慢性收縮性心力衰竭的治療概要

慢性收縮性心力衰竭

藥物治療山東省立醫(yī)院朱興雷心力衰竭的定義心力衰竭是一組臨床綜合征,由于心臟器質(zhì)性或功能性疾病損害,導(dǎo)致心室充盈和射血能力下降,患者呼吸困難、疲乏、肺水腫或肢體浮腫.心力衰竭是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,也是一個老年人的疾病,65歲以上人群發(fā)生率占10%,住院心力衰竭患者大于65者占80%.美國心衰患者500萬,每年因心衰就診或住院者1200~1500萬人次,每年診治費用279億美元.初始心肌損傷心肌梗死血液動力負(fù)荷過重炎癥繼發(fā)性介導(dǎo)因素去甲腎上腺素、血管緊張素機(jī)械應(yīng)激、內(nèi)皮素炎癥性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激心肌重構(gòu)心肌細(xì)胞肥大胚胎基因表型心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞外基質(zhì)變化疾病進(jìn)展癥狀并發(fā)癥死亡MyocardialinjuryActivationof ANS,RAAS endothelin,AVP inflammatorycytokines oxidativestressCardiacfunction↓BlockersofACEaldo,badren,AT1,ETA,TNF-a,receptors

remodelinghypertrophyapoptosis＊＊Acute(adaptive)

心衰治療決策的演變

90年代～2001---修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)

阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和心肌重塑之間的惡性循環(huán)——治療的關(guān)鍵

心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變：

從短期的、血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

長期的、修復(fù)性策略、目的是有利地

改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷（心肌梗死、血液動力負(fù)荷過重、炎癥）引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化最后導(dǎo)致心室射血/充盈功能低下階段A（StageA）

心衰的高危人群(athighriskforHF)

目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能性異常也無任何心衰的癥狀和/或體癥

如:高血壓病、冠心病、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥

是前心衰(pre-HF)階段心衰是可以預(yù)防的

?

控制高血壓和糖尿病可使新發(fā)心衰的危險性分別降低約50%~56%

有多重危險因素者，可考慮應(yīng)用

ACE抑制劑（IIa類A）

階段B（StageB）

前臨床心衰階段(Pre-clinicalHF)

患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病

但從無心衰的的癥狀和/或體癥例如：左室肥厚、左室擴(kuò)張、收縮力低下；無癥狀性心瓣膜??；以往有心肌梗死史者

ACE抑制劑（ARB）、β-受體阻滯劑也可應(yīng)用于射血功能低下的患者，不論有、無心肌梗死史

患者有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病

以往或目前有心衰的癥狀和/或體癥；

如呼吸困難、無力、液體潴留

常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用用利尿劑、ACE抑制劑、β-阻滯劑改善癥狀加用洋地黃階段C（StageC）

階段D（StageD）

即難治性心衰需特殊干預(yù)者患者有進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性心臟病雖經(jīng)強力的內(nèi)科治療，但休息時仍有癥狀以及需要特殊干預(yù)的患者

所有StageA、B、C

的措施，

可應(yīng)用以下手段：心室輔助裝置；心臟移植；間歇性靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀如果腎功能不全嚴(yán)重,水腫又變成難治性,

可應(yīng)用超濾法或血液透析

CHF的治療進(jìn)展

神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑

延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)ACEI,ARB-blocker細(xì)胞因子阻滯劑

降低CHF死亡率、延長生存時間

+

改善臨床癥狀本建議重點慢性收縮性心力衰竭的治療（不包括急性心力衰竭、舒張性心力衰竭、心力衰竭的外科手術(shù)或輔助裝置）

去除或緩解基本病因原發(fā)性瓣膜病手術(shù)修補或置換瓣膜缺血性心肌病伴心絞痛、左室功能低下、冠狀動脈血管有存活心肌重建術(shù)甲狀腺功能亢進(jìn)對因治療心力衰竭一般治療（一）心力衰竭一般治療（二）

去除誘發(fā)因素控制感染治療心律失常房顫并快速心室律糾正貧血、電解質(zhì)紊亂是否并發(fā)肺梗死心力衰竭一般治療（三）

改善生活方式飲食宜低脂、低鹽每日稱體重以早期發(fā)現(xiàn)液體潴留動態(tài)運動（如步行）避免作用力的等長運動心力衰竭一般治療（四）

不推薦應(yīng)用營養(yǎng)制劑或激素治療

注意避免應(yīng)用的藥物非甾體類抗炎藥（消炎痛）Ⅰ類抗心律失常藥大多數(shù)鈣拮抗劑心力衰竭的藥物治療

肯定為標(biāo)準(zhǔn)治療的藥物

ACEI,ARB

利尿劑

β-受體阻滯劑

洋地黃制劑ACE抑制劑?

是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率?

是心衰治療的基石Cornerstone

(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)

?

是從階段A~D

每一階段都推薦應(yīng)用的藥物

ACE抑制劑HowdoesLosartanLowerBloodPressure?BlockadeofAngiotensinII-AT1ReceptorsAdaptedfromKimetalPharmacologicalReviews2000;52:11–34AngiotensinogenAngiotensinIAngiotensinIIACEinhibitorACEARBSignalingcascadesGeneexpressionCardiacdiseasesVasculardiseasesRenaldiseasesAT1AT2Renin?BradykininInactivefragmentsAlternative

pathwaysAllofthewellknownEffectsofAngiotensinIIACEIACEI作用機(jī)制

抑制RAS

作用于激肽酶Ⅱ循環(huán)組織大量證據(jù)表明ACEI對心衰益處明顯?

迄今為止，已有39個應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗（包括8308例心力衰竭患者）?所有39項試驗均證實，在利尿劑基礎(chǔ)上加用ACEI，

均能改善臨床癥狀，對輕、中、重度心力衰竭均有效，

使死亡的危險性平均下降24％(95%可信限13~33%)?

亞組分析進(jìn)一步表明，ACE抑制劑能延緩心肌重構(gòu)，防止心室擴(kuò)大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者

這些臨床試驗奠定了ACE抑制劑作為心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位

《慢性收縮性心力衰竭治療建議》ChinJCardiol,January2002,Vol.30No.139項試驗的薈萃分析結(jié)果

顯示了ACEI對心衰的顯著益處ACEI組降低24％

P<0.001

ACEI降低35％

P<0.001因心力衰竭住院或死亡總死亡率JAMA,May10,1995;273(18):1450-6

ACEI治療心衰的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)試驗(發(fā)表年份）

入選標(biāo)準(zhǔn)病例數(shù)

隨訪時間

主要終點

CONSENSUS NYHAIV253 提前結(jié)束

死亡率

27%

(1987) 證實了ACEI是嚴(yán)重心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥SOLVDNYHAII-III2569 41.4月

因心衰死亡

(1991) EF35% 和住院

26%

證實了ACEI是輕、中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥V-HeFTII NYHAII-III804 60月與肼屈嗪-硝酸

EF<45%異山梨酯組

相比28%SOLVD證實ACEI可明顯降低心衰死亡率ACEI組降低16％

P=0.0036

ACEI降低26％

P<0.0001因心力衰竭住院或死亡總死亡率（一級終點）NEnglJMed1991;325:293-302CONSENSUS*NYHAIV級SOLVD治療?NYHAII-III級ACEI對CHF患者的保護(hù)作用安慰劑(n=126)依那普利(n=127)*危險率下降

40%(p=0.003).?危險率下降

16%(p=0.0036).

CONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429-1435.

SOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991;325:293-302.依那普利(n=1285)608040200安慰劑(n=1284)病死率

(%)1206182430364248月CONSENSUS與

SOLVD

心梗后合并LVSD和/或HF的高?；颊?/p>

在所有心梗后患者中只占40%

但其病死/病殘率卻占

總病死/病殘率的80%ACEI降低心肌梗死死亡率研究早期治療

CONSENSUSIIGISSI3ISIS4Chinese-Cap高風(fēng)險患者、長期治療SAVE(EF≤40%)AIRE(臨床心力衰竭)SMILE(前壁心肌梗死、未溶栓)TRACE(室壁運動評分,EF≤35%)>10萬例的臨床試驗證實了ACE-I心肌梗死患者的益處SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰劑FlatherMD,etal.Lancet.2000;355:1575–1581OR:0.74(0.66–0.83) ACE-I:702/2995(23.4%)

安慰劑:866/2971(29.1%)ACEI可以使高危心梗的總死亡率降低26%總死亡率*OR(95%CI)FlatherMD,etal.Lancet.2000;355:1575–1581因心衰再次住院n=

460n=

355(0.63–0.85)0.73*n=

324n=

391(0.69–0.95)0.80*安慰劑

(n=2971)ACEI(n=2995)心血管死亡/心肌梗死/因心衰再次住院010203040n=

1049n=

1244(0.67–0.83)0.75*心肌梗死復(fù)發(fā)ACEI降低心血管死亡和主要心血管事件危險25%死亡及主要心血管事件發(fā)生率(%)SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析*:OR(oddRatio)

ACEI適應(yīng)證全部階段A、B、C、D患者

目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險的患者-階段A（IIaA）階段B、C、D（IA）全部NYHAI、II、III、IV級患者（IA）

所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無癥狀的左室收縮功能異常患者都必須使用ACEI，而且需要無限期地終生使用除非有禁忌證或不能耐受ACC/AHA心衰指南-2005

ACEI用于心力衰竭

患者特征和適應(yīng)證推薦類別證據(jù)水平

所有LVEF降低的有癥狀心衰患者（心功能Ⅱ~Ⅳ級）ⅠA

心肌梗死后左室收縮功能異常（有或無心力衰竭癥狀）ⅠA

左室收縮功能異常但無心衰癥狀亦無心肌梗死病史ⅠA

有心力衰竭高發(fā)危險的患者ⅡaA

舒張性心力衰竭ⅡaC

ESC-ACEIConsensus2004ACEI禁忌證（1）使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動脈狹窄患者妊娠婦女

絕對禁用ACEI（2）以下情況須慎用：

①血肌酐顯著升高（>3mg/dl）②高鉀血癥（>5.5mmol/L）③有癥狀性低血壓（收縮壓<90mmHg)

經(jīng)處理改善后再決定是否應(yīng)用ACEI

左室流出道梗阻,如:主動脈瓣狹窄、肥厚性心肌病

ACEI制劑?

為類效應(yīng)?組織親和力並未顯示差異?可與阿斯匹林合用

ACEI劑量：中等劑量或可以耐受的靶劑量盡早與阻滯劑合用。

二者合用后，還可根據(jù)臨床情況，分別調(diào)整各自的劑量?并用醛固酮受體拮抗劑時，ACEI需減量?ACEI必需從極小劑量開始，每1~2周劑量加倍

起始劑量目標(biāo)劑量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d賴諾普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d

治療心力衰竭的ACEI及其劑量注：表中所列為被美國FDA批準(zhǔn)、ACC/AHA2005心衰指南推薦的ACEI

ACEI的不良反應(yīng)

與AⅡ抑制有關(guān)的不良反應(yīng)：低血壓、腎功能惡化、鉀潴留

激肽積聚有關(guān)的不良反應(yīng)：咳嗽、血管性水腫

低血壓

常見于首劑或增量時（24~48小時）

有顯著低鈉血癥（＜130mmol/L）

近期快速利尿者易于發(fā)生

為防止低血壓，ACEI應(yīng)堅持從極小劑量開始

出現(xiàn)有癥狀的低血壓時：

停用不必要的、對心衰無作用的擴(kuò)血管劑，如：α-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸鹽制劑

可將利尿劑減量或停用1-2d

或放寬鹽的限制

③減小ACEI劑量

腎功能惡化

重度心衰NYHA-IV級患者、低鈉血癥者易于發(fā)生腎功能惡化

ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高。如果肌酐增高<30%，不需特殊處理，但應(yīng)加強監(jiān)測

如果肌酐增高

30%，ACEI應(yīng)減量或停用

心衰患者腎功能受損發(fā)生率高(63~29%)

且死亡率相應(yīng)增加1.5~2.3倍可考慮選用肝、腎雙通道排泄的ACEI

當(dāng)CrCl=10~30ml/min，

福辛普利是唯一不需調(diào)整劑量的ACEI

（ESCACEIConsensus）

血管緊張素受體拮抗劑ARBARB阻斷RAS系統(tǒng)，可否具備同樣心血管益處?血管緊張素原非ACE途徑

(例如:糜蛋白酶)收縮血管細(xì)胞生長鈉/水儲留交感神經(jīng)激活腎素血管緊張素I血管緊張素IIACE咳嗽血管性水腫益處

緩激肽非活性片段擴(kuò)張血管抗增殖(激肽)醛固酮AT2AT1ACEIARBELITEII:PittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率無事件概率猝死/復(fù)蘇停搏無事件概率0100200400300500600700隨訪(天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20試驗?zāi)康?

氯沙坦優(yōu)于卡托普利主要終點:

所有原因死亡率次要終點:

猝死;所有原因和因CHF住院率隨機(jī)分組: 3152例ACE-I受益患者

>65歲,NYHAII-IV,EF<40% 氯沙坦;50mgqd(n=1578)

卡托普利;50mgtid(n=1574)隨訪:直到510例死亡Val-HeFT:

研究回顧5010例患者

18歲;EF<40%;NYHAII–IV利尿劑(85%),地高辛(67%),-阻滯劑(35%)

ACE抑制劑(93%)纈沙坦

40mgbid調(diào)整至

160mgbid隨機(jī)分組接受基礎(chǔ)治療安慰劑Val-HeFT:

所有原因病死率與病殘率聯(lián)合終點CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427纈沙坦(160mgBID)安慰劑100p=0.009月無事件概率

(%)危險下降13.3%5010例患者

18歲EF<40%NYHAII–IVVal-HeFT:

因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p<0.00001月無事件概率危險下降27.5%*Firsthospitalization.

CohnJN.Circulation.2000;102:2672-2676.纈沙坦安慰劑所有原因病死率和病殘率聯(lián)合終點未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p<0.00002月無事件生存率危險下降49%MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002)纈沙坦n=185安慰劑n=18150100036912151821242730生存率(%)60708090隨機(jī)分組后(月)危險下降41%P=0.017所有原因死亡率未接受ACEI基礎(chǔ)治療亞組MaggioniAP,AnandISetal.JACC,2002)纈沙坦n=185安慰劑n=181Val-HeFT病死率/病殘率聯(lián)合終點分析

ACEI/

-阻滯劑（BB)亞組31%-18%,P<0.002153547521%-45%,P<0.031731525%+18%,P=0.1791202115患者例件個數(shù)5452317922%47%ACE-INoBBNo35%ACE-INoBBYesACE-IYesBBYes首例病死率和病殘率事件的事件(%)05101520253035404550ACE-IYesBBNo36%28%-45%,P<0.00411231纈沙坦

安慰劑CHARM

(CandesartaninHeartFailure:AssessmentofReductioninMortalityandMorbidity)

評價candesartan在心力衰竭，包括不能耐受ACEI和伴或不伴收縮功能不全的患者的效果CHARMalternative,n=1700,LVEF≤40%CHARMadded,n=2300,包括左室收縮功能減低，LVEF≤40%，在開始試驗前服用ACEI至少30天CHARMpreserved，n=2500，包括左室功能正常，LVEF>40%，有心臟原因住院史，當(dāng)前服用或不服用ACEICHARM

聯(lián)合用藥組CHARM心功能良好組CHARM試驗3組試驗比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用CHARM替代治療組n=2028

LVEF<40%不能耐受ACEIn=2548LVEF<40%

ACEI治療組n=3025LVEF>40%

服用/未用ACEI治療全部試驗的主要終點:所有原因死亡每個試驗的主要終點:心血管死亡或因慢性心衰住院HF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.CHARM試驗危險例數(shù)坎地沙坦安慰劑替代組1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5時間（年）3020101安慰劑坎地沙坦CHARM替代治療組:主要終點

心血管死亡或因慢性心衰住院23%RR,p=0.0004聯(lián)合組12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400時間（年）302010233.510233.51安慰劑坎地沙坦CHARM聯(lián)合用藥組:

主要終點

心血管死亡或因慢性心衰住院15%RR,p=0.01心功能良好組1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5時間(年)1安慰劑坎地沙坦CHARM心功能良好組:主要終點

心血管死亡或因慢性心衰住院11%RR,p=0.125040030201050400302010223/702260/574232/643251/633483/1276利于安慰劑0.60.81.01.2利于坎地沙坦274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰劑交叉治療的p值0.140.26

－阻滯劑是不推薦劑量的ACEI

是不所有患者HR,hazardratio.McMurrayJJVetal.Lancet.2003;362:767-771.CHARM聯(lián)合組基礎(chǔ)治療后的主要終點HRCHARM

結(jié)果Candesartan使心臟病死亡危險降低12％，住院危險降低21％

CHARMAlternativestudy：與對照組比較，candesartan減少死亡和心血管病危險23％。而且candesartan耐受好。CHARMAddedstudy：ACEI加ARB使心血管死亡相對危險降低15％，心衰加重住院降低27％。不管是否服用β受體阻滯劑或足量ACEI，都能受益。CHARMPreservestudy：心血管死亡candesartan和安慰劑比較無差別。因心衰住院病人candesartan組減少。有待更大的試驗驗證。VALIANT研究

(ValsartaninAcuteMyocardialInfarction)24個國家，931個中心，14703例AMI高?；颊撸ㄐ乃ズ?或左室收縮功能不全）分組：captopril50mgtid(n=4900)valsartan160mgbid(n=4900)captopril50mgtid+valsartan80mgbid(n=4900)主要終點:全因死亡率次要終點：心血管死亡

MI復(fù)發(fā)心衰住院血管重建卒中隨診24.7月

主要終點:

總死亡率次要終點:

心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭其他終點:

安全性和耐受性卡托普利50mgtid(n=4909)

纈沙坦160mgbid(n=4909)卡托普利50mgtid+

纈沙坦80mgbid

(n=4885)急性心肌梗死(0.5—10天)—符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入選標(biāo)準(zhǔn)(具備心力衰竭的臨床/放射影象學(xué)證據(jù)和/或左室收縮功能障礙)隨機(jī)、雙盲、活性對照平均隨訪時間:24.7月事件驅(qū)動VALIANT研究設(shè)計Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349纈沙坦+卡托普利VS.卡托普利:危險比=0.98；P=0.726卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036月纈沙坦VS.卡托普利:危險比=1.00；P=0.982

纈沙坦卡托普利+纈沙坦VALIANT研究主要終點：總死亡率總死亡率代文可降低心肌梗死高危患者死亡率達(dá)25%死亡率危險比利于有效藥物利于安慰劑Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;3490.512三項研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普99.6%的生存利益25%纈沙坦纈沙坦+卡托普利卡托普利導(dǎo)致中止治療的各種不良反應(yīng)*P<0.05纈沙坦VS.卡托普利+P<0.05纈沙坦+卡托普利VS.卡托普利患者比例%Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349:1893–1906??****00.511.522.5低血壓腎臟原因高鉀血癥

咳嗽皮疹味覺障礙血管性水腫兩組血壓值差異＝0.9mmHgn= 201 154 23 253 90 46 34VALIANT研究

結(jié)果全因死亡率

cap:19.5%val:19.9%cap+val:19.3%心血管死亡、MI復(fù)發(fā)、心衰住院聯(lián)合終點

cap:31.9%val:31.1%cap+val:31.1%同時使用β受體阻滯劑、ACEI并未增加死亡率和心血管患病率結(jié)果顯示纈沙坦與卡托普利比較，非劣效性成立，證明纈沙坦與卡托普利療效相當(dāng)VALIANT研究

結(jié)論在合并心衰和/或左室收縮功能不全的心?；颊咧欣i沙坦與卡托普利同樣有效地降低死亡、非致死性心梗及心衰住院纈沙坦與卡托普利合用未能進(jìn)一步降低死亡率，反而可能增加不良反應(yīng)提示纈沙坦可作為ACEI的有效替換藥物用于AMI高?；颊邽槠褡畲笠?guī)模的AMI生存研究

I類

ACE-I、β-受體阻滯劑

新列I類

ARB---當(dāng)不能耐受ACE-I時

ARB亦=ACE-I

一線治療亦是合理的(IIa)

2005ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑

2005ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

ACE-I+β-阻滯劑---最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合

ACE-I+β-阻滯劑+ALDAnt.(IB)---警惕高鉀血癥

---ACE-I應(yīng)減量

ARB+ACE-I有較小效益---IIb類

不推薦ACE-I+ARB+ALDAnt.三者合用ARB在心力衰竭中的應(yīng)用要點

有效，但未證實相當(dāng)于或是優(yōu)于ACEI

未應(yīng)用過ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代

可用于不能耐受ACEⅠ者

可引起低血壓、高血鉀、腎功能損害惡化

對β-受體阻滯劑有禁忌證時,可用ARB+ACEⅠβ-受體阻滯劑b1

受體b2

受體心肌細(xì)胞肥厚和死亡，心室重構(gòu)、擴(kuò)張和

心肌缺血、心律失常a1

受體心臟交感激活腎臟、血管交感激活血管收縮水鈉潴留CNS交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎上腺素能系統(tǒng)激活Packer,AHA2000b1receptorsa1receptors心室重構(gòu)b2receptors交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol

受體阻斷劑治療心衰的機(jī)制Packer,AHA2000“理想”的β-受體阻滯劑

研究

β-受體阻滯劑例數(shù)CHF嚴(yán)重程度死亡率下降CIBISⅡbisoprolol2647NYHAⅢ-Ⅳ34%MERIT-HFmetoprolol3991NYHAⅡ-Ⅳ34%COPERNICUScarvidilol2289嚴(yán)重（EF≤25%）35%小結(jié)

20個以上隨機(jī)對照試驗

10000例心力衰竭患者

均為收縮功能障礙（LVEF<45%)

試驗都是在應(yīng)用ACEⅠ和利尿劑的基礎(chǔ)上

薈萃分析：單用ACEⅠ死亡危險性下降24%

β-受體阻滯劑死亡危險性下降36%

+ACEⅠ

受體阻斷劑治療心衰的問題MPacker,ACC2001b受體阻斷心輸出量

腎血流量加重心衰鈉潴留β-受體阻滯劑在心力衰竭中

應(yīng)用要點

所有慢性收縮性心力衰竭，NYHAⅡ、Ⅲ級，LVEF<40%,病情穩(wěn)定

告知患者

不用于急性心衰

NYHAⅣ級者，病情穩(wěn)定，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)

應(yīng)在ACEⅠ和利尿劑基礎(chǔ)上β-受體阻滯劑的禁忌證

支氣管痙攣性疾病；

心動過緩（心率<60次/min）；

二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯；

有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用β-受體阻滯劑的起始和維持

起始治療前病情已穩(wěn)定

從極小劑量開始，逐漸增加

初始劑量靶劑量

美托洛爾12.5mg/d200mg/d

比索洛爾1.25mg/d10mg/d

卡維地洛3.125mgBid25mgBid

達(dá)最大耐受量或目標(biāo)劑量后長期維持β-受體阻滯劑應(yīng)用時的監(jiān)測

低血壓

液體潴留和心力衰竭惡化

心動過緩和房室阻滯?

ACE抑制劑治療心衰每治療74例可防止1例死亡相對危險↓24%?ACE抑制劑合并

阻滯劑治療心衰每治療21例可防止1例死亡

相對危險↓36%ACEI與β阻滯劑孰先孰后？CIBISIII

n=1010NYHAclassIIorIIILVEF<35%

單藥治療:比索洛爾靶劑量10mgqdx6月n=505

或:依那普利靶劑量10mgbidx6月n=505

繼以:上述二藥合用x6—24月結(jié)果:二組間無論療效或耐受性,均無差別

提示:

ACE-I或-blockers均可作為首選藥物用于心衰患者2005ESC

ACC/AHA2005

?

應(yīng)用中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者---

對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益?患者在應(yīng)用β受體阻滯劑前

ACEI并不需要用足至高劑量

因為β受體阻滯劑的臨床試驗中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI

?患者已在應(yīng)用中等劑量ACEI者，加用β阻滯劑即可使死亡RR↓

ESC–2005

?應(yīng)用β阻滯劑，應(yīng)有應(yīng)用ACEI的背景

?

應(yīng)用中等劑量ACEI

及早加用β受體阻滯劑?

既易于使臨床穩(wěn)定?

又能早期發(fā)揮β阻滯劑

降低猝死的作用?

和兩者的協(xié)同作用ACEI與β受體阻滯劑，孰先孰后并不重要關(guān)鍵是:二藥合用才能發(fā)揮最大的益處

洋地黃制劑1997年發(fā)表的DIG試驗

入選竇性心律患者6801例，平均LVEF<28%

對死亡率的影響是中性

正性肌力藥中唯一的長期治療不增加死亡率的藥物

長期治療安全、耐受性良好洋地黃在心衰中的應(yīng)用要點

應(yīng)與利尿劑、ACEI和β-受體阻滯劑聯(lián)用

不主張早期應(yīng)用（NYHAI級）

常用劑量0.25mg/d

70歲以上，腎功能減退者宜用0.125mg,1日1次或隔日1次

醛固酮拮抗劑RALES試驗常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯

1663例重度心衰患者

總死亡率降低27%，住院率降低36%

耐受性良好

醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑臨床試驗

長期以來，并不重視螺內(nèi)酯在心衰治療中的地位，原因：沒有意識到醛固酮逃逸現(xiàn)象的存在，認(rèn)為ACE抑制劑或ARB阻止RAAS，足以阻止醛固酮的生成由于螺內(nèi)酯與ACE抑制劑合用可能產(chǎn)生高鉀血癥螺內(nèi)酯的利尿效果相對較弱為此，進(jìn)行了兩項大規(guī)模臨床試驗對螺內(nèi)酯治療心衰的效果、劑量及安全性進(jìn)行了評價。

RALES試驗

（RandomizesAldactoneEvaluationStudy）ACEI襻利尿劑安慰劑螺內(nèi)酯12.5mg/d

螺內(nèi)酯

25mg/d螺內(nèi)酯

50mg/d螺內(nèi)酯

75mg/d12周214例26～83歲NYHA心功能II-IV級患者入選RALESI試驗

（RandomizesAldactoneEvaluationStudy）

血鉀≥5.5mmol/L的高鉀血癥發(fā)生率安慰劑組：5％螺內(nèi)酯組

12.5mg/d：5％

25mg/d：15％

50mg/d：20％

75mg/d：24％

高鉀血癥多見于：*應(yīng)用卡托普利以外的ACE抑制劑*服用大劑量ACE抑制劑及肌酐和血鉀水平高于正常

對這些患者應(yīng)密切監(jiān)測血鉀本研究表明：與ACE抑制劑合用時螺內(nèi)酯每日劑量12,5-25mg可發(fā)揮藥理學(xué)作用而不發(fā)生高鉀血癥RALES-II試驗來自15國家、195個研究中心共入選1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭（近期或目前NYHA心功能IV級）患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加用安慰劑或螺內(nèi)酯(最大劑量25mg/d)，平均應(yīng)用24個月,試驗的一級終點是死亡率總死亡率降低27％因心力衰竭住院率降低36％

任何原因引起的死亡或住院的聯(lián)合終點降低22％（P均<0.0002）螺內(nèi)酯耐受性良好，僅約8％－9％患者有男性乳腺增生。RALESIITrial

總死亡率下降27％

(n=1663缺血或非缺血性心肌病,NYHAIV級，隨訪24月）)EPHESUS研究目的：評價新近研制成功的選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮（eplerenone），對AMI后心衰患者療效與生存率的影響入選對象：6600例

AMI后3－14天內(nèi)出現(xiàn)心衰體征左室射血分?jǐn)?shù)≤40％EPHESUS研究方案利尿劑、ACE抑制劑、β受體阻滯劑他汀類平均隨訪16個月

eplerenone25mg/d遞增至目標(biāo)量50mg/d平均劑量43mg/d

安慰劑EPHESUS研究n=6600例

AMI后3－14天內(nèi)出現(xiàn)心衰體征左室射血分?jǐn)?shù)≤40％Eplerenone25-50mg/dvs安慰劑降低心衰患者的總死亡率15％（P=0.008）以ACE抑制劑、β受體阻滯劑加醛固酮受體拮抗劑效果最好。心血管死亡率下降17％，

心性猝死下降21％（P=0.03）

因心力衰竭住院減少15％，各種原因的住院率減少23％EPHESUS研究結(jié)果副作用:未見男性乳腺增生增加（治療組0.5%,對照組0.6%），治療組嚴(yán)重高鉀血癥增加（治療組5.3%,

對照組3.9%）

主要見于肌酐清除率<50ml/min的患者，治療組降低了低血鉀的發(fā)生率（治療組8.4%，對照組13.1%）研究結(jié)果推薦心力衰竭患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑。臨床應(yīng)用建議

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會心血管分會和中華心血管病雜志編輯委員會制訂的慢性收縮性心力衰竭治療建議對近期或目前為NYHA心功能IV級心力衰竭患者，可考慮應(yīng)用小劑量螺內(nèi)酯20mg/d至于醛固酮拮抗劑在輕、中度心力衰竭的有效性和安全性則尚待確定。肝腎功能衰竭或高鉀血癥禁忌。螺內(nèi)酯治療心衰的給藥指征和劑量

盡管ACEI/利尿劑治療，患者仍處于重度心衰（NYHAIII－IV級）血鉀<5.0mmol/L，肌酐<250μmol/L)螺內(nèi)酯25mg/d（我國20mg/d）服藥4～6天復(fù)查血鉀和肌酐如果血鉀>5-5.5mmol/L,減少螺內(nèi)酯劑量50％如血鉀>5.5mmol/L，停服螺內(nèi)酯副作用高鉀血癥*與鉀劑、ACE抑制劑合用時要注意發(fā)生高鉀血癥的性*用藥過程中應(yīng)監(jiān)測血鉀和心電圖改變，以便及時發(fā)現(xiàn)及早處理。男性乳腺增生癥

*RALES試驗中，發(fā)生男性乳腺增生為8％～9％。*新的選擇性醛固酮受體拮抗劑eplerenone對雄激素和孕酮受體親和力低于螺內(nèi)酯,可能發(fā)生男性乳腺發(fā)育的危險降低，但需進(jìn)一步評價鈣拮抗劑在心衰治療中的評價

不宜用于心力衰竭

只有氨氯地平（PRAISE）、非洛地平（V-HeFTⅢ）有臨床試驗顯示長期用藥的安全性，但不提高生存率cAMP正性肌力藥的靜脈應(yīng)用

不主張對慢性心衰患者長期、間歇靜脈滴注此類藥

適應(yīng)證：心臟移植前的終末期心衰心臟手術(shù)后的急性心力衰竭難治性心力衰竭

短期應(yīng)用3～5天

多巴酚丁胺：2～5μg·kg-1·min-1;

米力農(nóng)：50μg/kg,繼以0.375～0.75μg·kg-1·min-1心力衰竭伴心律失常的治療要點

無癥狀性、非持續(xù)性室性和室上性心律失常不主張抗心律失常

持續(xù)性室性心動過速、心室顫動、血液動力學(xué)不穩(wěn)定者，應(yīng)予治療

Ⅰ類抗心律失常藥不宜用

胺碘酮不增加死亡率

去除引起心律失常的原因共奏益氣養(yǎng)陰定悸復(fù)脈活血化瘀君藥黨參臣藥黃精佐藥三七、琥珀使藥甘松補中益氣、安精神、止驚悸補脾氣、滋心陰，輔助黨參益氣以生血三七：行瘀、止血、定痛，兼有補益之力琥珀：活血化瘀、平肝安神開郁散滯、疏理肝脾之氣，使君臣藥補而不滯治療氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的各類心律失常穩(wěn)心顆?？茖W(xué)組方穩(wěn)心顆?？剐穆墒СＶ嗅t(yī)機(jī)制心神失養(yǎng)心藏神心臟虧虛心脈瘀阻心主血脈益氣養(yǎng)陰活血化瘀定悸復(fù)脈心悸、頭暈、心律及脈律失常病理情況正常生理穩(wěn)心顆粒感受外邪、情志所傷、飲食失調(diào)、房勞過渡、它病失養(yǎng)、藥物影響研究結(jié)果顯示:

穩(wěn)心顆粒對藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用。能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開始時間．并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常的持續(xù)時間?！袊嗅t(yī)研究院廣安門醫(yī)院王彥云任德麟鄭君穩(wěn)心顆?？箤嶒炐孕穆墒СＷ饔醚芯垦芯恳唬悍€(wěn)心顆粒對烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常的作用研究二：穩(wěn)心顆粒對氯化鋇引起的大鼠心律失常的作用研究三：穩(wěn)心顆粒對腎上腺素引起大鼠心律失常的改善作用國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究穩(wěn)心顆?？箤嶒炐孕穆墒СＷ饔醚芯繃鴥?nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究《步長穩(wěn)心顆粒甘松提取物對家兔心室肌細(xì)胞鈉、鈣通道的影響》唐其柱武漢大學(xué)人民醫(yī)院《中華心血管病雜志》04年6期；《中國醫(yī)學(xué)論壇報》04年3、4月《步長穩(wěn)心顆粒對房顫患者心房肌細(xì)胞膜鉀、鈣離子通道改變的影響》第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院黃嵐、晉軍《中醫(yī)雜志》2007/02《步長穩(wěn)心顆粒對家兔左心室內(nèi)、外膜電生理特性的影響》西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院崔長琮－《世界中醫(yī)藥》2007/05《步長穩(wěn)心顆粒甘松提取物對大鼠心室肌細(xì)胞離子通道激活動力學(xué)的影響》北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科郭繼鴻國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究以上相關(guān)實驗研究結(jié)果，表明：穩(wěn)心顆?？裳娱L內(nèi)外膜心肌細(xì)胞的APD(動作電位時程)，同時對心肌細(xì)胞的鈉、鉀、鈣離子通道均有調(diào)節(jié)作用，是其具有抗心律失常作用的重要機(jī)制,提示:穩(wěn)心顆粒治療心律失常療效確切。穩(wěn)心顆粒在延長心肌細(xì)胞APD(動作電位時程)的同時，不增加TDR(跨室壁復(fù)極離散度)，反而使TDR(跨室壁復(fù)極離散度)縮短，提示：穩(wěn)心顆粒安全性好。穩(wěn)心顆粒調(diào)節(jié)多離子通道的作用提示：可以廣泛應(yīng)用于各種原因?qū)е碌男穆墒С＃ɡ夏旰蛢和穆墒С?，對無器質(zhì)性心臟病、有器質(zhì)性心臟病、心臟以外疾病導(dǎo)致的心律失常均有治療作用是廣譜抗心律失常藥。國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究急性毒性試驗：一次性灌胃給藥劑量80g/kg時，未測出LD50，一日3次灌胃給藥累計最大耐受量為208g/kg，小鼠無一死亡，相當(dāng)于人用量的231.1倍，表明穩(wěn)心顆粒是安全的長期毒性實驗：按36、22.5、9g生藥/kg,相當(dāng)于成人臨床用量的40、25、10倍,連續(xù)給藥90天后和停藥14天后,觀察動物一般狀態(tài)、體重、外周血像、肝腎功能及內(nèi)臟病理學(xué)檢查，均未見任何毒性反應(yīng)，證明該藥在正常劑量范圍內(nèi)長期服用安全可靠。——中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院王彥云任德麟鄭君國內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)研究多中心、大樣本（2000例）臨床研究證實穩(wěn)心顆粒：無藥物致心律失常作用肝腎功能、電解質(zhì)、血脂血糖等檢查未見異常參與研究單位:北京醫(yī)院、北京阜外醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院、北大一院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中山大學(xué)一附院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、長春中心醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、廈門市中山醫(yī)院國際權(quán)威實驗室Basic

CardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter美國梅林赫爾心臟中心（心臟大靜脈衛(wèi)生或健康中心）心血管基礎(chǔ)研究室美國FDA指定官方藥物篩選實驗室曾篩選的藥品有：輝瑞（Pfizer）的法安明（Frogmin）、絡(luò)活喜（Norvasc）、立普妥（Lipitor）等SmithKlineBeechamDrugTestingGrant(2000)（史密斯克萊.比切姆，藥物檢測）國際權(quán)威雜志P&T-PharmacologyandTherapeutics(藥理學(xué)和治療學(xué),SCI編號1409)IF(影響因子):8.6第一位JPT-JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(美國藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志,SCI編號1101)IF(影響因子):3.5第二位影響因子就是影響力的大小國際權(quán)威電生理專家Gan-XinYan（嚴(yán)干新）Director,BasicCardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter（主任，心血管基礎(chǔ)研究，心臟大靜脈衛(wèi)生或健康中心）AttendingElectrophysiologist,MainLineHealthHeartCenter（心臟大靜脈衛(wèi)生或健康中心，心臟電生理專家）AmericanCollegeofCardiology（美國心臟病學(xué)會）AmericanCollegeofInternalMedicine（美國內(nèi)科學(xué)會）InternationalSocietyforComputerizedElectrocardiology（國際計算機(jī)電生理協(xié)會）會員，Member,NationalCommitteeofElectrophysiology/Arrhythmias,AmericanHeartAssociation(2004-)（美國心臟病協(xié)會，國家電生理與心律不齊專業(yè)委員會成員）JournalofCardiovascularElectrophysiology(2003-)《心臟血管電生理雜志》HeartRhythm(2004-)《心臟節(jié)律》編委，AmericanJournalofPhysiology(1993-)（《美國生理學(xué)雜志》）CardiovascularResearch(1993-)（《心血管研究》）JournalofCardiovascularElectrophysiology(1993-)（《心血管電生理雜志》）Circulation(1993-)（《循環(huán)》）JournalofMolecularandCellularCardiology(1994-)《心臟分子和細(xì)胞學(xué)雜志》的評委國際權(quán)威電生理專家Gan-XinYan（嚴(yán)干新）1983年在河南醫(yī)科大學(xué)獲生理學(xué)碩士學(xué)位1994年受著名的心臟電生理學(xué)Antzelevitch教授之邀，擔(dān)任MasonicMedicalResearchLaboratoey的研究員。1999年起擔(dān)任美國MainLineHealth心臟中心的基礎(chǔ)研究室主任，在心電學(xué)領(lǐng)域，他是國際上能將基礎(chǔ)理論與臨床有機(jī)結(jié)合的專家之一1994年創(chuàng)建了冠脈灌注的楔形組織塊的生理模型，為闡明心電圖細(xì)胞機(jī)制的研究提供了理想的手段。1995年前后，首次證明M細(xì)胞的完全復(fù)極決定了心室跨壁復(fù)極離散度，在一次研究中嚴(yán)干新教授意外發(fā)現(xiàn)犬心外膜與心內(nèi)膜動作電位1，2相的復(fù)極差異產(chǎn)生跨室壁的電壓梯度時，引起心電圖出現(xiàn)了J波，經(jīng)反復(fù)驗證，證實其離子基礎(chǔ)是心外膜細(xì)胞存在較強的Ito電流（瞬間外向鉀電流），與心內(nèi)膜心肌細(xì)胞較弱的Ito電流（瞬間外向鉀電流）形成較大電位差的結(jié)果。在此基礎(chǔ)上，提出2相折返與室顫有密切關(guān)系新概念。發(fā)表論文70余篇，包括JACC，《CirculationResearch》《Circulation》發(fā)表論文15篇國際權(quán)威機(jī)構(gòu)研究Inaddition,werecentlyfoundthattheTp-eintervalandtheTp-e/QTratioaresignificantlyreducedintherabbitschronically