兩種濃度對(duì)比劑對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤容積轉(zhuǎn)移常數(shù)的影響

兩種濃度對(duì)比劑對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤容積轉(zhuǎn)移常數(shù)的影響

新血管在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)開(kāi)發(fā)的動(dòng)態(tài)mri增強(qiáng)（cdi-mri）可以定量監(jiān)測(cè)新生兒毛細(xì)管的滲透性和其他微環(huán)境，并獲得體積轉(zhuǎn)移常數(shù)（k抑郁）和細(xì)胞外血管間隙（v）等定量指標(biāo)。腫瘤k抑郁的研究已成為臨床研究的熱點(diǎn)。目前市面上對(duì)比劑種類繁多,不同對(duì)比劑由于分子結(jié)構(gòu)、濃度、黏稠度、弛豫率存在差異,可能對(duì)Ktrans產(chǎn)生影響,本研究采用個(gè)體內(nèi)自身對(duì)照試驗(yàn)比較不同濃度對(duì)比劑(釓布醇與釓噴酸葡胺)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤Ktrans的影響,探討Ktrans的可能影響因素,為DCE-MRI定量研究提供理論基礎(chǔ)。1數(shù)據(jù)和方法1.1病例選擇及排除標(biāo)準(zhǔn)招募2012年3月至2013年2月于北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科行顱腦MRI增強(qiáng)檢查的腦轉(zhuǎn)移瘤患者10例(男6例,女4例,年齡31~82歲,平均61歲),其中肺癌5例,乳腺癌4例,外周惡性神經(jīng)鞘瘤1例。該研究由北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者在檢查前均簽署知情同意書(shū)。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)近1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤且有顱腦癥狀而臨床懷疑腦轉(zhuǎn)移的患者;(2)未接受手術(shù)或放化療;(3)無(wú)磁共振增強(qiáng)檢查禁忌癥;(4)同意接受2次DCE-MRI檢查,并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)釓對(duì)比劑的任何成分過(guò)敏,或有過(guò)敏史、支氣管哮喘史的受試者;(2)已經(jīng)或疑有懷孕或哺乳的受試者;(3)裝有心臟起搏器、動(dòng)脈瘤夾或體內(nèi)有金屬或磁性植入史的受試者;(4)無(wú)法配合的受試者,幽閉恐懼癥的受試者;(5)eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者。1.2掃描序列及參數(shù)采用個(gè)體內(nèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),所有患者均接受2次頭顱DCE-MRI檢查,分別注射2種不同對(duì)比劑。采用交叉設(shè)計(jì),第一次注射釓布醇,第二次注射釓噴酸葡胺,或者第一次注射釓噴酸葡胺,第二次注射釓布醇,注藥先后順序隨機(jī),兩者之間洗脫期24小時(shí)。對(duì)比劑劑量統(tǒng)一為0.1mmol/kg體重(釓布醇0.1ml/kg;釓噴酸葡胺0.2ml/kg),使用20G穿刺針經(jīng)手背靜脈注射,注藥流率3.0ml/s,同等流率跟注生理鹽水20ml。兩次掃描序列及參數(shù)完全一致。檢查設(shè)備為GESignaHDx3.0T磁共振掃描儀,8通道頭部相控陣線圈,平掃序列包括頭顱軸位平掃T2FLAIR、DWI和T1WI序列。T2FLAIR序列參數(shù)為:TR8300ms,TE120ms,TI2000ms,回波鏈長(zhǎng)(ETL)36,矩陣320×256,激勵(lì)次數(shù)(NEX)2,層厚5mm,間距1mm,視野(FOV)24cm。DWI序列參數(shù)為:擴(kuò)散敏感系數(shù)(b值)=1000s/m2,取層面選擇、頻率編碼、相位編碼3個(gè)方向;TR4000ms,TE1.5ms,矩陣128×128,NEX2,層厚5mm,間距1mm,FOV24cm。T1WI序列參數(shù)為:TR1800ms,TE24ms,TI750ms,ETL8,矩陣320×256,NEX2,層厚5mm,間距1mm,FOV24cm。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描,采用肝臟容積加速采集(LAVA)序列,掃描參數(shù):TR2.8ms,TE1.1ms,矩陣128×128,FOV24cm,翻轉(zhuǎn)角12°,層厚5mm,間距1mm,共16層,連續(xù)采集40個(gè)時(shí)相,掃描時(shí)間2min30s,時(shí)間分辨率3.5s。注射對(duì)比劑前掃描3個(gè)時(shí)相作為蒙片,翻轉(zhuǎn)角分別為2°、10°、35°。1.3積極使用krans及ve現(xiàn)實(shí)采用北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院開(kāi)發(fā)的Ktrans計(jì)算軟件(運(yùn)行環(huán)境MATLABR2009a),對(duì)直徑>5mm的病灶進(jìn)行測(cè)量。產(chǎn)生Ktrans及Ve偽彩圖,然后結(jié)合偽彩圖及常規(guī)增強(qiáng)后T1WI圖像制定感興趣區(qū)(ROI)。有1名放射科醫(yī)師采用盲法(不知道對(duì)比劑種類)對(duì)所有圖像進(jìn)行測(cè)量,ROI置于病灶實(shí)性部分,盡量包含所有實(shí)性強(qiáng)化部分,并避開(kāi)壞死組織及血管。使用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,對(duì)2種不同對(duì)比劑所測(cè)Ktrans值及Ve值分別采用方差分析,進(jìn)一步做Pearson相關(guān)性分析,P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2結(jié)果3討論3.1注射對(duì)比劑的de-mri檢測(cè)惡性腫瘤血供豐富,脈管系統(tǒng)復(fù)雜、具有異質(zhì)性,腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中受到多種血管生成因子的調(diào)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明新生毛細(xì)血管及血管通透性增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的存活及增殖至關(guān)重要。DCE-MRI通過(guò)注射對(duì)比劑前、中、后進(jìn)行連續(xù)不間斷的T1WI掃描,通過(guò)復(fù)雜的圖像后處理可以得到一系列血流動(dòng)力學(xué)信息,并能夠?qū)ρ芡ㄍ感缘任h(huán)境進(jìn)行定量監(jiān)測(cè),得到Ktrans、Ve等定量指標(biāo)。影響Ktrans的因素很多,包括掃描機(jī)器、序列種類和參數(shù)、對(duì)比劑劑量、注藥速度、人體血循環(huán)狀態(tài),后處理模型的選擇等等,本研究采用前瞻性、隨機(jī)、個(gè)體內(nèi)自身對(duì)照設(shè)計(jì),掃描設(shè)備、參數(shù)、注藥劑量及速度完全相同,排除了以上這些混雜因素的影響,旨在比較不同對(duì)比劑對(duì)Ktrans和Ve測(cè)量的影響。3.2腎源性纖維化的臨床應(yīng)用釓布醇(Gd-DO3A-butriol,Gadovist,拜耳先靈醫(yī)藥,德國(guó))是親水性、中性、大環(huán)類對(duì)比劑,屬于細(xì)胞外間隙非特異性對(duì)比劑,其分子式為:C18H31GdN4O9,分子量為604.72,濃度為1.0M,是其他常用含釓對(duì)比劑(如釓噴酸葡胺,0.5M)的2倍。另外,釓布醇的T1弛豫率為(5.2±0.3)lmmol-1s-1(血漿,1.5Tand37℃),較其他同類對(duì)比劑高出14%~27%(圖5、6,表1)。國(guó)外對(duì)該對(duì)比劑的藥理機(jī)制、安全性評(píng)估及有效性做了大量的研究,歐洲藥品管理局(EMEA-CHMP)及美國(guó)放射學(xué)會(huì)(ACR)把可能引起腎源性纖維化(NSF)的對(duì)比劑分為3類,其中釓布醇為低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比劑[4~6]。由于釓布醇濃度高,在臨床應(yīng)用中注射體積可以減半,與0.5M的同類對(duì)比劑比較,釓布醇團(tuán)注峰更加緊密,即在短時(shí)間內(nèi)能夠達(dá)到濃度峰值,文獻(xiàn)報(bào)道釓布醇在MR血管成像及灌注成像方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)[7~12]。由于釓布醇濃度高,是常規(guī)釓噴酸葡胺的2倍,體積只需要常規(guī)對(duì)比劑的一半,靜脈注射后,能夠形成更加致密的團(tuán)注峰,增加首過(guò)時(shí)釓的濃度,動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),與0.5M釓噴酸葡胺比較,1.0M釓布醇在首過(guò)期頸動(dòng)脈釓的濃度提高了30%。Tombach等對(duì)43名健康志愿者腦組織進(jìn)行灌注成像,采用個(gè)體內(nèi)自身對(duì)照試驗(yàn),分別注射等摩爾劑量釓布醇及釓噴酸葡胺,注藥順序隨機(jī),結(jié)果顯示釓布醇峰值更窄,腦灰白質(zhì)對(duì)比及CNR均有所提高,橫向弛豫率最大變化值(ΔR2max)增加。由于血腦屏障的存在,對(duì)比劑不能通過(guò)血腦屏障,只是存在于血管內(nèi),以上研究驗(yàn)證了釓布醇在首過(guò)灌注時(shí)對(duì)比劑團(tuán)較致密、濃度高的特性。3.3ktans值的測(cè)量不同分子量的對(duì)比劑也會(huì)對(duì)Ktrans值產(chǎn)生影響,Ktrans反映的是對(duì)比劑從血漿向血管外細(xì)胞外間隙(EES)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率,在血流量充足的情況下,主要依靠微血管的通透性及微血管表面積。低分子量的對(duì)比劑較容易通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞,Ktrans值會(huì)增加,相反,高分子量對(duì)比劑滲透較慢,Ktrans值會(huì)降低。deLussanet對(duì)化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)相同,但是分子量不同的釓對(duì)比劑(0.7kDa、3.9kDa、12kDa、51kDa)進(jìn)行研究,隨著分子量的增加,Ktrans值逐步降低,Ktrans值與分子量成負(fù)相關(guān)(r=-0.8)。因此,研究者認(rèn)為大分子對(duì)比劑能夠更加準(zhǔn)確地反映微血管通透性,而小分子對(duì)比劑測(cè)量不準(zhǔn)確的原因是受到血管通透性及血流灌注的雙重影響。釓布醇由于高濃度、高弛豫率的特性,理論上Ktrans值會(huì)增加;另外與釓噴酸葡胺比較,釓布醇分子量較低(表1),理論上Ktrans值會(huì)進(jìn)一步增加。但是本研究所得釓布醇與釓噴酸葡胺所得Ktrans值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與試驗(yàn)預(yù)期并不一致,筆者認(rèn)為可能有如下原因:(1)釓布醇黏滯度高,有可能導(dǎo)致微轉(zhuǎn)運(yùn)速率受限,關(guān)于黏滯度對(duì)Ktrans影響的機(jī)制目前還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道;(2)本研究樣本量較小,有假陰性可能?？傊?從本組腦轉(zhuǎn)移瘤病例來(lái)看,釓布醇及釓噴酸葡胺所測(cè)Ktrans值及Ve值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩者之間的結(jié)果具有可比性。Ktrans的影響因素較復(fù)雜,不同對(duì)比劑對(duì)Ktrans值影響有待于進(jìn)一步研究。2例患者因病灶較小(直徑<5mm)無(wú)法測(cè)量Ktrans值而排除,對(duì)8例患者共21個(gè)直徑>5mm的病灶進(jìn)行分析,釓布醇及釓噴酸葡胺所測(cè)Ktrans值分別為(0.32±0.19)min-1,(0.35±0.19)