確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分研究資料撰寫的基本要求講課稿北京申報(bào)資料市公開課一等獎(jiǎng)百校聯(lián)賽特等獎(jiǎng)?wù)n件

確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分研究

資料撰寫基本要求

---申報(bào)資料9第1頁(yè)申報(bào)資料格式和內(nèi)容

一.新藥化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量二.供確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)用供試品純度及檢驗(yàn)純度方法三.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)方法理化常數(shù)元素分析紫外吸收光譜紅外吸收光譜核磁共振氫譜核磁共振碳譜質(zhì)譜差熱分析X-射線衍射譜其它四.綜合解析五.參考文件

第2頁(yè)(一)結(jié)構(gòu)確證研究普通標(biāo)準(zhǔn)

和要求

1.結(jié)構(gòu)確證研究主要對(duì)象2.結(jié)構(gòu)確證研究基本方法3.結(jié)構(gòu)確證研究主要內(nèi)容4.結(jié)構(gòu)確證研究普通要求第3頁(yè)1.結(jié)構(gòu)確證研究主要對(duì)象

經(jīng)化學(xué)全合成或半合成、微生物發(fā)酵以及從動(dòng)、植物中提取原料藥,包含新藥、進(jìn)口藥和已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品.第4頁(yè)按起源：

化學(xué)合成、半合成、天然產(chǎn)物中提取、發(fā)酵等;按組分：

單一組分、多組分混合物;按分子量：

小分子化合物、大分子化合物;按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

成鹽化合物和非成鹽化合物、手性化合物和非手性化合物、含結(jié)晶水/溶劑和不含結(jié)晶水/溶劑等;第5頁(yè)2.結(jié)構(gòu)確證研究基本方法

①化學(xué)方法：理化分析、元素分析、化學(xué)關(guān)聯(lián)等②物理方法：波譜方法、衍射技術(shù)

a.射頻波、微波與物質(zhì)相互作用：核磁共振、電子順磁共振等b.紅外、可見、紫外光與物質(zhì)相互作用：紅外光譜、紫外光譜、拉曼光譜等c.X－射線與物質(zhì)相互作用：X－射線衍射等d.電子與物質(zhì)相互作用：質(zhì)譜、電鏡等e.其它：熱分析、原子吸收、原子發(fā)射等第6頁(yè)3.結(jié)構(gòu)確證研究主要內(nèi)容

①骨架結(jié)構(gòu)：

分子中各原子之間連接次序和方式;②構(gòu)型：

分子中各原子之間空間相對(duì)位置;③結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：

與水、有機(jī)溶劑經(jīng)過氫鍵等結(jié)合;④晶型：

分子（或原子）在晶體中排列方式;

第7頁(yè)骨架結(jié)構(gòu)

例：氟嗎西尼第8頁(yè)

骨架結(jié)構(gòu)研究:a.單晶X－射線衍射;b.常規(guī)方法，如元素分析（或高分辨質(zhì)譜）、UV、IR、NMR（包含二維譜）、MS等組合;應(yīng)依據(jù)化合物骨架結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其復(fù)雜程度、有沒有對(duì)照品及參考文件，合理選取測(cè)試項(xiàng)目。第9頁(yè)

構(gòu)型

幾何構(gòu)型:雙鍵、環(huán)狀化合物，慣用順－反（cis－trans）或Z－E表示

例：西尼地平（±）-3-（2-甲氧基乙基）-5-[3-苯基-2（E）-丙烯基]-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸酯第10頁(yè)

例：拉米夫定

(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮

第11頁(yè)

幾何構(gòu)型研究：理化性質(zhì)差異顯著

a.理化常數(shù)，比如熔點(diǎn)等;

b.氫譜、碳譜;

c.紅外光譜、紫外光譜等;第12頁(yè)

光學(xué)異構(gòu)：因?yàn)榉肿硬粚?duì)稱性引發(fā)，慣用D-L或R-S表示。

例：那格列奈（－）－N-（反-4-異丙基環(huán)基甲?；?D-苯丙氨酸第13頁(yè)例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羥基-2-[（E）-（3S）-3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環(huán)戊烷庚酸

第14頁(yè)

光學(xué)異構(gòu)研究：a.

比旋度測(cè)定b.手性柱色譜（HPLC、GC）c.

核磁共振（NMR）d.

單晶X—射線衍射（SXRD）e.

旋光光譜（ORD）f.

圓二色譜（CD）第15頁(yè)g.其它方法對(duì)照品法——依據(jù)對(duì)照品構(gòu)型推定化學(xué)關(guān)聯(lián)法——利用合成工藝分析

比如，左旋西替利嗪構(gòu)型確證：手性柱色譜定位（與對(duì)照品對(duì)比)、比旋度數(shù)據(jù)、光學(xué)純度分析第16頁(yè)

晶型研究:a.粉末X-射線衍射法b.紅外光譜法、拉曼光譜法c.熔點(diǎn)法d.熱分析e.光學(xué)顯微鏡法

第17頁(yè)無對(duì)照品和文件報(bào)道：

考查不一樣結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）制備樣品熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末X－射線衍射等;

有對(duì)照品:

對(duì)比自制藥品與已上市藥品熔點(diǎn)、紅外光譜圖、粉末X－射線衍射圖譜等;有文件報(bào)道:

對(duì)文件資料進(jìn)行分析，選取能夠準(zhǔn)確反應(yīng)產(chǎn)品晶型測(cè)試項(xiàng)目;第18頁(yè)

結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑研究:

a.元素分析b.熱分析c.干燥失重、水分檢驗(yàn)d.單晶X-射線衍射第19頁(yè)創(chuàng)新藥：

在干燥失重、水分測(cè)定研究基礎(chǔ)上，經(jīng)過熱分析、元素分析等確證樣品分子中結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑數(shù)量;已上市藥品：

采取適當(dāng)分析方法對(duì)樣品進(jìn)行分析，以確證其結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑情況與已上市產(chǎn)品一致;第20頁(yè)4.結(jié)構(gòu)確證研究普通要求第21頁(yè)

①對(duì)測(cè)試樣品和對(duì)照樣品要求：

測(cè)試樣品:a.精制方法b.純度要求

大于99.0%，雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%；對(duì)于手性藥品，應(yīng)增加對(duì)對(duì)映體、非對(duì)映體純度要求，普通不低于99.5%。

第22頁(yè)

對(duì)照品:a.正當(dāng)起源證實(shí)

購(gòu)得標(biāo)準(zhǔn)品(已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品)市售原料藥市售制劑中提取得到原料藥從正規(guī)試劑企業(yè)購(gòu)得試劑等

b.精制方法c.純度檢驗(yàn)

第23頁(yè)②對(duì)圖譜、數(shù)據(jù)要求

附圖應(yīng)為原圖復(fù)印件或照片;圖譜及圖譜上標(biāo)識(shí)、數(shù)據(jù)應(yīng)清楚，并有完整檢測(cè)日期、各項(xiàng)參數(shù)、測(cè)試條件、儀器型號(hào)及樣品編號(hào)等統(tǒng)計(jì)。各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)按要求列表說明，注明其次序。有對(duì)照品應(yīng)將測(cè)試品和對(duì)照品同一波譜數(shù)據(jù)在一個(gè)表中對(duì)比列出。如有可作參考文件數(shù)據(jù)，也可列在同一表中。質(zhì)譜應(yīng)附離子裂解圖。第24頁(yè)(二)對(duì)不一樣類別藥品結(jié)構(gòu)確證要求未知結(jié)構(gòu)化合物：推論結(jié)構(gòu)已知結(jié)構(gòu)化合物：驗(yàn)證結(jié)構(gòu)第25頁(yè)①未在國(guó)內(nèi)外上市銷售原料藥

按全新化學(xué)單體要求：推論結(jié)構(gòu)a.完成必要各項(xiàng)測(cè)試;b.應(yīng)提供充分試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù);c.按新化合物要求進(jìn)行圖譜解析和綜合解析;如有參考文件資料，可提供作參考。第26頁(yè)②已在國(guó)外上市銷售但還未在國(guó)內(nèi)銷售原料藥或已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)原料藥

按已知化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品：驗(yàn)證結(jié)構(gòu)

能夠使用對(duì)照品能夠參考文件

第27頁(yè)

a.有合格對(duì)照品化合物：

提供測(cè)試樣品和對(duì)照品在完全相同條件和同一儀器上測(cè)得各項(xiàng)圖譜和數(shù)據(jù)，完成所需各項(xiàng)目測(cè)試，若二者完全相同，并對(duì)主要波譜訊號(hào)和測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行了正確解析，即可得出二者化學(xué)結(jié)構(gòu)一致結(jié)論。

第28頁(yè)b.有詳細(xì)文件數(shù)據(jù)化合物：

可對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究?jī)?nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，不過不能作為結(jié)構(gòu)確證研究充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡圖譜解析和綜合解析。

第29頁(yè)c.無對(duì)照品和文件數(shù)據(jù)化合物：

除了目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)外，缺乏其它支持性資料，所以標(biāo)準(zhǔn)上應(yīng)按全新化學(xué)單體要求進(jìn)行全方面研究，提供充分試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)，可結(jié)合其它研究工作（比如合成工藝路線確實(shí)定）以深入推論化合物結(jié)構(gòu)。第30頁(yè)(三)對(duì)特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證要求

第31頁(yè)1.立體異構(gòu)體藥品

立體異構(gòu)體：①光學(xué)異構(gòu)體a.對(duì)映異構(gòu)體

b.非對(duì)映異構(gòu)體

②幾何異構(gòu)體（順、反異構(gòu)體）第32頁(yè)手性藥品----絕對(duì)構(gòu)型和相對(duì)構(gòu)型

a.單一對(duì)映體----絕對(duì)構(gòu)型

比旋度測(cè)定手性柱色譜(手性HPLC和GC)核磁共振單晶X-衍射圓二色譜旋光光譜第33頁(yè)

b.消旋體----有多個(gè)手性中心時(shí)要求確定相對(duì)構(gòu)型;c.立體異構(gòu)混合物----確定異構(gòu)體組成和百分比;第34頁(yè)“手性藥品申報(bào)資料及審評(píng)關(guān)鍵點(diǎn)”

(藥審中心)

①應(yīng)注意確證產(chǎn)品立體構(gòu)型?？梢罁?jù)手性中心多少、文件數(shù)據(jù)是否充分、對(duì)照品有沒有來選擇適當(dāng)確實(shí)證方法，必要時(shí)可采取單晶X－射線衍射進(jìn)行確證。②比旋度是必須檢測(cè)項(xiàng)目之一，已知起始原料構(gòu)型和化學(xué)合成方法立體選擇性也可作為依據(jù)之一。第35頁(yè)2.含有多晶型藥品晶型:是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子排列形式。

多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力差異可能引發(fā)藥品各種理化性質(zhì)改變，主要對(duì)熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性影響。第36頁(yè)

重點(diǎn)：以適宜方法取得藥品晶型數(shù)據(jù)。慣用方法：

粉末X-衍射法紅外吸收光譜法熔點(diǎn)熱分析光學(xué)顯微鏡第37頁(yè)

①創(chuàng)新藥品a.不一樣結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）晶型一致性；b.不一樣晶型是否影響藥品活性和毒性等;第38頁(yè)②結(jié)構(gòu)已知仿制藥品a.力爭(zhēng)與被仿制品保持一致；

尤其是被仿制藥為晶型選擇性藥品，且各晶型理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)有顯著差異仿制藥品，要重點(diǎn)確定與被仿制品種晶型完全一致性（熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末X—射線衍射圖等)。

b.重點(diǎn)關(guān)注難溶性固體口服制劑晶型研究；第39頁(yè)那格列奈晶型研討會(huì)紀(jì)要

（藥審中心）

在臨床前，那格列奈晶型應(yīng)到達(dá)以下要求：

a.紅外光吸收?qǐng)D譜,應(yīng)能清楚分辨出Ｈ晶型特征吸收峰，即在1714cm-1、1649cm-1、1542cm-1、1214cm-1處有強(qiáng)吸收峰；b.粉末Ｘ-射線衍射圖譜中在２θ=4.82°-4.9°處不得出現(xiàn)Ｂ型衍射峰，同時(shí)在２θ=19.6°與19.9°兩個(gè)強(qiáng)衍射峰應(yīng)能夠識(shí)別（應(yīng)分離）．c.熔點(diǎn)控制在137℃-141℃范圍內(nèi)，熔距限定為２℃。第40頁(yè)在臨床期間,對(duì)那格列奈晶型進(jìn)行以下工作:

a.熔點(diǎn):測(cè)定本品H晶型與B晶型分別以不一樣百分比混合后熔點(diǎn),并進(jìn)行差熱分析試驗(yàn)工作;b.溶解度:對(duì)H、B晶型及熔點(diǎn)為170°C左右第三種晶型分別進(jìn)行溶解度測(cè)試;c.粉末X-射線衍射譜:對(duì)當(dāng)前原料中在19.6°、19.9°(２θ)衍射情況作深入研究;d.IR:完成使用IR法控制H晶型中夾雜B晶型方法學(xué)研究;與粉末X-射線衍射方法進(jìn)行比較研究,以提供制訂生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。第41頁(yè)3.合成多肽類藥品

氨基酸分析（證實(shí)多肽組成是否正確）；質(zhì)譜測(cè)定（提供相對(duì)分子質(zhì)量及序列信息）；序列分析以及肽圖測(cè)繪等；紫外：對(duì)含有生色團(tuán)結(jié)構(gòu)小肽有一定測(cè)試意義；

紅外：適合用于小肽（含三個(gè)氨基酸肽）、擬肽等；

核磁共振：可對(duì)小肽結(jié)構(gòu)提供部分信息；

其它方法：HPLC、比旋度測(cè)定等。第42頁(yè)

藥品結(jié)構(gòu)中有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)）；藥品結(jié)構(gòu)中存在二硫鍵，應(yīng)明確二硫鍵正確連接點(diǎn)；結(jié)合合成工藝對(duì)中間體研究，對(duì)終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。第43頁(yè)4.多糖類藥品多糖結(jié)構(gòu)描述包含:①多糖分子量范圍；②多糖單糖組分；③單糖連接點(diǎn)類型；④單糖和糖苷鍵構(gòu)型；⑤重復(fù)單位;第44頁(yè)確證方法：?jiǎn)翁欠蛛x、判定：紙色譜法、TLC、HPLC、氣-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等；多糖相對(duì)分子量及分子量分布測(cè)定：凝膠色譜法；糖苷鍵連接方式及糖苷鍵位置：紅外、核磁共振、化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)物分析等；第45頁(yè)5.多組分藥品

明確各組分組成百分比，對(duì)影響藥效和毒性主要成份進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證?？墒褂媒?jīng)典提取方法或其它分離技術(shù)，如制備色譜（TLC，HPLC），分離得到主要藥效成份單體，按單體項(xiàng)目要求進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確證。

在組分多，含量少，難于得到單體時(shí)，可使用聯(lián)機(jī)分析技術(shù)，如氣一質(zhì)聯(lián)用（GC—MS），液—質(zhì)聯(lián)用（LC—MS），氣—付利葉紅外聯(lián)用（GC—FTIR），質(zhì)—質(zhì)聯(lián)用（MS—MS），輔助組分結(jié)構(gòu)驗(yàn)證及定量分析。第46頁(yè)6.不含金屬元素有機(jī)鹽類或

復(fù)合物

應(yīng)同時(shí)提供成鹽前后兩套波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)于一些波譜測(cè)定有困難或不易說明其結(jié)構(gòu)鹽或復(fù)合物，可測(cè)定藥品酸根或堿基波譜，并結(jié)合其它試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行確證。第47頁(yè)7.金屬鹽類和絡(luò)合物

除通常要求各項(xiàng)測(cè)試外，還應(yīng)提供確證分子中金屬元素種類、存在形式和含量相關(guān)圖譜和分析數(shù)據(jù)。不適于或不能測(cè)試金屬鹽本身項(xiàng)目，能夠用成鹽前酸分子或配位體對(duì)應(yīng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行佐證。第48頁(yè)8.半合成化合物

分子母核結(jié)構(gòu)為已知并能夠確證其原分子母核結(jié)構(gòu)在合成過程中未發(fā)生改變，可適當(dāng)簡(jiǎn)化對(duì)母核部分結(jié)構(gòu)確實(shí)證工作。重點(diǎn)對(duì)新引入基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，能夠結(jié)合原料結(jié)構(gòu)和合成路線進(jìn)行論證和說明。如包括構(gòu)型確證，若母核手性中心構(gòu)型沒有改變時(shí)，重點(diǎn)在于側(cè)鏈和取代基中新引入手性中心構(gòu)型確定。第49頁(yè)(四)各項(xiàng)波譜和測(cè)試技術(shù)要求第50頁(yè)1.紅外吸收光譜(IR)

①基本原理：分子中化學(xué)鍵振動(dòng)能級(jí)躍遷。②主要應(yīng)用：a.判定化合物結(jié)構(gòu)——有對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)圖譜b.推測(cè)化合物結(jié)構(gòu)——確定特征官能團(tuán)、區(qū)分晶型等第51頁(yè)③技術(shù)要求：a.按藥典要求方法校正和檢定儀器；b.正確選擇測(cè)試方法和條件

固體樣品首選溴化鉀壓片法；離子交換-----氯化鉀壓片；晶型改變-----糊法；c.準(zhǔn)確、合理、充分圖譜解析;d.按要求格式列表和撰寫資料;

第52頁(yè)

④資料撰寫格式

儀器測(cè)試條件儀器校正和檢定數(shù)據(jù)表

解析吸收峰(cm-1)強(qiáng)度振動(dòng)類型基團(tuán)第53頁(yè)

2.紫外吸收光譜(UV)①基本原理：電子躍遷②主要應(yīng)用：推測(cè)共軛體系骨架結(jié)構(gòu)（發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)）紫外光譜——定性吸收系數(shù)——定量第54頁(yè)③技術(shù)要求

a.按藥典要求方法校正和檢定儀器；b.通常要求三種溶劑：中性、0.1NHCl、0.1NNaOH；c.要求定量，準(zhǔn)確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)；d.歸屬主要吸收譜帶；e.數(shù)據(jù)列表說明；第55頁(yè)④資料撰寫格式

儀器測(cè)試條件儀器校正和檢定數(shù)據(jù)表

解析溶劑λmax

ε值基團(tuán)和吸收帶第56頁(yè)3.核磁共振氫譜(1H-NMR)

①基本原理：利用原子核核自旋現(xiàn)象，經(jīng)過一定振動(dòng)頻率電磁波照射時(shí)，原子核吸收電磁波從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷，即核磁共振。②主要應(yīng)用可提供供試品中氫原子數(shù)目、周圍化學(xué)環(huán)境、相互間關(guān)系、空間排列等信息。

第57頁(yè)③技術(shù)要求

a.應(yīng)使用200MHz以上高分辨NMR儀。b.對(duì)各項(xiàng)測(cè)試條件應(yīng)有明確、詳盡說明，如儀器型號(hào)、規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)。c.對(duì)分子中全部H原子均要有明確解析和歸屬。d.對(duì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物，應(yīng)考慮采取適當(dāng)其它技術(shù)加以佐證。第58頁(yè)④資料撰寫格式儀器溶劑、內(nèi)標(biāo)給出原子編號(hào)分子結(jié)構(gòu)式數(shù)據(jù)表

(如有對(duì)照品或文件數(shù)據(jù)能夠?qū)Ρ攘腥氡碇?

解析原子序號(hào)化學(xué)位移質(zhì)子數(shù)多重性J值對(duì)應(yīng)質(zhì)子第59頁(yè)4.核磁共振碳譜(13C-NMR)

①基本原理：

利用原子核核自旋現(xiàn)象，經(jīng)過一定振動(dòng)頻率電磁波照射時(shí)，原子核吸收電磁波從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷，即核磁共振。②主要應(yīng)用:可提供供試品中碳原子數(shù)目、所處不一樣化學(xué)環(huán)境信息。

第60頁(yè)③技術(shù)要求

a.對(duì)各項(xiàng)測(cè)試條件應(yīng)有明確、詳盡說明，如儀器型號(hào)、規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)。b.在圖譜復(fù)雜時(shí)，應(yīng)使用質(zhì)子噪聲去偶或偏共振去偶技術(shù)，使圖譜簡(jiǎn)化。c.對(duì)分子中全部C原子均要有明確解析和歸屬。d.對(duì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物，可與類似結(jié)構(gòu)化合物化學(xué)位移進(jìn)行計(jì)算比較，確定合理結(jié)構(gòu)。第61頁(yè)④資料撰寫格式儀器溶劑給出碳原子編號(hào)分子結(jié)構(gòu)式數(shù)據(jù)表

(如有對(duì)照品或文件數(shù)據(jù)能夠?qū)Ρ攘腥氡碇?

解析碳原子序號(hào)化學(xué)位移碳原子類型第62頁(yè)5.其它核磁共振譜

DEPT譜:可區(qū)分碳原子類型;1H－1Hcosy:能夠顯示相隔2～3鍵相互之間存在偶合質(zhì)子對(duì)信息;C-Hcosy(HMQC,異核多量子相關(guān)譜):能夠了解分子中C-H聯(lián)結(jié)情況;

第63頁(yè)HSQC(異核單量子相關(guān)譜):用于測(cè)定1H-13C相關(guān)信息，能夠直接明確C、H之間連接關(guān)系;HMBC(異核多重鍵相關(guān)譜):能夠顯示1H、13C之間遠(yuǎn)程偶合信息，即相隔二鍵和三鍵1H、13C之間相關(guān)信號(hào);解析化合物中存在結(jié)構(gòu)單元，推測(cè)化合物中各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元之間連接關(guān)系;

19F、31P等:可提供對(duì)應(yīng)元素種類及數(shù)目、在分子中所處化學(xué)環(huán)境等信息;

第64頁(yè)6.質(zhì)譜(MS)

①基本原理：將氣體分子經(jīng)電子流轟擊,使分子中電子成為帶正電荷分子離子,而后裂解成一系列碎片離子,再經(jīng)過磁場(chǎng)使不一樣質(zhì)荷比正離子分離并統(tǒng)計(jì)其相對(duì)強(qiáng)度,畫出質(zhì)譜圖。

第65頁(yè)②主要應(yīng)用：提供分子離子峰、碎片峰、豐度等信息，能夠確定分子量、分子式以及推測(cè)部分結(jié)構(gòu)單元。對(duì)含有同位素元素(如Cl、Br等)藥品,利用同位素簇豐度比，可推斷藥品中部分元素種類、數(shù)量，乃至分子式、裂解方式等。第66頁(yè)③技術(shù)要求:a.應(yīng)盡可能設(shè)法取得化合物分子離子峰。當(dāng)用EI法不能出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其它電離源，如CI，F(xiàn)AB，F(xiàn)I，F(xiàn)D等。b.所獲數(shù)據(jù)按要求列表，并對(duì)主要碎片離子峰產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。c.高分辨質(zhì)譜不能反應(yīng)藥品純度和結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑，殘留溶劑情況。第67頁(yè)④資料撰寫格式儀器測(cè)試條件數(shù)據(jù)表

裂解圖解析

M/Z相對(duì)豐度碎片離子第68頁(yè)7.元素分析

①主要應(yīng)用：確定元素組成、分子式;除氧元素外，其余各種元素普通均能準(zhǔn)確測(cè)定其含量。能夠反應(yīng)結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、成鹽化合物酸根和堿基等。C、H、N元素可采取自動(dòng)元素分析儀測(cè)定，其它元素可采取適宜物理或化學(xué)方法測(cè)定。

第69頁(yè)

②技術(shù)要求：a.應(yīng)詳細(xì)說明使用儀器、測(cè)定方法及條件。尤其是對(duì)測(cè)試樣品預(yù)處理方法、條件。b.同一樣品測(cè)定兩次，兩次試驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出，不取平均值。c.應(yīng)給出計(jì)算理論值所依據(jù)分子式，包含結(jié)晶水（或結(jié)晶溶劑)。列表比較實(shí)測(cè)值與理論值（普通要求誤差不超出0.3％），初步判定供試品與目標(biāo)化合物分子組成是否一致。d.附測(cè)試匯報(bào)單復(fù)印件。第70頁(yè)8.熱分析①基本原理：采取程序控溫下，準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)待測(cè)物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度關(guān)系，研究其受熱過程中晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華等物理改變和脫水、熱分解、氧化、還原等化學(xué)改變。

第71頁(yè)

②主要應(yīng)用：差示掃描量熱法（DSC):測(cè)定熔點(diǎn)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、考查晶型等。熱重法（TGA):測(cè)定結(jié)晶水、吸附水和結(jié)晶溶劑、分解溫度等。第72頁(yè)

③技術(shù)要求：a.應(yīng)說明使用儀器型號(hào)、參數(shù)設(shè)定值，包含升溫度速度、樣品重量、溫度范圍。b.供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器、相同條件下測(cè)定。c.差熱分析曲線表示：縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dt），恒坐標(biāo)為溫度（℃）。氣體普通為氮?dú)?，流速?0ml/min。熱重分析曲線表示：縱坐標(biāo)為重量（mg）或重量百分?jǐn)?shù)，橫坐標(biāo)為溫度（℃），氣體普通為氮?dú)?，流速?0ml/min。

第73頁(yè)④資料撰寫格式

儀器測(cè)試條件測(cè)試結(jié)果和討論第74頁(yè)9.X－射線衍射粉末X-射線衍射主要應(yīng)用:a.固體狀態(tài)下單一化合物判別b.晶型確定c.晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)判斷等

第75頁(yè)

單晶X－射線衍射①主要應(yīng)用:a.化合物骨架結(jié)構(gòu)信息b.化合物相對(duì)或絕對(duì)構(gòu)型c.構(gòu)象及差向異構(gòu)d.鹽鍵及配位鍵f.結(jié)晶水/溶劑第76頁(yè)②資料撰寫格式儀器測(cè)試條件結(jié)構(gòu)解析晶體學(xué)參數(shù)結(jié)構(gòu)測(cè)定方法結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)圖結(jié)論第77頁(yè)10.綜合解析①綜合解析普通過程:a.確定化合物分子式

元素分析質(zhì)譜法（尤其是高分辨質(zhì)譜）綜合各種譜圖提供碳、氫等原子數(shù)b.依據(jù)分子式計(jì)算不飽和度c.確定分子中存在主要官能團(tuán)和結(jié)構(gòu)單元d.明確各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元連接方式e.對(duì)構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑進(jìn)行分析第78頁(yè)

②技術(shù)要求：

a.有對(duì)照品

樣品和對(duì)照品測(cè)試結(jié)果是否一致波譜信號(hào)歸屬b.無對(duì)照品

詳細(xì)解析、正確歸屬參考文件能夠作為主要參考資料第79頁(yè)③資料撰寫要求：

簡(jiǎn)明扼要有機(jī)合理深入

第80頁(yè)穩(wěn)定性研究資料撰寫

基本要求

----申報(bào)資料14第81頁(yè)申報(bào)資料格式和內(nèi)容

一.供試品起源及批號(hào)二.試驗(yàn)內(nèi)容

1.加速試驗(yàn)

(40±2℃、RH75±5％

)2.長(zhǎng)久試驗(yàn)(25±2℃、RH60±10％

三.考查項(xiàng)目四.試驗(yàn)結(jié)果五.結(jié)論與討論六.附圖

第82頁(yè)(一)穩(wěn)定性研究基本內(nèi)容

和特點(diǎn)影響原因試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)久留樣試驗(yàn)

第83頁(yè)三種試驗(yàn)比較

時(shí)間條件目影響原因試驗(yàn)10天最為猛烈初步確定藥品性質(zhì)及包裝容器和材料，估測(cè)加速與長(zhǎng)久留樣應(yīng)采取溫度和濕度。加速試驗(yàn)6個(gè)月較為猛烈初步評(píng)定正常條件下放置更長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定性。長(zhǎng)久試驗(yàn)時(shí)間最長(zhǎng)，貫通研究工作一直模擬上市產(chǎn)品儲(chǔ)存條件是確定使用期、儲(chǔ)存條件和包裝材料最終依據(jù)。第84頁(yè)1.影響原因試驗(yàn)

新藥:原料藥和制劑均提議進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)，制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)軌蛟谔幏胶Y選和工藝設(shè)計(jì)過程中進(jìn)行;

已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種:暫不要求，但勉勵(lì)研發(fā)企業(yè)進(jìn)行制劑影響原因考查;

第85頁(yè)

(1)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

a.考查藥品在極端條件下固有穩(wěn)定性，了解其降解路徑和可能降解產(chǎn)物；同時(shí)得到降解產(chǎn)物也可用于相關(guān)雜質(zhì)檢驗(yàn)方法適用性評(píng)定。

b.為制劑工藝篩選、包裝材料和容器選擇、貯存條件確實(shí)定等提供依據(jù)。c.為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)應(yīng)采取溫度和濕度等條件提供依據(jù)。

第86頁(yè)

(2)試驗(yàn)普通要求

經(jīng)典影響原因試驗(yàn):

光照

高溫

高濕

其它：氧化、pH影響等。

第87頁(yè)

原料藥:將一批供試品置適宜容器中(量瓶或培養(yǎng)皿),攤成≤5mm厚薄層(疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層)進(jìn)行試驗(yàn)。

制劑:除去內(nèi)包裝最小制劑單位,分散為單層置適宜條件下進(jìn)行。

如試驗(yàn)結(jié)果不明確,應(yīng)加試2個(gè)批號(hào)樣品。第88頁(yè)

光照試驗(yàn)

供試品放在裝有日光燈光照箱內(nèi),于照度4500lux±500lux下放置10天，于第5天和第10天取樣。

ICHQ1B要求樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2。

第89頁(yè)

高溫試驗(yàn)

60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

若供試品有顯著改變（如含量下降5%），則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。

若60℃無顯著改變，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

ICH要求試驗(yàn)溫度為:高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、60℃進(jìn)行。

第90頁(yè)

高濕試驗(yàn)

在25℃、90％±5％RH下放置10天，于第5天和第10天取樣，指標(biāo)可包含吸濕增重項(xiàng)。

若吸濕增重5%以上，則在25℃、75±5％RH下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其它考查項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

ICH要求試驗(yàn)濕度為:高于加速試驗(yàn)75%RH濕度進(jìn)行。

第91頁(yè)

熱循環(huán)（凍融）試驗(yàn)對(duì)于一些特殊藥品，如溫度改變可能引發(fā)物相分離、黏度減小、沉淀或聚集藥品，還需要經(jīng)過熱循環(huán)試驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中穩(wěn)定性。如：凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、栓劑、難溶性藥品注射劑等。第92頁(yè)美FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

草案”

（1998年6月發(fā)表）

對(duì)于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集藥品需經(jīng)過熱循環(huán)試驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中穩(wěn)定性。作為影響原因試驗(yàn)一部分，應(yīng)模擬藥品在運(yùn)輸與使用過程中可能碰到溫度條件下，循環(huán)考查上市包裝藥品穩(wěn)定性。第93頁(yè)

詳細(xì)方法以下：a.對(duì)于溫度改變范圍在冰點(diǎn)以上藥品，熱循環(huán)試驗(yàn)應(yīng)包含三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在2～8℃兩天，然后在40℃加速條件下考查兩天。b.對(duì)于可能暴露于冰點(diǎn)以下藥品，熱循環(huán)試驗(yàn)應(yīng)包含三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10～-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考查兩天。

第94頁(yè)

c.對(duì)于吸入氣霧劑，推薦熱循環(huán)試驗(yàn)包含一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)循環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和40℃（75～85%RH）之間，該試驗(yàn)需連續(xù)考查六周。d.對(duì)于冷凍保留藥品，應(yīng)考查該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)穩(wěn)定性，除非說明書中明確禁止如此操作。第95頁(yè)2.加速試驗(yàn)

新藥申請(qǐng)以及已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種申請(qǐng)，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。第96頁(yè)(1)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

a.

經(jīng)過加緊市售包裝中藥品化學(xué)或物理改變速度，考查藥品穩(wěn)定性，為包裝、配送及貯存提供必要資料。

b.初步估測(cè)短時(shí)期內(nèi)超出正常貯存條件（如運(yùn)輸中可能出現(xiàn)連續(xù)幾天高溫）時(shí)對(duì)樣品穩(wěn)定性影響。

C.加速試驗(yàn)結(jié)果能夠作為長(zhǎng)久穩(wěn)定試驗(yàn)補(bǔ)充，估算在非加速條件下更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)化學(xué)改變，為初步確定產(chǎn)品使用期提供依據(jù)。

第97頁(yè)(2)試驗(yàn)普通要求

模擬市售包裝三批樣品，比長(zhǎng)久放置溫度最少高15℃條件下進(jìn)行。

普通可選擇40℃±2℃、75％±5％RH條件下，進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣。如不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，則應(yīng)在中間條件即30℃±2℃、60％±5％RH同法進(jìn)行6個(gè)月以上試驗(yàn)。

第98頁(yè)

對(duì)采取不可透過性包裝含有水性介質(zhì)制劑(如:溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等):可不要求相對(duì)濕度;對(duì)采取半通透性容器包裝制劑(如:多層共擠PVC軟袋裝注射液,塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等):應(yīng)在40℃±2℃、20％±5％RH條件下進(jìn)行;乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等:直接采取:30℃±2℃、65％±5％RH條件下進(jìn)行;對(duì)熱敏感藥品加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、

60％±5％RH條件下同法進(jìn)行。第99頁(yè)3.長(zhǎng)久試驗(yàn)

新藥申請(qǐng)以及已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種申請(qǐng)，均需進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)。

第100頁(yè)(1)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

主要考查原料藥或制劑在市售包裝條件下,在運(yùn)輸、保留、使用過程中穩(wěn)定性,更直接地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性特征。

第101頁(yè)(2)試驗(yàn)普通要求

模擬市售包裝三批樣品在25℃±2℃、60％±10％RH條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣普通為第一年每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。

對(duì)熱敏感藥品，可在確定溫度下考查。比如，對(duì)于需在冰箱中冷藏保留藥品，其長(zhǎng)久留樣考查溫度就能夠設(shè)定為6℃±2℃；而對(duì)于需冷凍保留藥品，長(zhǎng)久留樣考查溫度就能夠設(shè)定-20℃±5℃。

第102頁(yè)

對(duì)于申請(qǐng)臨床研究新藥和已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種注冊(cè)申請(qǐng)，長(zhǎng)久試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行最少6個(gè)月。

對(duì)于申請(qǐng)生產(chǎn)研究新藥，應(yīng)提供足夠長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)久試驗(yàn)資料。

第103頁(yè)ICH/WHO關(guān)于長(zhǎng)久試驗(yàn)和加速試驗(yàn)

條件新要求（2月）

ICH要求不一樣氣候帶，不一樣長(zhǎng)久試驗(yàn)條件:氣候帶Ⅰ：溫帶21℃45%RH

氣候帶Ⅱ：高濕亞熱帶25℃60%RH

氣候帶Ⅲ：干熱30℃35%RH

氣候帶Ⅳ：濕熱30℃70%RH第104頁(yè)

溫帶:英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；

亞熱帶:美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；

干熱帶:伊朗、伊拉克、蘇丹；

濕熱帶:巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。第105頁(yè)7月，ICH公布Q1F以調(diào)整后氣候帶Ⅳ儲(chǔ)備條件作為長(zhǎng)久穩(wěn)定性試驗(yàn)測(cè)定條件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH

第106頁(yè)對(duì)我國(guó)氣候帶和穩(wěn)定性試驗(yàn)條件

思索

①我國(guó)氣候情況較為復(fù)雜，不能單純認(rèn)為屬于氣候帶Ⅱ；②盡可能綜合考慮到上市產(chǎn)品所處不一樣環(huán)境，以確保在一些條件下，如高濕高熱、干燥地域、嚴(yán)寒地域產(chǎn)品穩(wěn)定性。第107頁(yè)

進(jìn)口中國(guó)樣品，提議按照ICH新指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行30℃（±2℃）/65%（±5%）RH條件長(zhǎng)久留樣穩(wěn)定性研究。

第108頁(yè)(二)穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)在規(guī)律

1.含有整體性和系統(tǒng)性和制備工藝、質(zhì)量研究相互關(guān)聯(lián)。所使用分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗(yàn)證方法;研究結(jié)果為質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)；與制劑處方工藝有親密聯(lián)絡(luò)；2.含有階段性貫通藥品研發(fā)一直。臨床前申報(bào)生產(chǎn)獲準(zhǔn)上市后第109頁(yè)（三）穩(wěn)定性研究須關(guān)注幾個(gè)問題第110頁(yè)1.對(duì)樣品要求①規(guī)模

穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為中試規(guī)模產(chǎn)品.

②生產(chǎn)工藝、設(shè)備

樣品應(yīng)與大生產(chǎn)所用工藝、設(shè)備、流程一致.

③批次

影響原因試驗(yàn)采取1批樣品進(jìn)行;

加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久試驗(yàn)采取3批樣品進(jìn)行.

第111頁(yè)ICH關(guān)于新原料藥及其制劑穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)（Q1A）最新修訂稿原料藥:所考查三批樣品最少應(yīng)為中試規(guī)模，其合成路線應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致，生產(chǎn)流程應(yīng)仿照工業(yè)化生產(chǎn)流程，其質(zhì)量應(yīng)能代表工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量。制劑:所考查三批樣品中有兩批應(yīng)為中試規(guī)模，另一批批量在合理情況下可適當(dāng)減小。該三批樣品應(yīng)盡可能采取不一樣批次原料藥生產(chǎn)。第112頁(yè)2.考察項(xiàng)目設(shè)置①檢測(cè)項(xiàng)目齊全性物理穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性微生物學(xué)穩(wěn)定性

第113頁(yè)物理穩(wěn)定性是指在要求條件下使用期內(nèi),該藥品原有物理性質(zhì)(包含外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等很多物理特征)保持不變。第114頁(yè)影響物理穩(wěn)定性相關(guān)原因

（1）引濕增重所致性狀改變；（2）相變?cè)斐沙噬淖儯?/p>

----原料藥晶型改變----制劑中晶型改變----制劑中其它相變

（3）溶解性改變；（4）熔點(diǎn)改變；（5）分散性改變；

----包合物包封率改變----懸浮性改變----聚合影響

第115頁(yè)化學(xué)穩(wěn)定性指在要求條件下整個(gè)使用期內(nèi)，該藥品每一個(gè)活性成份均能保持其化學(xué)完整性與要求程度標(biāo)示活性程度。第116頁(yè)影響化學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)原因

（1）溶液pH；

----對(duì)水解反應(yīng)影響----對(duì)氧化反應(yīng)影響

（2）廣義酸堿對(duì)水解反應(yīng)催化；（3）金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)影響；第117頁(yè)微生物學(xué)穩(wěn)定性指在要求條件下全部使用期內(nèi)，該藥品按照要求無菌或微生物生長(zhǎng)程度狀態(tài)能被保持程度。第118頁(yè)影響微生物學(xué)穩(wěn)定性相關(guān)原因（1）微生物污染和繁殖可造成藥品質(zhì)量改變；

----物理性狀破壞：顏色、嗅味、澄明度、粘稠度、均勻度等；----有效成份破壞；----產(chǎn)生微粒物質(zhì)；（2）制劑處方組成與性質(zhì)是微生物污染內(nèi)在原因；

----制劑處方組成中很多成份是微生物營(yíng)養(yǎng)源；----制劑本身pH可適合微生物生長(zhǎng)；第119頁(yè)

酸堿度對(duì)大多數(shù)微生物生長(zhǎng)影響酸性條件（pH)堿性條件（pH)微生物生長(zhǎng)情況6-74-63-42-3﹤1.57-99-1010-11﹥12生長(zhǎng)最繁茂生長(zhǎng)良好略受抑制，尚能生長(zhǎng)生長(zhǎng)受嚴(yán)重抑制不能生長(zhǎng)第120頁(yè)

一些微生物pH耐受范圍微生物類別pH耐受范圍酵母菌霉菌乳酸桿菌假單孢菌束大腸菌類腸球菌屬1.5-8.51.5-11.03.0-6.53.0-11.03.0-10.04.8-11.0第121頁(yè)關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報(bào)要求常見問題答疑（藥審中心）

申報(bào)小針、粉針、輸液劑穩(wěn)定性研究除進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、相關(guān)物質(zhì)等考查外，為了確保效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量，需在效期末增加無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等考查。第122頁(yè)②檢測(cè)項(xiàng)目標(biāo)特異性應(yīng)依據(jù)原料藥結(jié)構(gòu)和制劑特征設(shè)定必要檢測(cè)項(xiàng)目。如：

例1.手性藥品：應(yīng)考查其立體構(gòu)型改變；例2.分子中存在易水解酯基:應(yīng)考查該藥品在不一樣酸堿條件下穩(wěn)定性；例3.水合物:應(yīng)增加水分檢驗(yàn)，以確定結(jié)晶水穩(wěn)定性；例4.脂質(zhì)體制劑：應(yīng)檢驗(yàn)主藥泄漏率與粒徑改變；

第123頁(yè)3.放置條件選擇

①放置條件應(yīng)充分考慮到日后產(chǎn)品貯藏、運(yùn)輸及使用過程中可能碰到環(huán)境原因;②考查放置條件應(yīng)考慮劑型、包材等各種原因;第124頁(yè)

如:半透過性容器包裝（塑料瓶、多層非PVC共擠袋）內(nèi)制劑，除了對(duì)常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行考查外，還應(yīng)該對(duì)其可能發(fā)生水損失進(jìn)行評(píng)價(jià)。

這類產(chǎn)品加速試驗(yàn)應(yīng)在較低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，如:20％RH，以驗(yàn)證是否存在水分丟失。第125頁(yè)4.考查時(shí)間點(diǎn)設(shè)置

①普通需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考查樣品質(zhì)量;②穩(wěn)定性趨勢(shì)判定要求和試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)來設(shè)置;

如長(zhǎng)久試驗(yàn)中，總考查時(shí)間應(yīng)含蓋所預(yù)期使用期;對(duì)于一些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時(shí)間點(diǎn);第126頁(yè)5.對(duì)分析方法要求

應(yīng)經(jīng)過充分驗(yàn)證，含有一定專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。方法確實(shí)定和方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進(jìn)行。第127頁(yè)6.“顯著改變”概念

原料藥“顯著改變”應(yīng)包含:①性狀,如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)要求,晶型、水分等改變超出標(biāo)準(zhǔn)要求;②含量測(cè)定超出標(biāo)準(zhǔn)要求;③相關(guān)物質(zhì),如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體改變超出標(biāo)準(zhǔn)要求;④結(jié)晶水發(fā)生改變;

第128頁(yè)

制劑“顯著改變”應(yīng)包含:

①含量測(cè)定中發(fā)生5%改變;或者不能到達(dá)生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測(cè)過程效價(jià)指標(biāo);②藥品任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)要求;③性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑功效性試驗(yàn)(如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、每撳給藥劑量等)超出標(biāo)準(zhǔn)要求;④pH值超出標(biāo)準(zhǔn)要求;⑤溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)要求;第129頁(yè)

對(duì)包裝在半通透性容器內(nèi)藥品：

在經(jīng)過30℃（±2℃）/40%（±5%）RH條件下平衡放置3個(gè)月后，與其初始值發(fā)生5%水分減失被認(rèn)為是“顯著改變”。第130頁(yè)7.需重新配制使用藥品

穩(wěn)定性要求

對(duì)注射用粉針劑、溶液片劑等應(yīng)考查臨床使用條件下穩(wěn)定性。

方法：在實(shí)際使用條件下時(shí)間周期內(nèi)，采取溶解或者稀釋后制劑產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，在試驗(yàn)起始點(diǎn)、中間時(shí)間點(diǎn)和結(jié)束時(shí)間點(diǎn)分別檢測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。第131頁(yè)8.多劑量包裝產(chǎn)品拆封后

穩(wěn)定性考查：

對(duì)于多劑量產(chǎn)品使用，拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境原因，可能變得不穩(wěn)定，輕易使微生物超標(biāo)，產(chǎn)生降解產(chǎn)物等；為確保產(chǎn)品安全、有效，應(yīng)深入進(jìn)行穩(wěn)定性研究，將研究結(jié)果寫入使用說明書。第132頁(yè)考查樣品：選擇1-3批中試樣品，其中有一批應(yīng)臨近效期末；假如是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應(yīng)選擇最輕易產(chǎn)生改變規(guī)格和包裝樣品進(jìn)行試驗(yàn)。

模擬臨床使用方法和環(huán)境，考查屢次拆封后穩(wěn)定性。考查項(xiàng)目應(yīng)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，包含樣品物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)。

考查時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)。

第133頁(yè)

(五)穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)

系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)，整體評(píng)判產(chǎn)品穩(wěn)定性;確定藥品保留條件、包裝材料/容器、使用期。第134頁(yè)1.保存條件確定新藥需要綜合三種穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果加以分析;考慮到藥品在流經(jīng)過程中可能碰到情況;貯存條件應(yīng)該按照規(guī)范術(shù)語(yǔ)加以描述;已經(jīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種保留條件可參考已上市同品種貯存條件。第135頁(yè)

中國(guó)藥典要求

遮光（不透光容器）

密閉（預(yù)防塵土和異物進(jìn)入）

密封（預(yù)防風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)、異物進(jìn)入）

熔封或嚴(yán)封（預(yù)防空氣和水份進(jìn)入）

陰涼處（不超出20℃）

涼暗處（避光，不超出20℃）

冷處（2-1