藥物共晶多晶型的研究進(jìn)展

藥物共晶多晶型的研究進(jìn)展

藥物晶是指以氫或其他不相容鍵（api）的形式合成活性藥物成分（ccf）和共晶體（ccf）的新晶產(chǎn)物。多晶型現(xiàn)象廣泛存在于各類固體藥物中,它是影響藥物穩(wěn)定性和療效的重要因素之一在早期的共晶研究中,研究人員曾經(jīng)一度認(rèn)為共晶藥物相比于單組分藥物不傾向出現(xiàn)多晶型現(xiàn)象但是,近年來(lái)隨著共晶研究的深入,越來(lái)越多文獻(xiàn)報(bào)道了研究人員在制備藥物共晶過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)了藥物共晶的多晶型行為。例如,止痛藥乙水楊胺與龍膽酸的共晶(3種多晶型)一直以來(lái),共晶的研究熱點(diǎn)往往集中在共晶的設(shè)計(jì)以及共晶的制備與表征上本論文將以近些年共晶藥物多晶型的案例為基礎(chǔ),介紹目前共晶藥物多晶型的類別和各自的特點(diǎn),晶型的制備和控制的方法以及多晶型對(duì)共晶藥物性能的影響,為藥物共晶多晶型的進(jìn)一步研究提供參考。1藥物的多晶型藥物共晶是指由藥物分子與共晶配體在非共價(jià)鍵作用下結(jié)合而成的新的晶體。而單組分藥物的多晶型現(xiàn)象指同一種藥物分子在結(jié)晶時(shí)可以形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。因此,藥物共晶多晶型是指由藥物分子與共晶配體形成的2種或2種以上具有不同晶體結(jié)構(gòu)的共晶,如圖1所示。與單組分藥物的多晶型分類1.1在共晶多晶型研究中,多聚環(huán)藥物共晶是由藥物分子和配體分子通過(guò)分子間作用力組裝形成的晶體結(jié)構(gòu)。當(dāng)共晶的不同晶型中連接分子的作用力不同時(shí),這類多晶型被稱為合成子多晶型例如,Li等在共晶多晶型的研究中,這類多晶型較為常見。因?yàn)?相比于單組分藥物的晶體結(jié)構(gòu)中只存在藥物分子與藥物分子之間的作用力,藥物共晶的結(jié)構(gòu)中會(huì)存在3種不同的作用力,即藥物分子與藥物分子、配體分子與配體分子以及最為關(guān)鍵的藥物分子與配體分子之間的作用力。這極大地豐富了共晶結(jié)構(gòu)中合成子的多樣性。通常,如果API和CCF分子結(jié)構(gòu)中含有多種不同的氫鍵供體或受體,那么共晶將會(huì)更傾向于形成合成子多晶型。1.2多晶體堆堆積多晶型則是指共晶中的藥物分子和配體分子由于空間排列方式的不同所形成的不同晶體結(jié)構(gòu)Sarcevica等1.3構(gòu)象多晶型由于API或CCF的分子構(gòu)象不同而導(dǎo)致晶體結(jié)構(gòu)不同時(shí),這類多晶型被稱之為構(gòu)象多晶型止痛藥乙水楊胺和乙基丙二酸共晶的2種多晶型具有完全相同的超分子合成子,但是2種晶型中乙基丙二酸分子的構(gòu)象卻完全不同1.4互變異構(gòu)多晶型互變異構(gòu)是指由分子內(nèi)質(zhì)子和相應(yīng)的雙鍵的遷移而造成結(jié)構(gòu)的差異。當(dāng)共晶組分在不同的晶型中以不同的互變異構(gòu)體形式存在時(shí),這類多晶型即被稱為互變異構(gòu)多晶型。這類共晶多晶型并不常見,目前文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的例子來(lái)自于抗炎藥吡羅昔康與對(duì)羥基苯甲酸的共晶2新晶型的發(fā)現(xiàn)和篩選由于共晶藥物也存在多晶型現(xiàn)象,因此對(duì)于共晶藥物多晶型的研究,其首要問(wèn)題就是要通過(guò)不同的篩選技術(shù)盡可能多地獲得共晶藥物的多種晶型。盡管目前已經(jīng)有許多共晶體系被發(fā)現(xiàn)存在新的晶型。但是,這些共晶的新晶型往往是在制備共晶的過(guò)程中意外被發(fā)現(xiàn)的。換句話說(shuō),大部分實(shí)驗(yàn)的出發(fā)點(diǎn)往往是為了篩選共晶或者重復(fù)被報(bào)道過(guò)的共晶的制備過(guò)程,結(jié)果在無(wú)意中獲得了新的晶型?？梢?目前藥物共晶多晶型的制備主要是基于常規(guī)的共晶制備方法,并沒有形成一個(gè)科學(xué)的篩選系統(tǒng)。本部分內(nèi)容將根據(jù)近幾年來(lái)關(guān)于共晶多晶型的研究,介紹目前報(bào)道過(guò)的共晶多晶型的制備方法以及影響多晶型的因素,從而為系統(tǒng)地建立共晶多晶型篩選方法提供參考。2.1溶液結(jié)晶法溶液結(jié)晶法是目前最為常用的篩選共晶的方法之一,這類方法主要包括了混懸法、溶劑揮發(fā)法、冷卻結(jié)晶法以及反溶劑法等例如,Leyssens等特別要強(qiáng)調(diào)的是,在溶液結(jié)晶法中,使用不同極性的溶劑往往可以實(shí)現(xiàn)對(duì)共晶藥物晶型的有效調(diào)控。Ueto等此外,Lee等當(dāng)然,溶液結(jié)晶法也存在著明顯的不足之處。一旦形成共晶的API和CCF之間溶解度相差較大,或者溶劑與API或CCF的相互作用力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于API與CCF之間的作用力,容易造成單組分API或CCF結(jié)晶析出,無(wú)法形成共晶。因此,使用溶液結(jié)晶法時(shí),還要充分考慮共晶組分在特定溶劑中的溶解度。2.2高分子輔助研磨法研磨法是另一類篩選共晶的重要方法。它是指將API和CCF混合于研缽或球磨機(jī)中,共同研磨一段時(shí)間,借助機(jī)械力來(lái)促進(jìn)共晶的形成早期就有研究發(fā)現(xiàn),研磨法中添加適量不同極性的溶劑可以實(shí)現(xiàn)對(duì)共晶多晶型的調(diào)控此外,Hasa等盡管溶劑研磨法在加快反應(yīng)速率的同時(shí)又能夠很好地控制晶型的產(chǎn)出,但它同樣存在1個(gè)明顯的缺點(diǎn),即加入的溶劑容易與藥物分子形成溶劑化物對(duì)此,Hasa等由此可見,高分子輔助研磨法在保留溶劑研磨法優(yōu)點(diǎn)的同時(shí),又克服了溶劑研磨法的不足。在未來(lái),還可以嘗試改變高聚物的種類或者修飾高聚物的官能團(tuán)來(lái)對(duì)共晶多晶型進(jìn)行篩選和調(diào)控。作為一種新型的研磨方法,高分子輔助研磨不僅為機(jī)械化學(xué)法制備共晶開辟了新的途徑,也為研究人員探尋研磨法制備共晶的機(jī)理提供了新的思路。2.3藥物共晶的篩選除了溶液結(jié)晶法和研磨法這兩類常規(guī)的方法之外,近年來(lái)研究人員還提出了一些非常規(guī)的方法來(lái)尋找共晶的多晶型,同樣取得了很好的效果。Eddleston等Matzger課題組在利用聚合物調(diào)控單組分藥物多晶型方面做了大量的研究工作,并取得了很多成果噴霧干燥技術(shù)一直以來(lái)被視為理想的工業(yè)化粉末生產(chǎn)方法,它也可以用于共晶的制備。早期就有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)研究人員利用噴霧干燥法成功制備了茶堿-尿素、茶堿-糖精、茶堿-煙酰胺這3種共晶此外還有課題組利用高壓這種極端條件來(lái)篩選共晶的多晶型特別要強(qiáng)調(diào)的是,單純靠一種篩選方法是很難發(fā)現(xiàn)共晶藥物的所有晶型的。只有結(jié)合不同的方法,才能盡可能多地篩選出共晶的不同晶型。例如,研究人員篩選出吩嗪和甲基延胡索酸共晶的3種多晶型的過(guò)程中,共采用了6種不同的方法在未來(lái),對(duì)于共晶藥物領(lǐng)域的挑戰(zhàn),將不僅僅在于成功制備出共晶藥物,而且還要盡可能多地篩選出共晶藥物可能存在的晶型。其實(shí),共晶多晶型的制備其本質(zhì)就是共晶的篩選。這也正是為何目前大部分共晶多晶型是在研究人員制備共晶過(guò)程中偶然出現(xiàn)的原因。因此,共晶多晶型的篩選完全可以基于目前共晶的篩選策略,同時(shí)再借鑒單組分藥物多晶型的篩選方法。3藥物共晶結(jié)構(gòu)和藥物性能藥物多晶型行為的研究一直是藥物研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵部分,其原因在于同一種藥物的不同晶型會(huì)顯著影響藥物的各項(xiàng)性能。與單組分藥物相同,不同晶型的共晶藥物,由于其內(nèi)部晶體結(jié)構(gòu)的差異,也會(huì)表現(xiàn)出溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、外觀以及生物利用度等理化性質(zhì)的不同,從而進(jìn)一步影響了共晶藥物的穩(wěn)定性和療效。藥物的溶解度和溶出速率是評(píng)價(jià)藥物藥效的重要指標(biāo)。目前已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道了共晶藥物的不同晶型在溶解度和溶出速率方面表現(xiàn)出的顯著差異。例如,抑菌劑磺胺醋酰與乙酰胺以相同化學(xué)計(jì)量比形成的共晶有2種不同的晶型,其中晶型I為穩(wěn)定相,晶型II為亞穩(wěn)定相。兩者的溶出速率實(shí)驗(yàn)表明,晶型I和晶型II在pH值為7的緩沖溶液中的溶出速率相比于純磺胺醋酰分子分別提高了1.6和1.3倍Trask等此外,不同的晶型同樣還會(huì)影響藥物的外觀形貌。最近,Sangtani等由于目前大部分關(guān)于共晶多晶型的研究依然停留在發(fā)現(xiàn)共晶多晶型這一階段,因此針對(duì)多晶型影響共晶藥物性能的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少。但是就目前已有的文獻(xiàn)而言,它們無(wú)不在強(qiáng)調(diào)多晶型在影響共晶藥物性能方面的重要性。而且只有弄清楚共晶多晶型的構(gòu)效關(guān)系,才能有助于在共晶藥物開發(fā)過(guò)程中選擇出共晶藥物的最佳晶型。4藥物共晶多晶型的篩選隨著越來(lái)越多的藥物共晶體系被發(fā)現(xiàn)存在多晶型現(xiàn)象,共晶藥物相對(duì)于單組分藥物不傾向于出現(xiàn)多晶型的觀點(diǎn)越來(lái)越受到質(zhì)疑。在未來(lái),對(duì)藥物共晶多晶型進(jìn)行系統(tǒng)的研究將是共晶研究的一個(gè)重要方向。藥物共晶技術(shù)的目的就是為了改善母體藥物分子的性能,而對(duì)共晶進(jìn)行多晶型的篩選并研究不同晶型的性能,將會(huì)有助于篩選出共晶中的最優(yōu)晶型。這是一種“優(yōu)中取優(yōu)”的策略,有助于將共晶技術(shù)在改善藥物性能中的作用發(fā)揮到極致。與單組分藥物的多晶型相似,藥物共晶多晶型也可以分為合成子多晶型、構(gòu)象多晶型、堆積多晶型以及互變異構(gòu)多晶型。目前,有很大比例共晶多晶型的發(fā)現(xiàn)是出于偶然因素。共晶多晶型的制備方法也主要是基于共晶的制備方法。其中,溶液結(jié)晶法和研磨法在共晶多晶型的篩選中起到了很好的效果。在這2種方法中,溶劑往往能發(fā)揮極其關(guān)鍵的作用。無(wú)論是溶劑種類還是溶劑的添加量都會(huì)顯著影響最終的晶型。而高分子輔助研磨法是1種新的篩選方法,它在有效調(diào)控共晶晶型的同時(shí),還能很好地防止溶劑化物的產(chǎn)生。此外,一些非常規(guī)的篩選方法也能起到很好的效果,例如相界面結(jié)晶法、交聯(lián)高聚