擴(kuò)張型心肌病致病基因的研究進(jìn)展

擴(kuò)張型心肌病致病基因的研究進(jìn)展

擴(kuò)張性心肌病是一組以左心室增大和明顯收縮功能為特征的疾病。左室壁厚度變薄，右室增大，右室收縮功能差。遺傳和非遺傳因素在擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生和發(fā)展中共同作用，最終導(dǎo)致不同程度的心肌損害以及患者不同的臨床結(jié)局1相關(guān)基因，致心肌收縮力心力衰竭是擴(kuò)張型心肌病的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前所有的致病基因都被認(rèn)為可導(dǎo)致患者的心肌收縮功能障礙，但致病途徑各有不同，通?？煞譃槿箢悾旱谝活悾滦募∈湛s力產(chǎn)生異常，包含：(1)肌節(jié)和Z盤(pán)相關(guān)基因，如TTN、MYH6、MYH7等；(2)肌漿網(wǎng)和細(xì)胞質(zhì)相關(guān)基因，如PLN、RYR2、PRKAG2等；(3)離子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)相關(guān)基因，如SCN5A、ABCC9、KCNQ1等；第二類，致心肌收縮力傳導(dǎo)異常，如DES、VCL、FLNC等；第三類，致心肌細(xì)胞內(nèi)重要蛋白質(zhì)生成障礙或細(xì)胞凋亡，如LMNA、SYNE1/2、RBM20等綜合目前的文獻(xiàn)報(bào)道，在擴(kuò)張型心肌病患者中最為常見(jiàn)的致病基因?yàn)門(mén)TN(10%～20%），其次為L(zhǎng)MNA(6%），其他變異頻率大于或等于1%的致病基因接近20個(gè)，包括：MYH7、TNNT2、BAG3等，詳見(jiàn)表1在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)639例LVEF平均為31.2%、NYHA心功能分級(jí)在I～I(xiàn)II級(jí)的擴(kuò)張型心肌病患者的多中心臨床研究顯示，最常見(jiàn)的突變基因包括TTN、PKP2、MYBPC3、DSP、RYR2、DSC2、DSG2和SCN5A，按照“基因簇（genecluster）”分組后，14%的基因變異發(fā)生于肌節(jié)相關(guān)基因，13%的基因變異發(fā)生于離子通道相關(guān)基因，12%的基因變異發(fā)生于Z盤(pán)/細(xì)胞骨架相關(guān)基因，11%的基因變異發(fā)生于閏盤(pán)相關(guān)基因，而且7%的患者為單一雜合子突變，超過(guò)38%的患者有復(fù)合雜合子或聯(lián)合突變，12.8%有三個(gè)或更多突變2與心力衰竭相關(guān)的基因針對(duì)上述不同基因的變異特征和患者的預(yù)后，既往已有諸多研究。TTN基因是擴(kuò)張型心肌病患者中變異發(fā)生率最高的基因，研究顯示由該基因變異導(dǎo)致的擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)病年齡較其它基因型更早，其中攜帶TTN截?cái)嗤蛔兊臄U(kuò)張型心肌病患者通常心力衰竭的臨床表現(xiàn)較輕，對(duì)治療的反應(yīng)較好3與左心室相關(guān)的事件擴(kuò)張型心肌病患者心力衰竭的根本原因?yàn)樽笮氖抑貥?gòu)，而相當(dāng)一部分?jǐn)U張型心肌病患者在接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后或以改善心力衰竭為目的的器械治療后，心臟縮小且收縮功能獲得改善，被稱為左心室逆重構(gòu)Jansweijer等的結(jié)果顯示，TTN基因型陽(yáng)性的患者發(fā)病年齡早于TTN及LMNA基因型均為陰性的患者但晚于LMNA基因型陽(yáng)性的患者，較少表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF<35%的嚴(yán)重心功能損害，惡性室性心律失常、心臟移植或死亡等事件的發(fā)生率更低且死亡年齡相對(duì)較晚，同時(shí)，近一半TTN基因型陽(yáng)性患者在治療后LVEF增加≥10%在BEST試驗(yàn)（β-blockerevaluationofsurvivaltrial）和MERIT-HF試驗(yàn)的擴(kuò)張型心肌病患者中，伴有ADRB2Gly16Arg、ADRB2Gln27Glu、GRK5Gln41Leu、NOS3Glu298Asp、AGTR1A1166C多態(tài)性的患者接受β受體阻滯劑或RAAS系統(tǒng)阻斷劑治療后的左心室逆重構(gòu)更明顯。相反，具有ADRA2CIns/Del322-325多態(tài)野生型、GNB3C825T、CYP11B2T344C、AGTMet235Thr變異的患者則表現(xiàn)為左心室逆重構(gòu)不明顯心臟再同步治療（cardiacresynchronizationtherapy,CRT）作為一種改善擴(kuò)張型心肌病患者充血性心力衰竭癥狀和預(yù)后的器械治療手段，給很多擴(kuò)張型心肌病患者帶來(lái)了福音，其中約三分之一的患者接受CRT治療后表現(xiàn)為明顯的左心室逆重構(gòu)，被成為CRT超應(yīng)答。盡管臨床研究顯示多種臨床因素與CRT的治療效果有關(guān)，但編碼腎上腺素能受體的ADRB2基因和編碼鹽皮質(zhì)激素受體的NR3C2，也被證明與CRT術(shù)后的左心室逆重塑有關(guān)，NR3C2多態(tài)性在左心室逆重塑組中較高4核酸相關(guān)基因變異通常認(rèn)為射血分?jǐn)?shù)下降的充血性心力衰竭患者，特別是LVEF<35%的患者心臟猝死（suddencardiacdeath,SCD）風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)心力衰竭的患者明顯升高一些基因被認(rèn)為與AR-DCM有關(guān)。編碼心肌細(xì)胞鈉通道α亞基的SCN5A基因功能異常會(huì)通過(guò)鈉-鈣交換體影響鈣離子在心肌細(xì)胞內(nèi)的釋放和利用，導(dǎo)致心律失常風(fēng)險(xiǎn)加劇細(xì)胞核相關(guān)基因變異也被認(rèn)為與擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生惡性室性心律失常并植入ICD有關(guān)，尤其是RBM20基因，該基因型陽(yáng)性的患者中高達(dá)30%的患者發(fā)生猝死或表現(xiàn)為嚴(yán)重的室性心律失常，因而植入ICD的幾率較基因型陰性的患者高5倍，此外常伴有心房顫動(dòng)的發(fā)生，其中RBM20的多態(tài)性rs35141404[c.90G>A]與心房顫動(dòng)的發(fā)生相關(guān)性最強(qiáng)其它與擴(kuò)張型心肌病患者心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的基因還包括PLN、FLNC和DSP。PLN基因變異是導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病患者惡性室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加的另一原因。PLN基因?qū)е聬盒允倚孕穆墒С０l(fā)生的機(jī)制，可能是由于其編碼的受磷蛋白（phospholamban）對(duì)肌漿網(wǎng)Ca總之，對(duì)這類AR-DCM患者應(yīng)仔細(xì)通過(guò)心律失常監(jiān)測(cè)進(jìn)行系統(tǒng)性地評(píng)估，如果患者具有室性心律失常家族史往往提示預(yù)后不良和SCD風(fēng)險(xiǎn)增加5其他影響預(yù)后的遺傳因素外顯率可影響遺傳性擴(kuò)張型心肌病患者的預(yù)后。外顯率不同和年齡依賴性外顯率常見(jiàn)于成人遺傳性疾病，包括遺傳性擴(kuò)張型心肌病6擴(kuò)張型心肌病患者基因檢測(cè)的意義目前我們對(duì)擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的遺傳學(xué)因素及