CKD患者鈣磷代謝紊亂及其管理

CKD患者鈣磷代謝紊亂及管理1整理ppt主要內(nèi)容2整理ppt正常鈣磷生理平衡的調(diào)控三個臟器，三套反饋調(diào)節(jié)體系及其間的相互作用甲狀旁腺、腎臟、骨三種內(nèi)分泌分子甲狀旁腺素（parathyroidhormone,PTH）活性維生素D成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor23,FGF23）3整理ppt甲狀旁腺素PTH84個氨基酸組成的蛋白，甲狀旁腺合成作用增加骨礦物質(zhì)分解-增加鈣磷釋放增加腎臟對鈣的重吸收，促進磷排泄增加1,25二羥維生素D合成，間接促進胃腸道鈣磷重吸收血鈣升高，磷水平穩(wěn)定4整理ppt甲狀旁腺素PTH調(diào)控因素低鈣→甲狀旁腺表達鈣敏受體（calcium-sensingreceptor,CSR）→促進PTH合成和分泌高磷，低活性維生素D→促PTH分泌高鈣，高活性維生素D，高FGF23→抑制PTH分泌5整理pptPrimCareClinOfficePract35(2008)215–237低鈣促進PTH合成、分泌，作用于腎臟、骨6整理ppt活性維生素DNatRevNephrol5(2009)691–700作用促進胃腸道及腎臟對鈣磷吸收抑制PTH分泌促進FGF23合成7整理pptFGF2332-KDa肽類骨細胞、成骨細胞及破骨細胞分泌通過特異性受體FGFR，經(jīng)由跨膜蛋白-Klotho復(fù)合物發(fā)揮作用作用抑制近端小管對磷重吸收抑制腎臟1α羥化酶→減少活性維生素D合成→抑制消化道和腎臟對磷的吸收降低血磷8整理pptFGF23調(diào)控高磷及高活性維生素D促進FGF23分泌降低的血磷下調(diào)骨FGF23生成FGFR:Klotho↑FGF23↓磷重吸收↓活性維生素D合成血清磷↑活性維生素D↑9整理ppt鈣磷代謝紊亂是晚期CKD患者的重要特征不同腎小球濾過率（GFR）水平下血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）異?；颊叩谋壤}＜8.4mg/dl磷>4.6mg/dliPTH>65pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min）ALevin,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD,PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:Resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease.KidneyInternational(2007)71,31–38.美國153個中心、1814例慢性腎病（CKD）患者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)10010整理ppt鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者骨折風(fēng)險終末期腎病患者髖骨骨折發(fā)生率ASTIERM.ALEM,etal.KidneyInt2000,58(1):396~399美國腎病系統(tǒng)（USRDS）中，326464例透析患者的髖骨骨折風(fēng)險分析，與其他人群的發(fā)生率進行比較。其他人群4.4倍4.4倍4.4倍腎病患者髖部骨折發(fā)生率（%）11整理ppt鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者死亡風(fēng)險生存時間，年生存的患者比例血磷處于低值的患者血磷處于平均值的患者血磷處于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高與死亡率的關(guān)系血磷每增加1mg/dL，死亡風(fēng)險增加23%西北太平洋地區(qū)8個退伍軍人醫(yī)學(xué)中心的回顧性人群研究，評價血磷與死亡風(fēng)險之間的關(guān)系BryanKestenbaum,etal.JAmSocNephrol16:520-528,2005.相對于肌酐清除率：12整理pptCKD-MBD時鈣磷紊亂的機制GFR↓→磷濾過↓腎小管損傷→對激素反應(yīng)異常腎實質(zhì)體積↓→腎小管1α羥化酶活性↓

→→腸道和腎臟對鈣吸收↓→→→繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進磷潴留活性維生素D產(chǎn)生↓低鈣血癥PTH↑13整理pptCKD-MBD時鈣磷紊亂的機制甲狀旁腺維生素D受體↓→甲狀旁腺CSR↓→影響PTH分泌的反饋調(diào)節(jié)促進甲狀旁腺增生三相性甲旁亢PTH↑活性維生素D↑骨鈣釋放↑高磷血癥PTH自主分泌14整理pptCKD-MBD的病程GFR<60ml/min，活性維生素D↓GFR<40ml/min，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進GFR<30ml/min，血清磷↑KidneyInt2007;71:31-8CKD更早期磷代謝情況？早期marker？15整理pptFGF23在CKD更早期升高，磷代謝異常ChronicRenalInsufficiencyCohort(CRIC)study3879pts,CKDstage2-4FGF23,phosphorus,PTHIncreasedFGF23isacommonmanifestationofCKDthatdevelopsearlierthanincreasedphosphateorPTHExpansionofphosphateloadmaybeanearlierphenomenoninCKDstage2--4,evenprecedingtheonsetofcalcitrioldeficit,iPTHincreaseandhyperphosphatemiaKidneyInt2011;79(12):1370-81316整理pptFGF23在CKD更早期升高，磷代謝異常KidneyInt2011;79(12):1370-81317整理pptCKD-MBD的新病程分期GFR>59.1ml/min，F(xiàn)GF23↑，1,25-二羥維生素D↓，血清磷正常或↓GFR<59.1ml/min，F(xiàn)GF23↑↑↑，磷排泄分數(shù)（FEPi）↑↑，活性維生素D↓↓，血清磷進行性↑↑，→繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥KidneyInt2011;79(12):1370-81318整理ppt19整理ppt血清磷的目標范圍KDIGO推薦：在CKD3-5期，建議血清磷維持在正常范圍在CKD5D期，建議降低升高的血清磷水平，使其接近正常范圍20整理pptPrevenzioneInsufficienzaRenaleProgressiva(PIRP)研究1,726例CKD3-5期的患者，隨訪3年血清磷水平≥4.3mg/dl(1.39mmol/L)，患者進入透析及死亡的風(fēng)險增加（HR：2.04,95%CI:1.44-2.9）ClinJAmSocNephrol6:883–891,201121整理pptMutli-EthnicStudyofAtherosclerosis(MESA)研究亞組分析提示，在439例無心血管疾病的CKD患者中，95%的患者血清磷水平在正常范圍（0.87-1.45mmol/L）血清磷每升高1mg/dL（0.3229mmol/L），冠狀動脈鈣化風(fēng)險增加21%，主動脈瓣鈣化風(fēng)險增加25%CKD3-5期，血清磷維持在0.87-1.45mmol/LJAmSocNephrol20:381–387,200922整理pptCKD5D期的血磷目標值22,937例HD患者的隊列研究，隨訪2年，血清磷控制在K/DOQI推薦的目標值范圍內(nèi)（1.13-1.78mmol/L）可以使死亡風(fēng)險降低38%ClinJAmSocNephrol3:1423–1429,200858,349例HD患者的隊列研究，隨訪2年，血清磷水平大于1.94mmol/L與全因死亡率顯著相關(guān)KidneyInternational(2006)70,771–780一項大型薈萃分析（47個隊列研究，327,644接受透析治療的CKD患者）提示，患者血清磷升高（>1.78mmol/L）會導(dǎo)致死亡風(fēng)險顯著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡風(fēng)險增加18%，心血管死亡風(fēng)險增加10%JAMA.2011;305(11):1119-112723整理pptCKD5D期的血磷目標值2008年的DOPPS研究發(fā)現(xiàn)，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加

AmJKidDis2008;52(3):519-5307,970例CKD5D期的HD患者，前瞻性觀察21個月，血清磷<1.13mmol/L會增加患者的死亡率NephrolDialTransplant(2011)26:1948–1955CKD5D期，血清磷維持在1.13-1.78mmol/L24整理ppt血清鈣的目標范圍KDIGO建議：CKD3-5D期的患者，血清鈣維持在正常范圍25整理ppt血清鈣的目標范圍DOPPS研究，25,588例MHD患者，隨訪10年，與正常血清鈣（2.15-2.50mmol/L）相比，血清鈣<2.13mmol/L時，患者的全因死亡率升高；血清鈣>2.5mmol/L時，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率顯著升高

AmJKidDis2008;52(3):519-530CKD3-5D期，血清鈣維持在2.10-2.50mmol/L26整理ppt27整理ppt血鈣、血磷的臨床管理28整理ppt飲食控制，限制磷攝入K/DOQI指南推薦CKD3-5期非透析患者，血磷超過正常范圍（0.87-1.45mmol/L），飲食磷控制在800-1000mg/dCKD5D期患者，血磷超過目標值（1.13-1.78mmol/L），建議飲食磷控制在800-1000mg/d29整理ppt低蛋白（低磷）飲食隨CKD3-5期的進展，減少蛋白攝入（0.8-0.6g/kg/d）可以減少腎臟死亡的風(fēng)險，更好地控制蛋白尿、代謝性酸中毒，減少尿毒癥毒素，改善血脂代謝異常、胰島素抵抗及貧血觀察性或開放性對照研究提示單純低蛋白（低磷）飲食，或低蛋白聯(lián)合α-酮酸治療能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的營養(yǎng)狀態(tài)保持穩(wěn)定30整理ppt嚴格限磷對CKD5D患者的不利影響HEMO研究中對1,751例HD患者析因分析，限磷飲食對改善HD患者生存率無益，嚴格限磷可能與患者更高的死亡率相關(guān)ClinJAmSocNephrol6:620–629,201131整理ppt選擇磷（mg）/蛋白質(zhì)（g）比值低的蛋白質(zhì)AmJClinNutr2008;88:1511–830,075例MHD患者，隨訪3年的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白攝入高同時血磷低的患者死亡率最低32整理ppt調(diào)整透析治療方案KDIGO指南建議：對于CKD5D期的HD患者，推薦使用鈣離子濃度為1.25-1.50mmol/L的透析液，CKD5D期的腹膜透析（PD）治療的患者，推薦使用鈣離子濃度為1.25mmol/L的透析液。對于CKD5D期的HD患者，可以增加透析頻率和透析時間來進一步清除磷。33整理ppt應(yīng)用低鈣透析液利于控制CKD-MBD3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者較使用1.50mmol/L者鈣、磷達標率更高AmJNephrol2011,33(5):427-437鈣離子濃度為1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高鈣血癥，允許患者服用更大劑量的活性維生素D和含鈣磷結(jié)合劑，減少無動力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血壓的發(fā)生。49例PD患者，隨機分為低鈣（1.25mmol/L）及標準鈣（1.75mmol/L）組，隨訪6個月，低鈣組血管鈣化風(fēng)險低于標準鈣組。PeriDialInt2009,29:s15-1734整理ppt增加透析頻率，延長透析時間可改善MBD52例HD患者平行隨機對照，夜間延長性HD（每周6次，每次6小時）較普通HD（每周3次，每次4小時）顯著降低血磷及PTH。JAMA.2007;298(11):1291-129935整理ppt藥物治療KDIGO指出，對于CKD3-5期及CKD5D期的患者建議使用磷結(jié)合劑以治療高磷血癥磷結(jié)合劑的選擇應(yīng)考慮到CKD分期、CKD-MBD其它并發(fā)癥、伴隨用藥及藥物不良反應(yīng)而合理選擇。36整理ppt主要磷結(jié)合劑比較主要化學(xué)組成RPBC優(yōu)點缺點氫氧化鋁鋁1.5非常有效，價廉腦病，無動力骨病；貧血，近端肌群肌病碳酸鋁鋁1.7碳酸鈣碳酸鈣500mg（元素鈣40%，200mg）1有效，價廉胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣醋酸鈣667mg（元素鈣25%，169mg）1有效，價廉胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣/碳酸鎂醋酸鈣，435mg/碳酸鎂，235mg（元素鈣，110mg）1/1.3有效，較其他含鈣制劑較少發(fā)生高鈣血癥，防止血管鈣化胃腸道副反應(yīng)（惡心、腹瀉），肌肉痙攣，高鎂血癥鹽酸司維拉姆離子交換樹脂，800mg0.75有效，非經(jīng)典效應(yīng)（降低膽固醇及尿酸，抗炎癥反應(yīng)）胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），代謝性酸中毒，昂貴碳酸司維拉姆離子交換樹脂，800/2,400mg0.75有效，無/較少鹽酸司維拉姆代謝性酸中毒風(fēng)險胃腸道副反應(yīng)少于鹽酸司維拉姆，昂貴碳酸鑭鑭，250/500/750/1，000mg2有效，無骨骼毒性，每日服藥數(shù)量少，依從性高胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘）最少，少見有頭痛，眩暈，低血壓，肌痛等，昂貴37整理ppt補充鈣劑全面控制CKD透析患者鈣磷代謝補充鈣劑能有效降低CKD血磷水平（CKD5期患者）補充鈣劑能有效控制CKD血鈣水平（CKD5期患者）補充鈣劑能有效控制CKD血iPTH水平（CKD5期患者）An?′balFerreira，etal.JAmSocNephrol19:405–412,2008活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(修訂版)2005;

21(11):698-699119例血液透析患者的54周隨機、開放標簽研究，評估碳酸鈣（作為磷結(jié)結(jié)劑）對骨骼的影響。平均血磷（mg/dL）時間（周）平均血鈣（mg/dL）iPTH（pg/mL）時間（周）時間（周）控制目標：3.5-5.5mg/dL控制目標：8.4-10.2mg/dL控制目標：150-300pg/mL38整理ppt鈣劑的劑型不影響降低血磷的療效SankarD.Navaneethan,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol54,No4(October),2009:pp619-637系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月），Cochrane數(shù)據(jù)庫。入選的研究均為隨機對照臨床研究，評價磷結(jié)合劑對CKD患者的獲益和風(fēng)險。醋酸鈣vs碳酸鈣研究隨機對照研究中碳酸鈣與醋酸鈣降低血磷療效比較降低血磷的平均差異mg/dl平均差異P=0.3939整理ppt普通維生素D顯著降低CKD患者PTH水平PraveenKandula,etal.ClinJAmSocNephrol.2011January;6(1):50–62.檢索MEDLINE(1966年至2009年9月),SCOPUS(至2009年9月),以及腎病學(xué)大會中的隨機對照研究和觀察性研究數(shù)據(jù)（排除活性維生素D的臨床研究），薈萃分析評價CKD患者補充普通維生素D的獲益和風(fēng)險，對照組為安慰劑或為治療組。研究平均差異普通VDvs對照組平均差異31.5pg/mLP=0.02支持維生素D組安慰劑/未治療組維生素D劑量50,000IU，1次/周300,000IU，1次未說明25,000IU/月，同時補充Ca400mg/天

整體差異普通維生素D使PTH水平降低40整理pptCa和維生素D復(fù)方制劑療效與鈣+維生素D相當(dāng)eGFR≥60mL/min/1.73m2iPTH目標<60pg/mLeGFR45-59mL/min/1.73m2iPTH目標35-70pg/mLeGFR≤45mL/min/1.73m2iPTH目標35-70pg/mL（CKD3期）iPTH目標70-110pg/mL（CKD4期）LauraKooienga,etal.AmJKidneyDis53:408-416多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入選639例老年CKD激發(fā)甲狀旁腺功能亢進的女性患者，接受鈣和維生素D復(fù)方制劑、鈣聯(lián)合維生素D、或安慰劑治療，評價對血全段甲狀旁腺激素（iPTH）的影響。iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）iPTH（pg/mL）時間（月）時間（月）時間（月）安慰劑安慰劑安慰劑（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）（1200mg+800mg）（1200mg/800mg）41整理ppt提高維生素D水平能顯著降低CKD患者死亡率具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異14%StefanPilz,etal.AmJKidneyDis.58(3):374-38225(OH)D每增加10ng/ml的相對風(fēng)險MEDLINE、ISI、EMBASE數(shù)據(jù)庫中10項臨床研究，6853例CKD患者的薈萃分析，評價維生素D水平與CKD患者死亡率的相互關(guān)系。42整理ppt補充碳酸鈣不增加CKD患者血管鈣化進展風(fēng)險隨機對照研究，入選透析前患者，評價碳酸鈣(2g/天)對血管鈣化進展的影響。TCS：冠脈鈣化總積分低磷飲食DRusso,etal.KidneyInternational(2007)72,1255–1261低磷飲食+碳酸鈣無顯著性差異43整理ppt補充普通維生素D對CKD患者GFR無影響無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異補充普通維生素D對CKD患者腎小球濾過率的影響腎小球濾過率（