中醫(yī)發(fā)熱時(shí)中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)與負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

中醫(yī)發(fā)熱時(shí)中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)與負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

人體正常溫度是體內(nèi)陰陽(yáng)平衡、氣血循環(huán)、臟腑氣調(diào)節(jié)的重要標(biāo)志。同時(shí)，它也是人體生理功能的基本條件。體溫的不正常波動(dòng)可引起機(jī)體一系列的代謝和功能變化。外邪入侵、七情不和、飲食不調(diào)等均可使臟腑氣血功能紊亂,陰陽(yáng)消長(zhǎng)平衡失調(diào),陽(yáng)盛有余或陰虛不足,均可引起發(fā)熱癥狀?，F(xiàn)代生理學(xué)和病理學(xué)認(rèn)為,發(fā)熱時(shí)中樞神經(jīng)不但存在正調(diào)節(jié)途徑,也存在負(fù)調(diào)節(jié)途徑,體溫上升的水平是正調(diào)節(jié)和負(fù)調(diào)節(jié)相互作用的結(jié)果。發(fā)熱時(shí)體溫正調(diào)節(jié)導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)上移而發(fā)熱,主要由內(nèi)生致熱原(EP)如白細(xì)胞介素1(IL-1)、干擾素(1FN)、腫瘤壞死因子(TNF)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1(MIP-1)、睫狀體促神經(jīng)因子(CNTF)等通過(guò)前列腺素E2(PGE2)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、Na+和Ca2+比值(Na+/Ca2+)等發(fā)熱中樞介質(zhì)引起發(fā)熱,另外也可通過(guò)促皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)和棕色脂肪組織(BAT)的中介作用;而體溫負(fù)調(diào)節(jié)主要通過(guò)精氨酸加壓素(AVP)、黑色素細(xì)胞刺激素(α-MSH)、β-內(nèi)啡肽(β-EN)、神經(jīng)降壓素(NT)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、蛙皮素(BN)等內(nèi)生致冷原限制體溫的正調(diào)節(jié),抑制體溫調(diào)定點(diǎn)上移以限制體溫過(guò)度升高,同時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)也參與了解熱中藥的解熱作用?，F(xiàn)將解熱中藥對(duì)體溫調(diào)節(jié)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜如下。1單味藥和提取物對(duì)發(fā)燒的影響1.1對(duì)酵母的影響研究發(fā)現(xiàn)白樺提取物、黃芩提取物、柴胡解熱成分(揮發(fā)油、皂甙、皂甙元)、灰氈毛忍冬、正品金銀花、三葉青提取物對(duì)酵母致熱大鼠有明顯的解熱作用,其解熱機(jī)理可能是影響體溫調(diào)節(jié)中樞介質(zhì)去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)的含量。1.2寒、副傷寒甲乙聯(lián)苗所致家兔、2,4-二硝基苯酚所致發(fā)熱的大鼠和大鼠的抗炎作用實(shí)驗(yàn)表明,羚羊角的水溶性蛋白質(zhì)成分、干姜乙醇提取物、穿心蓮內(nèi)酯對(duì)傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)苗所致家兔發(fā)熱及傷寒、副傷寒菌苗所致的發(fā)熱家兔或2,4-二硝基苯酚所致發(fā)熱的大鼠能延遲體溫上升時(shí)間,減弱體溫上升程度,其作用機(jī)制可能為抑制環(huán)氧化酶和脂氧化酶的活性,抑制前列腺素的合成。1.3血清神注射液對(duì)熱家兔瞳內(nèi)全的影響許多中藥如穿心蓮、蒲公英、玄參、山豆根、黃連、敗醬草、白頭翁等對(duì)內(nèi)毒素致熱有很好的解熱作用。張丹卉等報(bào)道,解熱醒神注射液能夠明顯地降低內(nèi)生致熱原致熱家兔下丘腦cAMP和IL-1β的含量,清開靈能夠明顯抑制內(nèi)毒素引起發(fā)熱家兔腦脊液中cAMP的含量升高。粉防己堿、香附醇提物等中藥化學(xué)成分通過(guò)抑制內(nèi)毒素刺激機(jī)體釋放炎性因子TNFα、IL-8、NO、PAF,抑制TXA2合成,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,減少內(nèi)毒素致小鼠死亡率,降低內(nèi)毒素致兔發(fā)熱反應(yīng)溫度。2中藥與發(fā)燒的作用2.1fr.a的分子活性桂枝湯調(diào)節(jié)病理狀態(tài)下體溫變化的機(jī)制是近年來(lái)藥理學(xué)研究的熱點(diǎn)。已對(duì)組成桂枝湯的5個(gè)單味藥及其拆方進(jìn)行研究,獲得了對(duì)體溫有雙向調(diào)節(jié)作用的有效部位A(Fr.A)。桂枝湯對(duì)酵母所致大鼠發(fā)熱及四聯(lián)菌所致家兔發(fā)熱均有解熱作用,并存在著劑量—效應(yīng)和時(shí)間—效應(yīng)關(guān)系。桂枝湯及其有效部位對(duì)體溫有雙向調(diào)節(jié)作用,對(duì)cAMP、cGMP、PGE2、EP3等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路上關(guān)鍵元件有影響,可作用于體溫調(diào)節(jié)過(guò)程中的主要發(fā)熱介質(zhì)(PGE2、cAMP)、神經(jīng)遞質(zhì)(NE、DA、5-HT)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)(BN)以及作為第二信使的二磷酸肌醇(IP3)和鈣調(diào)蛋白(CaM)等,使下丘腦體溫調(diào)定點(diǎn)向正?；苿?dòng),對(duì)體溫起雙向調(diào)節(jié)作用。其中桂枝湯有效部位A在發(fā)熱機(jī)體中,通過(guò)改變影響cAMP含量的腺苷酸環(huán)化酶(AC)和磷酸二酯酶(PDE),影響前列腺素E(PGE2)生物轉(zhuǎn)化的環(huán)氧合酶Ⅱ(COX)和15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)活性,降低參與體溫調(diào)節(jié)過(guò)程的下丘腦可溶性一氧化氮酶(NOS)活性,從而調(diào)控異常體溫使之趨向正常水平。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)Fr.A通過(guò)影響下丘腦熱休克蛋白(HSP)含量來(lái)發(fā)揮其解熱作用,Fr.A解熱作用可能與差異表達(dá)的蛋白質(zhì)點(diǎn)有關(guān)。而在安痛定誘導(dǎo)的低體溫大鼠中,Fr.A能提升環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和前列腺素E2(PGE2)含量及腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性,阻斷5-HT的降解滅活,降低內(nèi)生解熱物質(zhì)如下丘腦、隔區(qū)AVP含量和下丘腦NT含量及部分阻斷致冷神經(jīng)調(diào)質(zhì)(蛙皮素受體),激活傳出神經(jīng)α-腎上腺受體,從而發(fā)揮升溫作用。2.2麻黃、金銀花、麻黃的熱反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn),中醫(yī)滋陰清熱方藥能有效緩解陰虛發(fā)熱證候群,可使cAMP水平降低,cAMP/cGMP比值恢復(fù)正常。徐剛等用黃芩、金銀花、連翹組成清熱方,結(jié)果表明清熱方可降低體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱介質(zhì)前列腺素E2(PGE2)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺(5-HT)、Na+/Ca2+,明顯增加下丘腦解熱介質(zhì)精氨酸加壓素(AVP)、P-內(nèi)啡肽(P-EN)、神經(jīng)降壓素(NT),從而抑制體溫調(diào)定點(diǎn)上移等多種環(huán)節(jié)達(dá)到解熱效果。2.3水平下有犯罪者的熱作用張恩戶等發(fā)現(xiàn),補(bǔ)中益氣湯對(duì)“邪侵正不虛”與“氣虛邪侵”等不同免疫水平下的脾虛發(fā)熱家兔均有解熱作用,對(duì)后者的作用更為明顯,其退熱機(jī)制可能與其影響中樞PGE2含量、降低腦脊液PGE2和下丘腦下部-視前區(qū)(PO/AH區(qū))組織cAMP含量及調(diào)節(jié)機(jī)體低水平免疫狀態(tài)有關(guān)。2.4對(duì)家兔的熱性研究呂錦芳等研究發(fā)現(xiàn),小柴胡湯及其加味(石膏、桂枝)對(duì)發(fā)熱家兔都有明顯的解熱作用,且對(duì)傷寒副疫苗(感染性發(fā)熱)模型解熱作用優(yōu)于牛奶(非感染性發(fā)熱)模型,且小柴胡湯加石膏在家兔解熱方面要優(yōu)于小柴胡湯。2.5對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的影響牛至浸膏、解熱新藥YL2000(主要由黃芩和黃連組成)、利咽解毒顆粒(由金銀花、連翹、板藍(lán)根、大青葉、薄荷等組成)對(duì)家兔、小白鼠、大白鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均具有明顯的解熱作用。3關(guān)于中醫(yī)進(jìn)一步深化的研究從以上資料可知,解熱中藥的作用機(jī)制多通過(guò)體溫調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)介質(zhì),作用于中樞體溫正調(diào)節(jié)機(jī)制和負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制,從而起到雙向調(diào)節(jié)作用。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅從微觀上深化了中醫(yī)理論,而且對(duì)了解中藥的解熱機(jī)制及臨床合理用藥、提高治療水平、促進(jìn)患者康復(fù)有重要意義。但上述研究多建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,在臨床治療的過(guò)程中還