比索洛爾在高血壓和冠心病

－受體阻滯劑治療高血壓和冠心病的現(xiàn)代觀點(diǎn)

-RB治療高血壓和冠心病的現(xiàn)代觀點(diǎn)

-RB的相關(guān)基礎(chǔ)研究

-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢(shì)比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢(shì)缺血總負(fù)荷比索洛爾研究

總結(jié)腎上腺能受體分布和生理作用器官優(yōu)勢(shì)受體生理作用

心肌1>

2心肌收縮力加強(qiáng)心率加快腎臟1

腎素分泌血管平滑肌1血管舒張

1血管收縮

2血管收縮

2血管舒張

支氣管平滑肌2支氣管擴(kuò)張CNS12升高血壓

2降低血壓器官優(yōu)勢(shì)受體生理作用血小板2聚集肝臟2糖原分解

2糖原分解胰腺2抑制胰島素分泌

2刺激胰島素分泌骨骼肌2糖原分解泌尿生殖器1肌肉收縮官平滑肌2肌肉舒張脂肪組織2抑制脂解

2>

1刺激脂解交感神經(jīng)末稍2抑制NE釋放

1

2

刺激NE釋放各組織、器官中的優(yōu)勢(shì)受體《實(shí)用心血管受體學(xué)》組織、器官優(yōu)勢(shì)受體（?1/?2）心肌?1冠狀血管?2血管平滑肌?2小動(dòng)脈、靜脈?2突觸前膜?2肝臟?2胰腺?2骨骼肌?2脂肪組織?2支氣管平滑肌?2泌尿生殖器官平滑肌?2SchlaishMPHypertension2004;43:169高血壓時(shí)交感活性增加去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH高血壓交感活性增加和左心室肥厚的關(guān)系SchlaichMPCirculation2003;108:560去甲腎上腺素釋放增加左室重量/交感活性A706050403020100HEARTCardiacNEspillover(ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA(burals/105heartbeaths)MSNANTEH-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+RenalNEspillover(ng/min)200A160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200C160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200D160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNESpillover(ng/min)0200400600800100012001400WholeBodyNESpillover(ng/min)180160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)B050100150200250ReralNESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0.50;p<0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p<0.001r=0.50;p<0.01100原發(fā)性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加總體、心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感張力增加神經(jīng)元去甲腎上腺素重新攝取降低左心室肥厚程度與心臟交感活性相關(guān)高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)激活先于腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活治療無并發(fā)癥的高血壓患者時(shí)，β受體阻滯劑應(yīng)在ACEI或AIIA之前應(yīng)用SlaichMPHypertension2004;43:169

冠心病患者神經(jīng)內(nèi)分泌激活N硝酸酯類D冠脈擴(kuò)張劑冠心病心肌缺血交感興奮兒茶酚胺（腎上腺素）濃度

心率

心收縮力冠脈狹窄高血壓糖尿病高血脂吸煙動(dòng)脈粥樣硬化βCa惡性循環(huán)CaNDβCaN惡性循環(huán)理論比索洛爾心理社會(huì)應(yīng)激事件–防御反應(yīng)-猝死Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A1.導(dǎo)致迷走抑制(中樞神經(jīng)系統(tǒng))2.增加交感張力(心臟)b1b1

增加心血管疾病和猝死發(fā)生的危險(xiǎn)性

降低心臟電穩(wěn)定性

心率-

收縮力-

收縮壓-

缺血發(fā)生－受體阻滯劑的分類60Y80Y90Y1-阻滯劑的作用機(jī)制降低交感神經(jīng)張力抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高降低心率（55to60beats/minute)降低心肌收縮力降低血壓減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積抑制RAS活性減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常）Ca提高心室顫動(dòng)閾值Ca阻斷

1受體的作用降低交感活性交感神經(jīng)系統(tǒng)減少腎素分泌腎臟減慢心率，降低心肌收縮力心肌阻斷

1受體的作用組織、器官阻斷2受體帶來的的副作用ED風(fēng)險(xiǎn)泌尿生殖器官平滑肌氣道阻力增加，加重支氣管哮喘癥狀支氣管平滑肌脂代謝紊亂脂肪組織糖代謝紊亂骨骼肌掩蓋低血糖癥狀胰腺糖代謝紊亂肝臟NA釋放突觸前膜間歇性跛行、雷諾氏綜合癥小動(dòng)脈、靜脈血管收縮，血壓升高血管平滑肌血管收縮，血壓升高冠狀血管阻斷2受體的副作用組織器官-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異

◆

三種主要差異

-心臟選擇性（

1）-

2阻滯引起的副作用支氣管痙攣誘發(fā)哮喘脂代謝異常糖代謝異常外周血管收縮-脂溶性-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

◆

這些差異可表達(dá)為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無ISA

高血壓伴心率增快者冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死、二級(jí)預(yù)防）慢性穩(wěn)定性心力衰竭室上性和室性心律失常（快速性）主動(dòng)脈夾層圍術(shù)期高血壓社會(huì)心理應(yīng)激者、焦慮等精神壓力增加者

肥厚性心肌病二尖瓣脫垂

高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原）

原發(fā)性震顫

青少年和妊娠婦女（BP170/110mmHg）

偏頭痛：緩解率高達(dá)60-80%1-阻滯劑的最佳適應(yīng)癥PrichardBNC,etal.BloodPressure2001,10:366-386應(yīng)用

1-阻滯的注意要點(diǎn)心率是公認(rèn)的

1-阻滯的指標(biāo)，清晨靜息心率

55~60bpm起始劑量為常規(guī)劑量的1/3-1/2，每5~７天上調(diào)劑量一次,心率達(dá)標(biāo)后長期維持長期用藥后撤藥（特別是CHD者）：每次減全量的1/3-1/2，每周減量一次,減至常規(guī)劑量的1/4時(shí)至少維持7天口服后收縮壓迅速降低（幾小時(shí)~幾天），舒張壓降低較晚出現(xiàn)，約2~3周后取得全部降壓效果

-受體阻滯劑單藥治療的降壓有效率與利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相似

-阻滯劑的降壓作用通常沒有“逃逸現(xiàn)象”-RB治療高血壓和冠心病的現(xiàn)代觀點(diǎn)

-RB的相關(guān)基礎(chǔ)研究

-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢(shì)比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢(shì)缺血總負(fù)荷比索洛爾研究

總結(jié)心血管事件鏈危險(xiǎn)因素：高血壓糖尿病，高脂血癥吸煙，胰島素抵抗動(dòng)脈粥樣硬化左心室肥厚心肌梗死心室重構(gòu)心室擴(kuò)大充血性心力衰竭終末期心臟病死亡死亡AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.50－69歲男性患者血壓與死亡的相關(guān)性050100150200250158-167148-157138-147128-13798-12768-8283-8788-9293-9798-102SocietyofActuaries.BloodPressureStudy,1993.實(shí)際死亡：預(yù)期死亡(%)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)血壓控制目標(biāo)值靶血壓:

一般<140/90mmHg糖尿病或腎臟疾病<130/85mmHg

蛋白尿>1g/日<125/75mmHg開始或持續(xù)生活方式的改善初始藥物選擇高血壓藥物治療原則

(中國高血壓防治指南)最小的有效劑量起始,逐漸增量至最佳劑量一日一次24小時(shí)平穩(wěn)降壓,降壓谷峰比值>50%

低劑量聯(lián)合1992年以前17項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果收縮壓每下降2mmHg，腦卒中下降7%，冠心病下降3%10-12/5-638%18%腦卒中3.5%冠心病1.5％血壓降低腦卒中冠心病收縮壓每降低1mmHg后mmHg減少減少相對(duì)危險(xiǎn)下降率治療藥物為利尿劑/?-受體阻滯劑，與安慰劑相比，治療5年，入選時(shí)血壓為168/96mmHg。英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)老年高血壓研究

MRC（n=4396，年齡65-74）BMJ1992;304:405-412治療后：安慰劑組血壓187/85mmHg,治療組血壓152/79mmHg降低：35/6mmHg相對(duì)危險(xiǎn)的降低總的腦卒中事件-25%心臟事件-19%致死性腦卒中-12%心血管事件-17%心血管死亡-22%總的死亡危險(xiǎn)-3%老年收縮期高血壓研究

SHEP（n=4736，年齡70->80）JAMA1991;265:3255-3264治療后：安慰劑組血壓155/71mmHg,治療組血壓144/68mmHg降低：11/3mmHg相對(duì)危險(xiǎn)的降低總的腦卒中事件-36%心肌梗死-33%致死性腦卒中-29%心血管事件-32%心血管死亡-20%總的死亡危險(xiǎn)-13%MAPHY研究：β阻滯劑與利尿劑的比較WikstrandJ,etal.JAMA1988;259:1976-1982時(shí)間(年)累積死亡數(shù)利尿劑(83/1625)美托洛爾(65/1609)P=0.028危險(xiǎn)降低22％MAPHY＝高血壓患者中美托洛爾預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化90807060504030201000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011-阻滯劑降低心臟性猝死發(fā)生率5040302010累積死亡病人數(shù)P=0.017隨訪時(shí)間(年)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11利尿劑(n=1625)倍他樂克(n=1609)SCDRRR30%b-阻滯劑治療高血壓的強(qiáng)適應(yīng)癥JAMA.2003;289:2560-2572醛固酮拮抗劑強(qiáng)適應(yīng)癥利尿劑b受體阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)●●高血壓合并心動(dòng)過速：房性心動(dòng)過速/心房顫動(dòng)；高血壓合并偏頭痛；甲狀腺毒癥（短期）；高血壓合并原發(fā)性震顫；圍手術(shù)期高血壓適合應(yīng)用阻滯劑的其他高血壓患者-RB治療高血壓和冠心病的現(xiàn)代觀點(diǎn)

-RB的相關(guān)基礎(chǔ)研究

-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究

比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢(shì)比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢(shì)缺血總負(fù)荷比索洛爾研究

總結(jié)比索洛爾有高度的β1選擇性

1:351:751.8:1

普萘洛爾阿替洛爾

比索洛爾1:20

美托洛爾無選擇性無選擇性β1選擇性比索諾爾與阿替洛爾降壓療效比較?1選擇性越高降壓效果越好

0–5–10–15–2010a.m.4p.m.10p.m.4a.m.10a.m.平均舒張壓變化舒張壓比索諾爾(n=107)夜間阿替洛爾(n=96)時(shí)間最佳的藥代動(dòng)力學(xué)特性血漿清除半衰期(h)指標(biāo)首過效應(yīng)生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)活性代謝物平衡清除吸收率(%)康忻10-12>908830+--

普萘洛爾3-4909060--+阿替洛爾6-950503---美托洛爾3-4

>95

5012

-++卡維地洛7852598-++BorchardU.?-Rezeptorenblocker,KlinikundPraxis,AesopusVerlag1996*******************+100–1020304061218243036月美品多洛爾10mg/日(n=16)康可10mg/日(n=17)普奈洛爾160mg/日(n=15)阿替洛爾100mg/日(n=22)與基線對(duì)照:*p<0.05**p<0.01

%HDL-膽固醇?1選擇性越高對(duì)脂代謝影響越小比索洛爾:理想的高血壓治療藥物血漿清除半衰期：10-12小時(shí)谷峰比值（T/P）>75%

一天一次給藥,真正持續(xù)24小時(shí)的降壓作用給藥后24小時(shí)仍保持75%以上的最大降壓效應(yīng)

24小時(shí)內(nèi)降壓穩(wěn)定,有效防止靶器官損害有效防止清晨血壓突然升高而導(dǎo)致猝死、腦卒中、和心臟病發(fā)作BisoDIAS34Endgültig比索洛爾：一日一次可24小時(shí)平穩(wěn)降壓血壓（mmHg)比索洛爾與安慰劑治療24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）KeimHJ.Therapiewoche1988;47:3507–3513康可5~10mg/日,一日一次,有效降低收縮壓、舒張壓、平均血壓及心率。血壓的晝夜節(jié)律維持在較低的水平。白天活動(dòng)血壓較夜間休息血壓降低更明顯有效減少了晨間血壓高峰的發(fā)生頻率BisoDIAS35Endgültig比索洛爾長期治療高血壓臨床研究（一年）比索洛爾:降壓療效平穩(wěn)、持久，且耐受性良好血壓（mmHg)GieseckeH-Jetal.Therapiewoche1986;13:378–1384BisoDIAS36Endgültig血壓（mmHg)心率（次/分)比索洛爾:降壓療效平穩(wěn)、持久，且耐受性良好比索洛爾長期治療高血壓臨床研究（三年）GieseckeHGetal.JCardiovascPharmacol1990;16(Suppl5):175BisoDIAS37Endgültig比索諾爾單藥治療高血壓康可2012名病人多中心研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):舒張壓低于95mmHg或至少降低10mmHg結(jié)果顯示:康可單藥治療4周反應(yīng)率為75.9%,治療8周反應(yīng)率達(dá)93.7%各年齡組康可治療反應(yīng)率無顯著差異超過一年的長期治療試驗(yàn)中,24小時(shí)心率和平均動(dòng)脈壓在服藥后平均降低22%

康可單藥治療高血壓療效確切,

且適合各年齡高血壓病人降壓治療-RB治療高血壓和冠心病的現(xiàn)代觀點(diǎn)

-RB的相關(guān)基礎(chǔ)研究

-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢(shì)比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢(shì)缺血總負(fù)荷比索洛爾研究

總結(jié)糖尿病合并高血壓發(fā)病率:40-50%>75歲發(fā)病率:>60%存在廣泛腎損害的高發(fā)病率:100%

II型糖尿病患者原發(fā)性高血壓的發(fā)病率增高2-3倍（46%）糖尿病和高血壓都是冠心病的重要危險(xiǎn)因素糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病（2/3）高血壓和糖尿?。褐旅穆?lián)合嚴(yán)格血壓控制對(duì)糖尿病高血壓患者預(yù)后的影響(UKPDS)UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:703-713不嚴(yán)格血壓控制嚴(yán)格血壓控制YearsfromrandomisationP=0.0046001020304050369發(fā)生事件的患者*(%)*心肌梗死,心力衰竭,心絞痛,猝死,腦卒中,截肢,視網(wǎng)膜激光凝固,腎功能衰竭,玻璃體出血嚴(yán)格控制血壓與較不嚴(yán)格控制血壓

——終點(diǎn)危險(xiǎn)終點(diǎn)降低（％）P值糖尿病相關(guān)臨床終點(diǎn)－240.0046糖尿病相關(guān)死亡－320.019全因死亡率－180.17大血管疾病－340.019腦卒中－440.013心肌梗死－210.13外周血管疾?。?90.17微血管終點(diǎn)(腎和視網(wǎng)膜病變)－370.0092單一臨床終點(diǎn)

心力衰竭－560.0043視網(wǎng)膜激光凝固－350.023視力減退－470.0036阿替洛爾與卡托普利:

2型糖尿病的微血管*1和大血管*2并發(fā)癥UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:713-720010203040500369發(fā)生事件的患者數(shù)(%)隨機(jī)化后的年數(shù)ACE-抑制劑(n=400)

阻滯劑(n=358)不嚴(yán)格控制血壓(n=390)ACE-抑制劑比

阻滯劑

p=0.43

不嚴(yán)格比嚴(yán)格控制p=0.0046*1

腎衰竭或死亡,玻璃體出血或激光凝固*2

心肌梗死,腦卒中,截肢或外周血管疾病UKProspectiveDiabetesStudy

來自UKPDS的結(jié)論

2型糖尿病治療中優(yōu)先考慮血壓的控制

嚴(yán)格抗高血壓治療明顯降低死亡和糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)

選擇性β1阻滯至少和ACE抑制同樣有效嚴(yán)格血壓控制策略在臨床和經(jīng)濟(jì)上都是合理的

在非胰島素依賴性糖尿病中

比索洛爾不影響血糖和血紅蛋白A1JankaHUetal.JCardiovascPharmacol1986;8(Suppl11):S96-9A=基線值B=比索洛爾治療2周后C=安慰劑治療2周后10987600A血糖[mg/dl]HbA1[%][pC-B>0.05][pC-B>0.05]BCABC100110120130140150160170******************+100–1020304061218243036月

HDL-膽固醇(%)比索洛爾和其他選擇性β1阻滯劑

比索洛爾對(duì)脂質(zhì)代謝的優(yōu)勢(shì)

*與基線對(duì)照:*p<0.05**p<0.01阿替洛爾100mg/日(n=22)康可10mg/日(n=17)普萘洛爾160mg/日(n=15)比索洛爾和其他選擇性β1阻滯劑

比索洛爾的其他優(yōu)勢(shì)不影響胰島素敏感性可維持生活質(zhì)量不影響糖代謝可維持外周循環(huán)比索洛爾在2型糖尿病患者

高血壓治療中的應(yīng)用

嚴(yán)格血壓控制可降低2型糖尿病高血壓患者發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)推薦在2型糖尿病高血壓患者中使用2型糖尿病高血壓患者推薦使用β1選擇性β阻滯劑比索洛爾有高度β1選擇性比索洛爾-RB治療高血壓和冠心病的現(xiàn)代觀點(diǎn)

-RB的相關(guān)基礎(chǔ)研究

-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢(shì)比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢(shì)缺血總負(fù)荷比索洛爾研究

總結(jié)冠心病心肌缺血的治療原則隱性心肌缺血

冠心病的發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)性

冠心病治療原則:

減少癥狀

減少全部缺血負(fù)荷

抑制清晨的缺血高峰－RB在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療的地位2004年美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACP）指南－阻滯劑應(yīng)用于梗死后患者的二級(jí)預(yù)防可減少心臟事件，用于高血壓患者時(shí)可降低死亡率和并發(fā)癥率有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)使用－阻滯劑來預(yù)防心?；蛩劳霾p輕癥狀：包括無/有心梗史的患者，強(qiáng)烈建議用于穩(wěn)定性心絞痛的初始治無癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，如果有心梗史，應(yīng)使用－阻滯劑來預(yù)防心?；蛩劳觯铚┰诼苑€(wěn)定性心絞痛治療的地位

2004年中國高血壓防治指南：

冠心病患者的降壓治療:

穩(wěn)定性心絞痛患者降壓治療首選－阻滯劑急性冠脈綜合征時(shí)應(yīng)使用－阻滯劑心梗后患者應(yīng)使用－阻滯劑

AMI后長期使用-阻滯劑的效益總死亡率絕對(duì)危險(xiǎn)顯著降低（p<0.0001）827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%）總死亡率相對(duì)危險(xiǎn)降低23%95%可信區(qū)間15%~30%（p<0.00001）非致死性心肌梗死絕對(duì)危險(xiǎn)顯著降低（p<0.0001）549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%）非致死性心肌梗死相對(duì)危險(xiǎn)降低26%95%可信區(qū)間17%~34%（p<0.0001）猝死相對(duì)危險(xiǎn)降低30%95%可信區(qū)間20%~40