受體阻滯劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用阜外醫(yī)院韋丙奇

受體阻滯劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用阜外醫(yī)院韋丙奇內(nèi)容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇

-受體阻滯劑1988的諾貝爾醫(yī)學獎“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來，

-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破……”β-受體阻滯劑發(fā)展史1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----Ahlquist發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1962年----pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安(propranolol)，治療心絞痛和高血壓發(fā)明者英國JamesBlack爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎1970s以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭2004年----歐洲ESC關(guān)于β受體阻滯劑專家共識β-受體阻滯劑發(fā)展史1894年----發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年----Ahlquist發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年----發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1962年----pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安(propranolol)，治療心絞痛和高血壓發(fā)明者英國JamesBlack爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎1970s以來廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭2004年----歐洲ESC關(guān)于β受體阻滯劑專家共識心臟（竇房結(jié)、房室結(jié)、心房心室?。│?β2正性頻率、正性傳導、正性肌力、心室自律性增加動脈、靜脈β2擴張血管骨骼肌β2擴張血管，增加收縮力肝臟β2分解和合成糖原胰腺（β細胞）β2分泌胰島素和高血糖素脂肪細胞β1分解脂肪支氣管β2擴張支氣管腎臟β1分泌腎素神經(jīng)末梢β2促進去甲基腎上腺素的釋放甲狀腺β2T4→T3轉(zhuǎn)化

受體介導的生理作用交感神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)：兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素）交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮的心血管表現(xiàn)：血壓高、心率快、心臟做功增加，心肌耗氧量增加交感神經(jīng)興奮的有害作用：引起和加重高血壓，誘發(fā)和加重心肌缺血，導致冠脈事件發(fā)生（心絞痛、心肌梗死、心律失常、猝死）；長期作用引起心肌重構(gòu)，心衰發(fā)生發(fā)展-阻滯劑的作用機制降低交感神經(jīng)張力降低兒茶酚胺的心臟毒性抑制神經(jīng)激素活性增高和RAAS間的相互作用降低血壓、減慢心率、降低心肌收縮力緩解心肌缺血減少心肌耗氧冠脈血流重分配減少心律失常包括復雜室性心律失常、房顫、房撲、房速提高心室顫動閾值，降低猝死危險ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004β-受體阻滯劑在心血管病的應(yīng)用FDA批準的適應(yīng)癥冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死）高血壓心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌病：改善癥狀，預防SCD二尖瓣脫垂：改善癥狀，預防SCD其他臨床適應(yīng)癥主動脈夾層動脈瘤QT延長綜合癥：改善癥狀，降低SCD二尖瓣狹窄冠脈肌橋：改善癥狀兒茶酚胺增多型室速：降低SCD內(nèi)容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇心衰的自然病程（AHA心衰分期）A期各種危險因素高血壓糖尿病高血脂風濕熱B期危險因素+心臟損害無心衰癥狀心肌梗死、心臟擴大、心肌肥厚、LVEF↓C期危險因素+心臟損害+心衰癥狀+治療有效D期晚期心衰常規(guī)治療難以控制需持續(xù)靜脈正性肌力藥、機械輔助、心臟移植NYHAⅠ級NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級器質(zhì)性心臟病NYHA

Ⅳ級臨床心衰階段心力衰竭5年生存率低于30%

累計生存率隨訪時間（月）隨訪時間（月）男性女性乳腺癌直腸癌子宮癌前列腺癌直腸癌膀胱癌肺癌肺癌心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死心衰患者死亡類型心衰惡化的表現(xiàn)心衰心衰的生物標志物BNP/NT-proBNP↑胸部X光表現(xiàn)肺部淤血/水腫、胸腔積液、心臟擴大癥狀：氣短、乏力（勞力性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸）體征：呼吸急促、肺部濕啰音、心臟擴大、頸靜脈充盈、肝臟大、雙下肢水腫心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的客觀表現(xiàn)：心電圖、UCG、MRI、MDCT、核素心肌顯像、Holter、CAG及左右心室造影、各系統(tǒng)功能和內(nèi)環(huán)境的監(jiān)測

ESC：急性心衰的六種臨床情況

慢性心衰惡化或失代償高血壓心衰ACS合并心衰急性肺水腫心源性休克孤立性右心衰各組間的重疊ZJ急性和慢性心力衰竭綜合征心力衰竭：心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，各種合并癥一組典型的癥狀：氣短、乏力、水腫一組典型的體征：頸靜脈充盈、肺部濕性啰音等急性心力衰竭：指急性發(fā)生的心力衰竭或原有心力衰竭癥狀和體征的急性加重，是一種威脅生命的狀態(tài)，需要及時的醫(yī)療。慢性心力衰竭：勞動能力下降，急性加重和猝死急性心衰的治療轉(zhuǎn)歸死亡：住院死亡率4%以上病情緩解，轉(zhuǎn)變?yōu)槁孕乃ブ斡翰∏橥耆徑饴孕乃サ闹饕愋吐允湛s性心衰：以UCG所測LVEF＜45%為標準冠心病心肌梗死后心臟擴大擴張型心肌病高血壓病心臟擴大瓣膜病術(shù)后心臟擴大慢性瓣膜性心臟?。喊昴おM窄和（或）關(guān)閉不全其它器質(zhì)性心臟?。合忍煨孕呐K?。宦苑涡牟?；肥厚型、限制型、右室心肌病慢性舒張性心衰：LVEF＞50%，常見于老年人、高血壓病、冠心病β-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用歷史Waagstein于1975年第一次報告在7例病人中普奈洛爾（心得安）靜注改善心衰的癥狀I(lǐng)kram于1981年第一次進行了雙盲交叉試驗,觀察擴張性心肌病中β-阻滯劑治療的經(jīng)驗1980年代初，在B-HAT試驗中，首次觀察到在急性心肌梗死伴心衰的患者中普奈洛爾可減少死亡率和猝死率

CIBIS-IILancet1999年;353:9-13

LVEF≤35%，NYHA心功能Ⅲ

-Ⅳ級，穩(wěn)定6周

MERIT-HFLancet1999年;353:2001-07

LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級，靜息時心率大于68次/分，標準治療下穩(wěn)定2周

COPERNICUSNEnglJMed2001;344:1651-8

LVEF﹤25%，NYHAⅢ-Ⅳ級的慢性收縮性心衰β受體阻滯劑治療心衰的里程碑試驗

β受體阻滯劑在

慢性收縮性心衰患者

提高生存率、降低總死亡率比索洛爾美托洛爾卡維地洛是在應(yīng)用ACEI/ARB和利尿劑的基礎(chǔ)上進一步降低了全因死亡率?-Blockers降低慢性收縮性心衰患者猝死率DrugnMortality(安慰劑β-Blocker)總死亡危險下降幅度

猝死危險

下降幅度Metoprolol

（MERIT-HF）Bisoprolol

（CIBIS-II）CarvedilolCOPERNICUS39912647228911.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%ThethreelandmarktrialsonbetablockersinCHF心血管事件鏈危險因素高血壓糖尿病高血脂動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死心室重構(gòu)心室擴張充血性心力衰竭終末期心臟病死亡心室重構(gòu)是收縮性心衰發(fā)生發(fā)展的最基本機制心室重構(gòu)心室重構(gòu)的神經(jīng)內(nèi)分泌機制神經(jīng)內(nèi)分泌的長期過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)在細胞水平上引起心肌重構(gòu)：心肌細胞β受體密度下調(diào)和功能受損、心肌細胞凋亡、心肌細胞肥大、細胞間質(zhì)增生、心肌代謝異常改變在器官水平上心肌重構(gòu)表現(xiàn)為：心臟增大（特別是左心室擴大）、LVEF降低心室重構(gòu)舉例

（一例酒精性心肌病的UCG改變）日期左房(mm)左室(mm)LVEF(%)右室(mm)IVS(mm)MRTR2007-01-173455721710少量無2007-11-294959552711中量中量2011-12-215663235310中大量大量β受體阻滯劑改善心衰預后的機制

——逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)改善左室結(jié)構(gòu)和功能，縮小左室容量，增加LVEF降低心率，延長舒張期和冠脈灌注時間降低心肌耗氧量抑制兒茶酚胺介導的脂肪組織游離脂肪酸釋放，改善心肌能量代謝上調(diào)β受體密度和親和力減少氧化應(yīng)激有一定的抗心律失常的作用患者、18歲、男性，心衰半年，左室86mm，LVEF20%治療藥物：地高辛0.125mgqd

比索洛爾1.25mgqd→2.5mgqd→5mgqd→10mgqd卡托普利3.125mgbid

胺碘酮200mgqd→200mgqod→停用

螺內(nèi)酯20mgqd

托拉塞米20mgqd

氯化鉀緩釋片1.0tid

鹽酸曲美他嗪片20mgtid心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)舉例

（一例心動過速性心肌病）超聲心動演變UCG指標2010/72010/82011/22012/7LAmm36353026LVmm86766045LVEF%20254263RVmm24222120國內(nèi)外心力衰竭指南一致推薦除非有禁忌癥或患者不能夠耐受，推薦在標準治療的基礎(chǔ)上，β受體阻滯劑用于所有有癥狀的,LVEF<40%的心力衰竭患者（1A）β受體阻滯劑可以減少住院率，改善心功能，延緩心力衰竭惡化，在不同年齡、性別、心功能分級、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）β受體阻滯劑在心肌梗死后左心室收縮功能不全或癥狀性心衰的患者，長期β阻滯劑治療以降低病死率（1B）推薦比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾琥珀酸鹽和奈比洛爾

(nebivolol)用于心力衰竭治療(1A）ESC心力衰竭指南(2005)β受體阻滯劑用于抗心律失常治療β受體阻滯劑減少心力衰竭患者的猝死（1A）在持續(xù)或非持續(xù)性室性快速心律失常的治療中，β受體阻滯劑可以單用，或與胺碘酮或非藥物治療聯(lián)合使用（IIa,C）ESC心力衰竭指南（2005）ESC共識：

阻滯劑治療慢性心力衰竭癥狀穩(wěn)定、LVEF降低、NYHAII–IV(改善生存率)

IA無癥狀，有心梗史、左室收縮功能不全IA無癥狀，無心梗史、左室收縮功能不全IB慢性心衰，LVEF不低者，為了降低心率IIaC

AMI后急性代償性心力衰竭IIaB

CHF急性失代償后病情穩(wěn)定IAEuropeanHeartJournal(2004)25,1341–1362內(nèi)容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇如何用好β受體阻滯劑掌握禁忌癥：血壓低（收縮壓低于90mmHg）、心率慢（低于60次/分）、二度或以上房室阻滯、支氣管哮喘等注意不良反應(yīng)：血壓低、液體潴留和心衰惡化、心動過緩和房室阻滯具體用法：從初始劑量開始，用滴定的方法，每2-3周逐步增加劑量，直至“目標劑量”或“最大耐受量”，以最大劑量維持從2007到2014：

中國心衰指南

β阻滯劑在慢性收縮性心衰的使用方法

以“目標劑量”或“最大耐受量”長期維持目標劑量：心衰指南的推薦劑量美托洛爾普通片：50mgtid美托洛爾控釋制劑：190mgqd卡維地洛：50mg

bid比索洛爾：10mg

qd最大耐受量：血壓、心率和癥狀可以耐受的最大劑量

血壓不低于90/60mmHg、靜息心率55-60次/分β受體阻滯劑的劑量和用法藥物起始劑量目標劑量比索洛爾1.25mgQd10mgQd卡維地洛3.125mgBid50mgBid琥珀酸美托洛爾12mgQd190mgQd酒石酸美托洛爾6.25mgTid50mgTid低血壓：多在首劑或加量的24-48小時內(nèi)出現(xiàn)，先停其他擴血管藥。液體潴留和心衰惡化：一般在干體重時加量，監(jiān)測體重，若3天內(nèi)增加＞2kg，立即加大利尿劑用量，若病情惡化，將β受體阻滯劑減量或停用，但在大劑量時應(yīng)避免突然停藥，每2-4天減量一次。心動過緩和房室傳導阻滯：如心率＜55次/分伴頭暈，或二至三度房室傳導阻滯，應(yīng)減量β受體阻滯劑應(yīng)用時的監(jiān)測項目內(nèi)容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇2005年ESC急性心力衰竭診斷治療指南在明確急性心力衰竭且肺部濕羅音較多的病人，使用β受體阻滯劑應(yīng)當很小心。當這些病人伴有心肌缺血和心動過速時，可考慮靜脈注射美托洛爾。（Ⅱb，C）然而，在急性心肌梗死病人發(fā)生急性心力衰竭而病情穩(wěn)定后，應(yīng)當盡早使用β受體阻滯劑。（Ⅱa，B）慢性心力衰竭病人在急性發(fā)作且病情穩(wěn)定后（通常4天后）應(yīng)當開始使用β受體阻滯劑。（Ⅰ，A）急性左心衰竭的臨床表現(xiàn)1.急性左心衰竭的早期表現(xiàn)疲乏或運動耐力明顯降低，稍活動及平臥時氣短，心率增快15～20次/min。

2.急性肺水腫

突發(fā)的嚴重呼吸困難、端坐呼吸、喘息不止、煩躁不安并有恐懼感，呼吸頻率可達30～50次/min；頻繁咳嗽并咯出大量粉紅色泡沫樣血痰；聽診心率快，心尖部?？陕劶氨捡R律；兩肺滿布濕啰音和哮鳴音。

急性左心衰竭的臨床表現(xiàn)

3.心源性休克：（1）持續(xù)低血壓：收縮壓降至90mmHg以下，或原有高血壓的患者收縮壓降幅≥60mmHg，且持續(xù)30min以上。（2）組織低灌注狀態(tài)：可有①皮膚濕冷、蒼白和紫紺，出現(xiàn)紫色條紋；②心動過速＞110次/min；③尿量顯著減少（＜20ml/h），甚至無尿；④意識障礙，常有煩躁不安、激動焦慮、恐懼和瀕死感；收縮壓低于70mmHg時，可出現(xiàn)抑制癥狀如神志恍惚、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍，逐漸發(fā)展至意識模糊甚至昏迷。（3）低氧血癥和代謝性酸中毒。急性心力衰竭的治療治療目標：①糾正缺O(jiān)2②維持BP和組織灌注③降低PCWP→減輕肺水腫④增加SV→改善動脈供血治療原則：利尿、擴血管、強心、防治心律失常ZJAHFS綜合治療路線草圖急性肺水腫的基本治療選擇

（2012ESC心衰指南）靜脈襻利尿劑缺氧焦慮和緊張監(jiān)測收縮壓擴張血管藥正性肌力藥吸氧嗎啡靜脈注射不用血管活性藥物＜85mmHg85-110mmHg＞110mmHgAHF常規(guī)治療無效者的治療選擇

（2012ESC心衰指南）用無擴血管作用的正性肌力藥或升壓藥機械循環(huán)支持常規(guī)吸氧無效時無創(chuàng)呼吸機或有創(chuàng)呼吸機留置導尿管增加利尿劑劑量血液濾過重新評估患者的狀況SpO2＜90%sBP＜85mmHg尿量＜20ml/h治療效果β受體阻滯劑在AHF時的應(yīng)用基本指征：血壓高、心率快缺血性心衰：有缺血改變的癥狀和心電圖表現(xiàn)；合并各種快速心律失常，特別是“交感風暴”引起的室速瓣膜病心衰：單純的中重度二尖瓣狹窄合并快速房顫，左室不大，EF不低；單純中重度主動脈辨狹窄，各種快速心律失常肥厚型心肌?。焊哐獕盒约毙宰笮乃ウ率荏w阻滯劑在AHF時的應(yīng)用注意事項在利尿劑、嗎啡、擴血管藥等綜合治療基礎(chǔ)上用嚴密監(jiān)測血壓、心率和臨床癥狀的變化注意去除基本病因和誘因口服從最小劑量起始內(nèi)容提要認識β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇-受體阻滯劑的藥理藥代學差異

四種主要差異

-心臟選擇性（

1）

-脂溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

-劑型

差異的體現(xiàn)：副作用及死亡率的高低親脂性/心臟選擇性/無ISA/無明顯血藥峰濃度好的效益！常用-阻滯劑的藥理學特性差異

1選擇性脂溶性內(nèi)在擬交感活性-阻滯醋丁洛爾+++–阿替洛爾++–––倍他洛爾++–––比索洛爾++++––布新洛爾–+––卡維地洛–+++–+美托洛爾++++––納多洛爾––––普萘洛爾–+++––噻嗎洛爾–++––β受體阻滯劑ISA脂溶性擴外周血管IV平均每日口服劑量非選擇性（β1+β2）

普奈洛爾(propranolol)

0高+40～180mg，bid

索他洛爾(sotalol)0低+

噻嗎洛爾(timolol)0高5～40mg，bid選擇性β1受體阻滯劑