長(zhǎng)鏈非編碼rnas基因表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展

長(zhǎng)鏈非編碼rnas基因表達(dá)調(diào)控的研究進(jìn)展

擴(kuò)張性心肌?。╟dm）是一種異質(zhì)性心肌病，以室心擴(kuò)大和心肌功能低下為特征。主要臨床表現(xiàn)為心室擴(kuò)大、室內(nèi)收縮功能降低、心力衰竭、室內(nèi)性和室上性心律失常、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、血栓形成和猝死、高血壓、先天性心臟病、心臟瓣膜病和缺血性心臟病。許多dm的病因不同，導(dǎo)致的原因可分為遺傳因素、非遺傳因素和獲得性因素。其中25%50%的dm與突變或家族遺傳密切相關(guān)?，F(xiàn)在，60多個(gè)基因的相關(guān)突變與dm的遺傳或披露有關(guān)。近年來(lái)，對(duì)于DCM的研究仍主要集中于基因突變方面，TTN、LMNA、LVRR基因均與DCM左心室重構(gòu)有關(guān)。有研究證實(shí)，二代測(cè)序技術(shù)在DCM患者中具有較高的遺傳診斷率1非編碼rna在人類(lèi)基因組30億個(gè)DNA堿基對(duì)中，5%～10%轉(zhuǎn)錄序列能被穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄，但僅約2%的RNA有編碼蛋白質(zhì)功能，其他3%～8%的序列中大多數(shù)是非編碼RNA目前尚無(wú)統(tǒng)一的lncRNAs標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)方法，根據(jù)lncRNAs基因組及其鄰近編碼區(qū)域的位置和相對(duì)方向，可將lncRNAs分為7類(lèi)LncRNAs的主要作用機(jī)制包括:(1)指導(dǎo)lncRNAs與轉(zhuǎn)錄因子或蛋白質(zhì)相互作用，并將它們募集到基因靶標(biāo)或調(diào)節(jié)下游信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)的基因組位點(diǎn)。(2)誘導(dǎo)lncRNAs模仿并與其共有的DNA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合核受體或細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)基因激活或沉默;還可以像“海綿”一樣2關(guān)于lcm的發(fā)表2.1lcn和心臟疾病2.1.2lnch初年CARMENCARMEN是與活性心臟增強(qiáng)子和超級(jí)增強(qiáng)子相關(guān)的lncRNAs。Ounzain等3lnprnas的研究lncRNAs可以從不同層面參與調(diào)控DCM，但與蛋白編碼基因不同，lncRNAs無(wú)法通過(guò)序列推測(cè)其功能，且研究中存在較多難點(diǎn)，現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)極少，目前l(fā)ncRNAs在DCM乃至整個(gè)心血管領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，還存在許多認(rèn)識(shí)空白，且對(duì)于lncRNAs在DCM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制及治療作用還有待進(jìn)一步研究。隨著生物信息學(xué)、高通量測(cè)序技術(shù)及基因芯片等技術(shù)的不斷發(fā)展，lncRNAs基因數(shù)據(jù)庫(kù)將不斷得到完善，新的數(shù)據(jù)分析方法亦能夠不斷被應(yīng)用，將有助于lncRNAs的深入研究，并為DCM潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的研究提供幫助，為人類(lèi)認(rèn)識(shí)和診治心血管疾病提供更確切可靠的證據(jù)。lncRNAs的差異表達(dá)與心臟發(fā)育分化過(guò)程密切相關(guān)2.1.1fendrr基因Bvht是一種與小鼠心臟發(fā)育相關(guān)的lncRNA，它是胚胎由新生中胚層向心臟分化過(guò)程中所必需的RNA。Kiattenhoff等Fendrr是一種長(zhǎng)3099nt的lncRNA，定位于染色體3q13.31位點(diǎn)，包含4個(gè)外顯子。目前對(duì)Fendrr基因的研究多集中于腫瘤方面，其在心臟發(fā)育方面的相關(guān)研究較少。研究顯示，小鼠側(cè)向中胚層特異性Fendrr是小鼠的心臟和體壁發(fā)展的基礎(chǔ)，敲除小鼠胚胎Fendrr可上調(diào)控制側(cè)板或心臟中胚層分化的幾種轉(zhuǎn)錄因子，隨著PRC2的急劇減少以及組蛋白H3的第27位賴(lài)氨酸三甲基化的減少和(或)啟動(dòng)子處組蛋白H3的第4位賴(lài)氨酸三甲基化的增加，F(xiàn)endrr與PRC2和TrxG/MLL復(fù)合物結(jié)合，互相作用并調(diào)節(jié)心臟發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(GATA-6等)的表達(dá)，從而調(diào)控小鼠胚胎干細(xì)胞的分化，表明Fendrr可作為心臟基因活性的染色體信號(hào)調(diào)節(jié)器而發(fā)揮作用2.1.3LncRNA2.1.4小鼠心肌組織中多能胞中特異性表達(dá)在脊椎動(dòng)物和人類(lèi)心血管發(fā)育過(guò)程中，Alien、Punisher、Terminator是起差異性作用調(diào)節(jié)關(guān)鍵步驟的lncRNAs，分別在心血管祖細(xì)胞、分化的內(nèi)皮細(xì)胞中以及未分化的多能干細(xì)胞中特異性表達(dá);敲除其中任何一種均可導(dǎo)致胚胎期小鼠心血管發(fā)育不良，表明它們?cè)谛呐K發(fā)育中起重要作用[26]。研究表明，三重域查找器(TDF)具有識(shí)別形成新型三鏈體lncRNA及其靶基因的能力，為lncRNA與心臟發(fā)育分化研究提供了新的工具，下調(diào)長(zhǎng)鏈非編碼反義轉(zhuǎn)錄本(GATA6-AS)會(huì)損害GATA6的表達(dá)和心臟發(fā)育，GATA6-AS在人多能干細(xì)胞(hPSCs)分化成心肌細(xì)胞過(guò)程中具有調(diào)節(jié)心臟發(fā)育的作用[27]。2.2因子及基質(zhì)金屬蛋白酶心肌纖維化是以心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、膠原纖維過(guò)量聚集及異常分布為特征的心肌間質(zhì)重塑。心肌纖維化主要包括6個(gè)途徑:(1)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1;(2)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子;(3)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng);(4)炎癥因子;(5)縫隙連接蛋白;(6)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)。多項(xiàng)研究顯示，lncRNAs在心肌病中的作用多與調(diào)控心肌纖維化相關(guān)，而心肌纖維化是DCM的重要病理過(guò)程，常伴有心室增大、心律失常、心肌梗死及心力衰竭的發(fā)生，防止和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化對(duì)治療多種心臟疾病的意義重大，特別是DCM2.2.1LncRNAMIATMIAT位于染色體22q12.1位點(diǎn)，僅分布在細(xì)胞核中，其表達(dá)水平與心肌纖維化的程度明顯相關(guān)。Frade等2.2.2類(lèi)染色體的基因表達(dá)H19是一種長(zhǎng)度為2.3kb的lncRNA，位于人類(lèi)染色體端粒區(qū)11p15.5位點(diǎn)，屬于H19/IGF2印跡位點(diǎn)，該基因在胚胎的發(fā)育過(guò)程中呈高表達(dá)，出生后表達(dá)被抑制，與心肌、肺、肝的纖維化病變相關(guān)。Huang等2.2.3細(xì)胞rna的檢測(cè)GAS5是一種長(zhǎng)度為630nt的lncRNA，位于人類(lèi)染色體1q25.1位點(diǎn)，可作為調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵因子，與心肌細(xì)胞凋亡和心室重塑的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。Tao等2.2.4lnchnmark3MEG3長(zhǎng)度為35kb，定位于人類(lèi)染色體14q32.3位點(diǎn)，MEG3表達(dá)水平與心肌纖維化程度相關(guān)。Piccoli等2.2.5crna的鑒定TUG1是由7598個(gè)堿基組成的lncRNA，位于染色體22q12.2位點(diǎn)。有研究顯示，TUG1可參與多器官纖維化過(guò)程的調(diào)控，并與導(dǎo)致纖維化的相關(guān)蛋白有關(guān)2.2.6rassf1-as1基因?qū)π呐K組織的反義轉(zhuǎn)錄Ras相關(guān)結(jié)