第三章-藥動學(xué)-課件

藥動學(xué)9/6/20231藥理學(xué)教研室藥動學(xué)8/3/20231藥理學(xué)教研室本堂綱要——授課結(jié)束后應(yīng)該可以：說明體內(nèi)過程分為幾個部分幾種轉(zhuǎn)運方式以及各自特點解釋如下概念：首關(guān)效應(yīng)肝藥酶半衰期了解：Vd和F的意義。9/6/20232藥理學(xué)教研室本堂綱要——授課結(jié)束后應(yīng)該可以：8/3/20232藥理學(xué)教研藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）

Pharmacokinetics藥物的體內(nèi)過程血藥濃度的變化及其規(guī)律

主要內(nèi)容9/6/20233藥理學(xué)教研室藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）

Pharmacokinetics藥動學(xué)概念：

研究藥物的

(吸收absorption)(分布distribution)(代謝metabolism)(排泄excretion)9/6/20234藥理學(xué)教研室藥動學(xué)概念：研究藥物的第一節(jié)：基本方式

1.被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)，pKa2.主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)3.攝粒作用（胞飲）與排粒作用(Endocytosis&Exocytosis)——藥物的跨膜轉(zhuǎn)運機制存在于藥物的吸收、分布、排泄等整個體內(nèi)過程。9/6/20235藥理學(xué)教研室第一節(jié)：基本方式1.被動轉(zhuǎn)運(Passivetrans被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)被動擴散(Passivediffusion)

順濃度梯度：膜兩側(cè)濃度相等時轉(zhuǎn)運停止不耗能、無競爭性分子小，脂溶性強，極性小的藥物容易跨膜9/6/20236藥理學(xué)教研室被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)被動擴散(Pa主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需載體、耗能、不受膜兩側(cè)藥物濃度的影響，但具有飽和性，能被競爭性抑制（如青霉素與丙磺舒）。少數(shù)與正常代謝物相似的藥物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性藥物的排泄（如PG），通過主動轉(zhuǎn)運機制。

9/6/20237藥理學(xué)教研室主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需載體、耗能、不需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運9/6/20238藥理學(xué)教研室需要載體主動轉(zhuǎn)運消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運8/3/20238藥理學(xué)不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴散－被動擴散順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量9/6/20239藥理學(xué)教研室不需要載體簡單擴散－被動擴散順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量8/3/2弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定?？捎绊懰幬锟缒け粍愚D(zhuǎn)運，進而影響藥物吸收分布排泄。pKa:藥物在溶液中50％離子化時的pH9/6/202310藥理學(xué)教研室弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而

離子障（iontrapping）離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]9/6/202311藥理學(xué)教研室

轉(zhuǎn)運規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收弱堿性藥在胃內(nèi)離子型多，主要在小腸吸收酸性或堿性強藥物、季銨鹽在胃腸難吸收

9/6/202312藥理學(xué)教研室轉(zhuǎn)運規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被體液pH對藥物簡單擴散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴散易 擴散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴散難 擴散易9/6/202313藥理學(xué)教研室體液pH對藥物簡單擴散的影響體液pH 弱酸性藥第二節(jié)：藥物的體內(nèi)過程

一、藥物的吸收A

二、藥物的分布D

三、藥物的代謝M

四、藥物的排泄E9/6/202314藥理學(xué)教研室第二節(jié)：藥物的體內(nèi)過程一、藥物的吸收A8/3/2023一、藥物的吸收Absorption——藥物從體外或給藥部位進入血液循環(huán)（體循環(huán)）的過程大多數(shù)藥物通過被動轉(zhuǎn)運吸收藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)9/6/202315藥理學(xué)教研室一、藥物的吸收Absorption——藥物從體外或給藥部位進影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)2.藥物的劑型3.吸收的環(huán)境4.給藥途徑等9/6/202316藥理學(xué)教研室影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)8/3/202316藥理不同給藥途徑起效速度排序：

靜脈注射>吸入給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>直腸或舌下給藥>口服液體藥劑>口服固體藥劑>皮膚給藥

口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關(guān)消除”9/6/202317藥理學(xué)教研室不同給藥途徑起效速度排序：靜脈注射>吸入給藥>肌內(nèi)注射>消化道吸收

首關(guān)消除(第一關(guān)卡效應(yīng),

firstpasselimination):

某些脂溶性較高或在肝內(nèi)代謝滅活的藥物在吸收過程中,通過腸系膜和肝臟時經(jīng)受酶的代謝滅活,使進入體循環(huán)的有效藥量減少。

舌下或直腸給藥,可使藥物直接進入體循環(huán),無首過消除影響,因此起效快，用藥量減少,不良反應(yīng)也減輕。

9/6/202318藥理學(xué)教研室消化道吸收首關(guān)消除8/3/202318藥理學(xué)教研室首關(guān)消除9/6/202319藥理學(xué)教研室首關(guān)消除8/3/202319藥理學(xué)教研室二、藥物的分布Distribution

定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細胞屏障（血腦、胎盤）9/6/202320藥理學(xué)教研室二、藥物的分布Distribution

定義：8/3/2與血漿蛋白結(jié)合的藥物性質(zhì)和特點暫失藥理活性；不能被動轉(zhuǎn)運(不易穿透血管壁，不易透過血腦屏障，也不易被腎小球濾過)；有飽和性，結(jié)合是競爭性的；可以再解離(是一種儲存形式)9/6/202321藥理學(xué)教研室與血漿蛋白結(jié)合的藥物性質(zhì)和特點暫失藥理活性；8/3/2023血漿蛋白結(jié)合DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，有利于消除.

9/6/202322藥理學(xué)教研室血漿蛋白結(jié)合DD+PDP8/3藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義

兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒如老年人，慢性腎炎，肝硬化等)。

9/6/202323藥理學(xué)教研室藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同三藥物的生物轉(zhuǎn)化（代謝，消除方式Ⅰ）

代謝與排泄共稱消除吸收

代謝(Metabolism)

排泄

第一相反應(yīng)

第二相反應(yīng)藥物

結(jié)合

轉(zhuǎn)為活性

結(jié)合藥物保持活性

結(jié)合

失活

結(jié)合藥物脂溶性

水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代謝產(chǎn)物藥物氧化、還原、水解9/6/202324藥理學(xué)教研室三藥物的生物轉(zhuǎn)化（代謝，消除方式Ⅰ）

代謝與排泄共稱消除吸收肝藥酶——細胞色素P-450酶系統(tǒng)(cytochromeP450，CYP)

是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)專一性低,能代謝許多脂溶性較高的藥物，但個體差異大其活性能被苯巴比妥等藥物促進，使藥效減弱或產(chǎn)生耐受——酶的誘導(dǎo)作用能被氯霉素等藥物抑制活性，使藥效增強或發(fā)生中毒——酶的抑制作用

9/6/202325藥理學(xué)教研室肝藥酶——細胞色素P-450酶系統(tǒng)(cytochromeP四、藥物的排泄（消除方式Ⅱ）

Excretion

1.腎小球過濾：主要排泄方式（原形藥物）影響重吸收的因素2.腎小管分泌：主動轉(zhuǎn)運（弱酸類通道，弱堿類通道)，有飽和性,可被競爭抑制3.膽汁排泄肝腸循環(huán)(Hepato-enteralcirculation)4.其它：肺，腸道，乳汁等排泄途徑9/6/202326藥理學(xué)教研室四、藥物的排泄（消除方式Ⅱ）Excretion1.腎小球

腎臟是藥物的主要排泄器官也可通過膽汁,唾液,汗液，糞便和肺部排泄9/6/202327藥理學(xué)教研室腎臟是藥物的主要排泄器官8/3/202327藥理學(xué)教研室

有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）肝腸循環(huán)藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后經(jīng)膽道排入小腸，再被腸道細菌水解經(jīng)門脈重吸收入血液循環(huán)

9/6/202328藥理學(xué)教研室有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭第三節(jié)血漿藥物濃度的動態(tài)變化血漿藥物濃度的動態(tài)變化，用時藥曲線（時量曲線）表示一次給藥的時藥曲線連續(xù)多次給藥的時藥曲線9/6/202329藥理學(xué)教研室第三節(jié)血漿藥物濃度的動態(tài)變化血漿藥物濃度的動態(tài)變化，用時藥曲

一次給藥血漿藥物濃度的動態(tài)變化藥時曲線Cmax

Tpeak

t1/2

有效時間

AUC

起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速率有關(guān)9/6/202330藥理學(xué)教研室一次給藥血漿藥物濃度的動態(tài)變化藥時曲線起效快慢與吸收速率有AUC意義：1.表示吸收進入血循環(huán)藥物的相對量和速度2.求參數(shù)，如CL、生物利用度9/6/202331藥理學(xué)教研室AUC意義：8/3/202331藥理學(xué)教研室生物利用度，F(xiàn)定義：經(jīng)肝臟首關(guān)消除后藥物被吸收進入體循環(huán)的相對量和速度絕對F=

口服后AUC

靜注后AUC相對F=

受試藥AUC

標準藥AUC9/6/202332藥理學(xué)教研室生物利用度，F(xiàn)定義：經(jīng)肝臟首關(guān)消除后藥物被吸收進入體循環(huán)的相連續(xù)多次給藥的時藥曲線一.連續(xù)恒速或分次恒量給藥，以一級動力學(xué)消除的藥物的時藥曲線1.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css)2.Css的高低與給藥總量成正比3.Css的波動幅度與每次用要量成正比4.約經(jīng)4－5個半衰期達Css二.負荷量－維持量的給藥方法9/6/202333藥理學(xué)教研室連續(xù)多次給藥的時藥曲線一.連續(xù)恒速或分次恒量給藥，以一級動力臨床意義

負荷量,DL:可立即達到有效C的藥量維持量,Dm:用于維持有效Css的藥量當τ=t1/2時，DL=2Dm9/6/202334藥理學(xué)教研室臨床意義負荷量,DL:可立即達到有效C的藥量8/3/20連續(xù)恒速給藥

9/6/202335藥理學(xué)教研室連續(xù)恒速給藥8/3/202335藥理學(xué)教研室最佳給藥方案:每隔一個t1/2給予半個有效量，首劑加倍9/6/202336藥理學(xué)教研室最佳給藥方案:每隔一個t1/2給予半個有效量，首劑加倍藥動學(xué)參數(shù)Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個t1/2達到Css當τ=t1/2時，DL=2最佳給藥方案:每隔一個t1/2給予半個有效量,首劑加倍9/6/202337藥理學(xué)教研室藥動學(xué)參數(shù)Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度8/3/202337藥理學(xué)教第四節(jié)：藥動學(xué)基本參數(shù)1消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）

血藥濃度下降一半的時間。2．生物利用度（theFractionofBioavailability,F）

不同劑型的藥物能吸收并通過首關(guān)消除后進入體循環(huán)的有效藥物的相對份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ

100％A:進入體循環(huán)的藥量,mg;D:服藥劑量,mg

9/6/202338藥理學(xué)教研室第四節(jié)：藥動學(xué)基本參數(shù)1消除半衰期（t1/2，elim藥動學(xué)參數(shù)3.生物利用度（theFractionofBioavailability,F）不同劑型的藥物能吸收并通過首關(guān)消除后進入體循環(huán)的有效藥物的相對份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ

100％A:進入體循環(huán)的藥量,mg;D:服藥劑量,mg

F＝AUCpo/AUCiv9/6/202339藥理學(xué)教研室藥動學(xué)參數(shù)3.生物利用度（theFractionof第