經(jīng)皮給藥傳輸系統(tǒng)的研究進(jìn)展

經(jīng)皮給藥傳輸系統(tǒng)的研究進(jìn)展

隨著人們生活水平的提高，人類社會逐漸老齡化，健康和美麗已成為人們生活的主要目標(biāo)?；瘖y品的功能也由簡單的美容修飾作用逐漸向功效性方面轉(zhuǎn)變,出現(xiàn)了介于化妝品和藥品之間的功效化妝品。1活性物的種類顧名思義,功能化妝品就是具有一定功能和使用效果的化妝品。能夠帶來功效的物質(zhì)統(tǒng)稱為活性物?；钚晕锬芊袢炕虿糠值乇黄つw吸收,與皮膚的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。1.1細(xì)胞間質(zhì)組成皮膚由表皮、真皮和皮下組織3部分組成,而表皮的最外層為角質(zhì)層,角質(zhì)層由角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)組成,其中角質(zhì)細(xì)胞類似磚墻結(jié)構(gòu)中的“磚塊”,細(xì)胞間基質(zhì)中脂質(zhì)類似填充于磚塊并黏著磚塊的“灰漿”。表皮角質(zhì)層由近20層交織細(xì)胞相互連接而成,這種特殊的“磚墻”結(jié)構(gòu)決定了角質(zhì)層是化妝品中的有效物質(zhì)經(jīng)皮吸收的主要屏障,其中脂質(zhì)起主要作用。1.2皮膚、肌肉的特性皮膚作為人體最大器官,具有許多重要的功能,其中最主要的是屏障功能。人體正常皮膚有兩方面的屏障作用:一方面保護(hù)機體內(nèi)各種器官和組織免受外界環(huán)境中機械性、物理性、化學(xué)性和生物性等有害因素的損傷;另一方面防止組織內(nèi)的各種營養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水分的喪失。同時,皮膚還具有調(diào)解體溫和感覺作用,皮脂腺可分泌皮脂和排泄少量廢物。皮膚不是絕對嚴(yán)密而無通透性的屏障,某些物質(zhì)可以通過表皮被真皮吸收。人體皮膚吸收外界物質(zhì)的能力稱為經(jīng)皮吸收。皮膚的吸收作用是現(xiàn)代皮膚科外用治療皮膚病的理論基礎(chǔ)。2傳統(tǒng)經(jīng)皮活性物質(zhì)難以代謝人體的皮膚有獨特的屏障功能,不是所有的物質(zhì)都能進(jìn)入皮膚,到達(dá)指定位置,發(fā)揮其作用,所以經(jīng)皮給藥傳輸越來越受到關(guān)注,也有越來越多的研究機構(gòu)在研發(fā)更多、更有效的傳輸活性物質(zhì)的技術(shù)。功能化妝品中具有功效的活性物質(zhì)經(jīng)皮膚吸收,發(fā)揮其作用是經(jīng)皮給藥的一個典型例子。這些活性物質(zhì)的傳輸需要借助一定的匹配手段,最傳統(tǒng)、最簡單的方法就是將活性成分直接添加到膏霜、乳液、凝膠和香波等各種化妝品體系當(dāng)中。但采用以上這些傳統(tǒng)的載體,活性物質(zhì)的功效往往難以充分發(fā)揮,而且對于功效要求更高,且含有不穩(wěn)定的活性成分,如維生素和過氧化物等,這種簡單方式也不能滿足要求。隨著人們對化妝品的安全性以及功效性要求的日益提高,化妝品的研發(fā)技術(shù)也在不斷地改進(jìn)和提高,這促進(jìn)了不同于傳統(tǒng)膏霜的新型化妝品的問世。近代一些化學(xué)家借助醫(yī)藥學(xué)一些理論和試驗,將最初應(yīng)用于醫(yī)藥學(xué)的載體系統(tǒng)、緩釋理念和包埋技術(shù)應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域,以增強產(chǎn)品的功效性,提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性,改善產(chǎn)品外觀。2.1遞送系統(tǒng)的使用DeliverySystem可以把它翻譯成“遞送系統(tǒng)”或“傳輸系統(tǒng)”。單單看這個詞每個人的理解可能都會有所不同。如果對化妝品行業(yè)以外的人說,考慮用什么樣的遞送系統(tǒng),會被建議用EMS或UPS;而對于化妝品行業(yè)的業(yè)內(nèi)人士來說,結(jié)果也可能有很大的差別,業(yè)內(nèi)人士可能說,遞送系統(tǒng)主要是指產(chǎn)品的包裝,如一個帶有泵頭的瓶子等。對于化妝品配方師來說,傳輸系統(tǒng)是傳輸有功效的活性物質(zhì)到皮膚,這些物質(zhì)穿過脂質(zhì)屏障,到達(dá)其作用的目標(biāo)位置。一個好的功效產(chǎn)品,其中的活性物能否傳輸成功,關(guān)鍵就在于選擇什么樣的傳輸系統(tǒng)。一個有效的傳輸系統(tǒng)能幫助提升一個產(chǎn)品的性能,也可以減少達(dá)到期望結(jié)果的活性物的用量。這一點對于那些復(fù)雜的、高成本的活性成分來說至關(guān)重要。2.2活性物載體的選擇活性物的功效性取決于皮膚的滲透性。皮膚對于營養(yǎng)成分的選擇性吸收是皮膚的一項重要生理特性。皮膚的選擇過程在角質(zhì)層就開始了,這種屏障功能與表皮層獨特的脂質(zhì)成分有關(guān)。細(xì)胞間的脂質(zhì)能夠調(diào)節(jié)親脂性和親水性分子的透皮傳遞。談到化妝品功效,人們首先強調(diào)的是配方中的活性組分,其次考慮含活性物配方的合理性。為了使活性物發(fā)揮良好的功效,使用能穿透皮膚角質(zhì)層并釋放活性物的有效載體是非常重要的。影響傳輸?shù)囊蛩匕?活性物分子的特性(分子大小和親脂性)、載攜工具(劑型和促透劑)和應(yīng)用部位的組織?；钚晕镌隗w系中的穩(wěn)定性、載體本身的類別以及每個組分的物理和化學(xué)性質(zhì)都會影響到活性物傳輸。角質(zhì)層是否完整也會影響傳輸,而其完整性又受多種因素的影響,包括:角質(zhì)細(xì)胞分化的結(jié)果、角質(zhì)細(xì)胞的理化特性、連接這些細(xì)胞結(jié)合部的機械強度以及細(xì)胞間隙中“灰漿”成分和結(jié)構(gòu)。3w/o微乳液復(fù)合體系的優(yōu)點隨著功效化妝品的風(fēng)靡,活性物質(zhì)的傳輸也越來越受到關(guān)注,各種各樣的傳輸技術(shù)應(yīng)運而生。3.1新型乳液化妝品中較廣泛使用的乳狀液有O/W和W/O型乳狀液兩種類型。它們各有優(yōu)缺點:O/W型乳狀液有較好的鋪展性,使用時不會感到油膩,有清新感覺,但凈洗效果和潤膚作用不如W/O型乳狀液;W/O型乳狀液具有光滑的外觀、高效的凈洗效果和優(yōu)良的潤滑作用,但油膩感較強,有時會感覺發(fā)黏。3.1.1多重乳液多重乳液是一種O/W和W/O型乳液共存的復(fù)合體系,又可分為W/O/W和O/W/O兩種。其優(yōu)點主要表現(xiàn)在以下幾方面:1)可以在3個被膜分開的不同相區(qū)溶解不同的活性物質(zhì),并防止其相互作用,例如W/O/W多乳液可以使兩種不同的水溶性活性物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、酶和維他命)和一種油溶性物質(zhì)(如香料)存在于同一化妝品中;2)可有效控制多乳液的分散過程,使有效成分緩慢而持久地釋放;3)能夠制備成與乳液體系的產(chǎn)品有相同密度的膏狀物,如可在外相中加入增稠劑,提高體系的物理穩(wěn)定性。多乳狀液是一種理想的化妝品體系,它可同時包含多種有效成分,對皮膚溫和,是功能性和美容性兼有的分散體系。多乳狀液在藥品制劑和控制緩釋方面也有巨大的應(yīng)用前景。但是,由于多乳狀液固有的復(fù)雜性,人們對體系內(nèi)的許多問題,如:液滴與液滴、液滴與表面活性劑間的相互作用,體系的物理穩(wěn)定原理,體系的熱力學(xué)、動力學(xué)等仍然沒有深刻的理解,因此有必要深入開展多乳狀液在基礎(chǔ)理論方面的研究,為其更好地在化妝品工業(yè)中的應(yīng)用與開發(fā)提供理論依據(jù)。3.1.2微乳液微乳液是指粒徑在10nm~100nm的兩種不混溶液的透明分散體系,是熱力學(xué)穩(wěn)定的透明溶液。由于微乳液的粒子細(xì)小,容易滲入皮膚,與普通乳狀液相比,其界面張力小,通?？蛇_(dá)到10-2mN/m~10-6mN/m,具有非常強的乳化和增溶能力,可以通過微乳液的增溶性提高功效成分的穩(wěn)定性和效力。微乳液在化妝品中的應(yīng)用較重要的一個方面是香精和精油的加溶。3.2透皮吸收載體磷脂分子含有強極性的磷酸基團(tuán)和非極性的長碳?xì)滏溄Y(jié)構(gòu),具有兩親性。將其分散于水中時,會形成一種由磷脂雙分子膜包裹水相的單層或多層的微囊即脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的雙分子膜可包裹脂溶性物質(zhì),其中心和各雙分子膜之間可包裹水溶性成分。脂質(zhì)體與皮膚作用的可能機理是:脂質(zhì)體可以作為功效物質(zhì)的載體,并促進(jìn)透皮吸收。但其作用機理尚未完全闡明,一般認(rèn)為脂質(zhì)體對皮膚有以下幾種作用機制:1)水合機制:脂質(zhì)體提供外源性脂質(zhì)雙層膜,使角質(zhì)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)改變,脂質(zhì)雙層中疏水性尾部排列紊亂,脂溶性功效分子可通過擴散和毛細(xì)血管作用進(jìn)入細(xì)胞間隙,濕化角質(zhì)層和加強水合作用。2)穿透機制:作為轉(zhuǎn)運功效分子的載體,完整的脂質(zhì)體可以穿過角質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞之間的間隙和皮膚附屬管道開口進(jìn)入皮膚。因脂質(zhì)體大小組成不同,穿透皮膚濃度亦不一樣,同時把功效分子帶入的深度不一樣。3)融合機制:脂質(zhì)體磷脂與角質(zhì)層脂質(zhì)融合使角質(zhì)層組成和結(jié)構(gòu)改變,形成一種扁平的顆粒結(jié)構(gòu),通過脂質(zhì)顆粒間隙,脂質(zhì)體包封的活性物質(zhì)便于進(jìn)入皮膚,經(jīng)由脂質(zhì)交換和融合作用而維護(hù)皮膚生理功能。目前,采用脂質(zhì)體包埋活性物的產(chǎn)品主要有:包埋β-胡蘿卜素、黃酮類、超氧化物岐化酶(SOD)、輔酶Q10和維生素E及其衍生物等。3.3微膠囊的形態(tài)微膠囊是指用成膜物質(zhì)將固體、液體或氣體物質(zhì)包覆而成的微小囊狀物,單個微膠囊一般呈球形,其直徑通常在5μm~20μm之間。微膠囊技術(shù)是一種保護(hù)技術(shù),它采用成膜材料將一些有反應(yīng)性、敏感性或揮發(fā)性的液體或固體包封形成微小粒子。微小粒子的粒徑在毫米、微米甚至納米的范圍,不同粒徑大小的微小粒子分別稱為納米?；蚣{米膠囊、微膠囊、微粒以及微球等。微膠囊技術(shù)的最大特點是使芯材具有靶向性和控釋性,即根據(jù)需要在恰當(dāng)?shù)臅r間、恰當(dāng)?shù)奈恢靡砸欢ǖ乃俾蔬M(jìn)行釋放。3.3.1聚合物/聚硅氧烷膠囊硅油即聚二甲基硅氧烷,它被用于各種護(hù)發(fā)產(chǎn)品中,能賦予頭發(fā)很好的調(diào)理性。但由于聚硅氧烷的疏水性,它們很難被配入水基產(chǎn)品中。針對這一缺點,目前已開發(fā)出以下兩種聚合物/聚硅氧烷膠囊:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/聚硅氧烷膠囊(PVP/SI-10p),可賦予頭發(fā)調(diào)理性、濃密感及可處理性;而聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化銨(MAP-TAC)/聚硅氧烷膠囊(GAFQUATHSI),可賦予干燥或受損頭發(fā)極好的調(diào)理性。3.3.2復(fù)合顏料+甘油微膠囊的制備在美容和護(hù)膚化妝品中,顏料是一種主要成分。目前,也利用微膠囊技術(shù)制備出有保濕功能的粉末化妝品。把用作化妝品膠凝劑的膨潤土制成鋰蒙脫石凝膠,通過噴霧干燥得到滑移性良好的球型粉末,再把得到的鋰蒙脫石分散到甘油水溶液中形成凝膠,加入復(fù)合顏料以及包囊材料,用噴霧干燥方法制成含復(fù)合顏料和甘油的微膠囊。產(chǎn)品外觀呈干爽粉末,使原來很難配入作為保濕成分的甘油順利地分配到粉末化妝品中。當(dāng)這種微膠囊粉末與水接觸時,在微膠囊中被黏土礦物吸附的甘油就可以通過壁膜緩釋出來,從而使粉末顏料化妝品制劑也能發(fā)揮保濕功能。用微膠囊方法,除可以包覆甘油外,還可以把化妝品顏料中的其他水溶性有效成分包覆起來,起到保濕作用。3.3.3用環(huán)糊精包合維生素aVilliers在1891年的時候最先發(fā)現(xiàn)了環(huán)糊精,他從土豆淀粉中用芽胞桿菌通過培養(yǎng)基分離出一種晶狀的物質(zhì)(后來被稱為環(huán)糊精)。它具有獨特的疏水環(huán)狀圓桶型的分子結(jié)構(gòu)。人們利用這樣獨特的分子結(jié)構(gòu),對各種各樣的有機化合物進(jìn)行包接復(fù)合、分子識別。眾所周知,環(huán)糊精有吸附和控制有機分子的能力,可以使用環(huán)糊精的復(fù)合物來充擔(dān)中介,以改善活性成分的性能。用γ-環(huán)糊精來包合維生素A。維生素A是對紫外線、熱和大氣氧化很敏感,因此對它必須進(jìn)行有效的保護(hù),這樣將它添加入化妝品配方時具有比較長的貨架期。茶樹油的β-環(huán)糊精復(fù)合物適合于清潔皮膚與處理痤瘡,表現(xiàn)出很好的穩(wěn)定性。復(fù)合物防止茶樹油中活性物的揮發(fā)。這種易揮發(fā)的活性成分,因為體溫和皮膚濕度的觸發(fā)釋放而滲入皮膚。此外,環(huán)糊精還能改變產(chǎn)品中的茶樹油的性能,掩蓋不良的氣味。眾所周知,維生素E是自由基的清除劑,能使皮膚光滑細(xì)膩并能改善膚質(zhì),促進(jìn)新陳代謝,它也可以增加皮膚的滋潤度并能刺激皮膚細(xì)胞的修復(fù)。用γ或β-環(huán)糊精與維生素E以1∶2的摩爾比通過物理混合成復(fù)合物后,跟沒有復(fù)合的維生素E相比較,復(fù)合物的穩(wěn)定性增加,并增強了對紫外線和溫度的抵抗能力。3.4特的性能特點由于納米微粒的粒徑小,比表面積大,因而表現(xiàn)出獨特的性能。采用納米技術(shù)對化妝品進(jìn)行處理,可使活性物質(zhì)功效得到充分發(fā)揮,大大提高化妝品的性能。目前,納米技術(shù)在化妝品工業(yè)中已得到了廣泛應(yīng)用。3.4.1納球體的特性納米微球是一類多孔的微粒,直徑極小,均在納米級,所以也稱納球。納球的結(jié)構(gòu)呈多孔狀,因而具有較大的比表面積,表現(xiàn)出極強的吸附能力,作為載體能傳輸更多的活性物質(zhì)。納球球體多由聚合物構(gòu)成。納球具有兩個重要的特性:緩釋效應(yīng)和定向釋放效應(yīng)。納球是一種滲入式的載體,是把有效成分滲入到海綿似的納球體內(nèi),通過擴散機制緩慢釋放,可使皮膚在一個較長的時間內(nèi)均勻獲得活性物質(zhì)的作用,避免皮膚瞬時負(fù)荷過量,引起不可耐受反應(yīng)和平衡失調(diào),以提高活性物的有效性;再就是通過對納球表面涂覆一層低聚合物(其厚度僅幾個分子),賦予特殊的化學(xué)功能,使得納球只對所選定目標(biāo)釋放活性物,即是納球?qū)钚晕锞哂卸ㄏ蜥尫盘匦浴?.4.2比表面積p粒徑為10nm~50nm的納米級鈦白粉,具有極高的比表面積,此粉末目前為化妝品中最優(yōu)的一種物理防曬劑,用于防曬化妝品中,可大大提高產(chǎn)品的安全性和防曬能力,使產(chǎn)品的外觀和質(zhì)感得到改善。3.4.3聚合成分乳體系納米乳化體的狀態(tài)為透明或半透明體系,粒徑為50nm~200nm,與微乳液(熱力學(xué)穩(wěn)定體系)不同,它是動力學(xué)穩(wěn)定體系,穩(wěn)定性較差。其優(yōu)點有:粒徑小,通過布朗運動可克服重力作用,因此在儲藏過程中不會出現(xiàn)沉淀;由于粒徑小,阻止了絮凝狀物質(zhì)出現(xiàn),使得體系達(dá)到均一,乳化體系比表面積很大,有效成分在皮膚表面的透過性好;微小的粒徑,使其更容易穿透皮膚表面,增加活性物質(zhì)的穿透力。3.4.4皮膚屏蔽劑的作用固體脂質(zhì)納米粒是由固體顆粒(如微海綿傳輸體系)與脂質(zhì)體、乳化體相結(jié)合而形成,其通過將乳狀液中的液態(tài)脂(油)用固體脂交換而釋放。其在化妝品中有以下作用:對不穩(wěn)定物質(zhì)的包裹作用,使其不會化學(xué)降解;可充當(dāng)皮膚屏蔽劑用于提高皮膚水分;也可充當(dāng)物理防曬劑和化學(xué)防曬劑協(xié)同作用,提高防曬效果。還有一種是納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NanostructuredLipidCarriers,NLC),不僅保留了SLN的全部優(yōu)點,同時克服了SLN有效成分低的缺點。3.5可吸持性化妝品作為化妝品中的活性物質(zhì)運載助劑,尼龍顆粒也得到越來越廣泛的應(yīng)用,它同樣具有高比表面積、低結(jié)晶性和低吸濕性等優(yōu)點,能夠均勻可控地吸收化妝品有效活性成分和各種添加劑成分。這種新型顆粒專用于化妝品,尤其是需要保持最佳吸水性的化妝品。3.6皮膚活性物質(zhì)載體多孔聚合物微球是采用高分子合成手段制備的具有多孔結(jié)構(gòu)的聚合物球形顆粒。它可控制的孔結(jié)構(gòu)具有特殊的尺寸效應(yīng)和界面效應(yīng)。它作為活性物質(zhì)的載體時,可使吸附在其中的活性物在相當(dāng)長時間內(nèi)緩慢釋放,從而避免在使用初期皮膚表面活性物質(zhì)濃度不適當(dāng)?shù)剡^高,然后快速下降的缺點;對于有一定刺激的活性物還可以通過低濃度持續(xù)釋放來降低對皮膚的刺激,延長作用時間,降低毒副作用。3.7皮膚調(diào)式小分子活性成分中獅化學(xué)公司開發(fā)的SinoSphereTM系列多彩軟球是一種神奇的活性物質(zhì)傳輸體系。此系列的多彩軟球是以瓊脂為主要包裹基材的活性物載體,其獨特的結(jié)構(gòu)是運用了外層由陽離子、兩性離子聚合物、凝膠聚合物和瓊脂凝膠多糖共同構(gòu)筑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),來包裹內(nèi)部的活性成分,可將功效性成分牢牢地束縛在柔珠內(nèi)部,使活性成分更加穩(wěn)定。在皮膚上使用含有軟球的產(chǎn)品時,完整的軟球首先隨著護(hù)理品基質(zhì)成分均勻涂布于皮膚表面,當(dāng)使用者用手指對柔珠施以一定壓力,輕輕摩擦,擠壓柔珠時,柔珠就會破碎,包覆網(wǎng)絡(luò)就會遭到破壞,活性成分則在軟球破碎的同時被釋放出來。具有揮發(fā)特性的活性成分會釋放到空氣中,無揮發(fā)性的小分子活性成分會透過皮膚表面的角質(zhì)細(xì)胞,慢慢滲透到皮膚內(nèi)部。ISP公司出品的ISPCAPTIVTESTM系列是一種有效的傳輸介質(zhì),通過包裹不同的非水溶性活性原料,將需要的活性成分方便地配入最終產(chǎn)品。在涂抹時,通過機械摩擦力使透明包裹物破裂,從而使有效活性成分均勻釋放而達(dá)到護(hù)理目的。其包裹的活性物有維生素E和防曬劑等。Lonza公司于2007年推出一款全新純天然多功能皮膚護(hù)理乳