確實無法繼續(xù)獲益的患者,可以考慮改為傳統(tǒng)的含鉑類二聯(lián)化療方案;當(dāng)然,二代和三代ALK-TKIs的出現(xiàn)使酪氨酸激酶位點突變造成耐藥患者的預(yù)后有了巨大的改善,根據(jù)耐藥基因突變將克唑替尼替換為新一代ALK-TKIs的序貫治療成為目前獲得性耐藥的主要治療方法3.3alk-tkis耐藥針對ALK突變靶點的新一代ALK-TKIs研發(fā)成為近年來靶向治療研究的熱點。色瑞替尼和艾樂替尼已經(jīng)獲得了FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用,Brigatinib也進入Ⅲ期臨床研究,TSR-011、X-396、RXDX-101、CEP-37440及Lorlatinib也都進入臨床前期研究階段目前研究顯示,克唑替尼耐藥后二線使用色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib的PFS分別為6.9、8.9、13.4個月,ORR也分別達到了56%、50%和71%值得注意的是,幾個二代ALK-TKIs二線使用后ORR和PFS的差異可能與其對克唑替尼耐藥突變位點是否敏感有關(guān)。比如,色瑞替尼對L1152P/R、G1123S、1151Tins、C1156Y/T、F1174L/C、G1202R、L1198F耐藥;艾樂替尼則對1151Tins、I1171T/N、V1180L、G1202R、L1198F耐藥;而Brigatinib目前發(fā)現(xiàn)對S1206Y/C、G1202R、L1198F耐藥;Lorlatinib僅對L1198F耐藥研究表明,在克唑替尼耐藥后,二線序貫使用色瑞替尼或艾樂替尼,患者的治療失敗時間(timetofailure,TTF)和OS都明顯優(yōu)于單一使用某種ALK-TKIs4alk融合基因陽性晚期nsclc的臨床應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出為晚期NSCLC患者的治療帶來了新的思路,基于驅(qū)動基因的分子靶向治療已經(jīng)成為肺癌個體